マウスを出来るだけヒトに近づけるヒト化マウスに関してはYoutubeでも配信したが（https://www.youtube.com/watch?v=0WCtzZQ5WF8）、基本的にはサイトカインやその受容体などをヒトの遺伝子に置き換え、身体をヒト化することを目指している。しかし、我々の身体の形成には環境要因も大きい。従って、環境を変化させてヒト化することも重要になる。この例が２０１９年米国衛生研究所のグループが Science に発表した論文で、実験室のマウスを野生マウスに育てさせ、全身の細菌叢を野生型の細菌叢で置き換えるだけで、免疫系をかなりヒト型に近づけることが出来ることを示した（Rosshart et al., Science 365, eaaw4361 (2019)）。

今日紹介するワシントン大学からの論文は、免疫チェックポイント治療の副作用として重要な大腸炎がマウスではほとんど再現されないのは、細菌叢の違いに依ることを示し、大腸炎のメカニズムを野生型細菌叢を持つマウスで明らかにした研究で、１月５日号の Science に掲載された。タイトルは「Microbiota-dependent activation of CD4 + T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcg receptors（細菌叢により活性化されるCD4+T細胞がCTLA-4阻害による大腸炎をFcγ受容体を介して誘導している）」だ。

現在免疫チェックポイント治療には PD-1 に対する抗体とともに CTLA-4 に対する抗体も利用される。これらが抗ガン免疫を高めるとともに、自己免疫反応を誘導することも知られているが、特に CTLA-4 を利用したとき人間では大腸炎が起こることが知られている。ところが、他の臓器の自己免疫疾患誘導についてはマウスでも再現できるのに、大腸炎の再現は難しいことが知られていた。

この研究では、この違いが細菌叢にあるのではないかと考え、無菌マウスに野生マウスの細菌叢、及びSPFマウスの細菌叢を導入、チェックポイント治療を行うと、野生マウスの細菌叢を導入したマウスだけで、CTLA-4治療による大腸炎が発症する。免疫不全マウスに野生細菌叢を導入しても炎症は起こらないので、免疫依存性の大腸炎であることが確認できる。

さらに、ヒトの場合と同じで、CTLA-4抗体を用いた治療特異的に炎症が起こり、この炎症は主にCD4T細胞のインターフェロンやIL-17分泌が無制限で起こる結果であることを示している。

この免疫異常の原因を探ると、CTLA−4 を強く発言している一つの制御性T細胞サブセッが消失していることがわかる。また同じような現象を人間でも認めている。すなわち、組織内で誘導される制御性T細胞が消失して、CD4T細胞の TH1 反応が高まることで大腸炎が誘導されることがわかる。おそらく、野生型細菌叢の中の細菌が直接 TH1 反応を誘導している可能性はあるが、どの細菌とは特定されていない。

最後に、制御性T細胞が消失する原因を調べ、抗体が持つ Fc部分が腸炎発症に必須であること、またそれに対する Fcγ受容体をノックアウトすると腸炎が起こらないことを示し、Fcγ受容体が何らかの役割をしていることを示している。

以上が結果で、ラクダで作った CTLA-4ナノボディーでは副作用なしに抗腫瘍効果を得られることも示している。

詳細にはまだ迫れていないが、細菌叢がヒト化にも重要であることがよくわかる論文だと思う。