重い臨床症状が見られる遺伝病のメカニズムを明らかにすることは、確実に治療につながる。昨年の最も大きなニュースは、全身の筋肉が骨になる遺伝疾患FOPをアクチビンに対する抗体で治療できることを明らかにした治験結果だろう(https://aasj.jp/news/watch/23015)。論理的に考えると生命機能に重要な遺伝子の数は万を超えるはずで、しかも遺伝子変異が明らかになっても、細胞や発生メカニズムを明らかにするには時間がかかる。今後も全てが明らかになるにはまだまだ時間がかかる。

今日紹介するハーバード大学、ロックフェラー大学、シンシナティ小児病院、そしてフランス・ネッカー病院から発表された共同論文は、白血球の遊走に関わるケモカイン受容体の一つCCR2機能が完全欠損する９人の患者さんを特定し、解析した研究で、１２月１８日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease（遺伝的CCR2欠損による進行性嚢胞性肺疾患）」だ。

小児の先天性嚢胞性肺疾患は発生異常に基づくことが多いが、この論文の対象になった症例は５歳前後でバチ状指を伴う呼吸不全で発見されている。ただ気管支拡張症とは異なり、レントゲン状で肺末梢部が詰まった像が認められ、また病理的にも終末小気管支周りのリンパ球浸潤、肺胞の好酸球充満、そして肺蛋白症の存在などの特徴と、ほとんどが共通の原因があるのではと考え、遺伝子解析を行っている。

９人中６人に、近親間の結婚に特徴的な長いゲノム領域の共有が見られたことからも強く遺伝要因、特に劣性遺伝病が考えられるが、最終的に両方の染色体でCCR2遺伝子変異が見つかり、変異遺伝子の機能解析から全て完全機能欠損変異であることが明らかになった。

CCR2は白血球の遊走に関わっているが、患者さんはほとんど肺以外に症状が見られない。ただ、マウスと同じでBCG接種など抗酸菌感染が全身に広がりやすい。すなわち、局所への探求の浸潤による局所化に問題がある。

臨床的に調べると、単球のCCR2依存性の遊走異常は認められるものの、あまり大きな異常は認められない。ただ、骨髄から末梢へのリクルートが低下していることがわかった。

これらの所見と、病理組織の解析結果から、最終的に以下の細胞学的メカニズムが提案されている。

患者さんでは、単球の末梢への動員が低下しているが、一般的免疫機能を保つことが出来ている。ただ、肺胞への浸潤が低下しているため、肺胞で合成されたサーファクタントを処理する能力が低下する。このため、いわゆる肺胞蛋白症が発症する。その結果、小気管支のリンパ球浸潤が高まり（このメカニズムについては不明）、肺胞が詰まることで、炎症を繰り返すようになり、年齢とともに呼吸不全が進む。

すなわち、CCR2は実際には抗酸菌感染など重要な働きがあるが、現代社会では肺胞でのサーファクタント除去低下が症状として表れるまで気づかれず、一旦肺胞が詰まり出すと、急速に悪化することがわかった。とすると、おそらく早く診断すれば様々な治療方法があるはずだ。

私が現役で病院で働いていたときは、肺胞蛋白症の原因など全くわかっていなかった。その後GM-CSFノックアウトマウスから、マクロファージ機能に関わる多くの遺伝子の関与が明らかになり、また多くの肺胞蛋白症はGM-CSFに対する自己抗体病であることもわかり、今や原因の明らかな病気になっている。とは言っても、この研究からわかるように、一つの遺伝病のメカニズムを解明するのは大変な作業だ。