PD-1 抗体によるチェックポイント治療の成功は、ガンに対する免疫がかなりの割合で成立しており、この反応が PD-1 により低下するのを防ぐことで、免疫を維持できることを示した。一方で、治療に全く反応を示さない人、さらには反応しても途中で抗体が効かなくなる患者さんがいる。前者は免疫が成立していない可能性があるので、ワクチンなど免疫を成立させる必要がある。一方、一度は反応する患者さんでは、レベルはともかくガン免疫は成立していたのに、PD-1 だけでは免疫を維持できないと考えられる。

今日紹介するペンシルバニア大学からの論文は、PD-1 抗体が効かなくなった人の中には JAK 阻害剤を併用することでガン免疫を再活性させられることを臨床例で示した研究で、６月２１日号 Science に掲載された。タイトルは「Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients（非小細胞性肺ガンの JAK 阻害と PD-1 抗体の組み合わせ治療）」だ。

２日前に紹介した肥満パラドックスでもわかるように、炎症、特に1型インターフェロン（IFN1）による慢性炎症はガン免疫を低下させることが知られていた。そこで、IFN1 を阻害する、IFN1 に対する抗体、あるいは JAK 阻害剤を PD-1 抗体と併用する実験を行うと、期待通りガン免疫を高めることがわかった。

JAK 阻害剤はすでに認可され臨床で使われているので、そのまま非小細胞性肺ガン患者さん２１人の治験に移行している。対照を置く研究ではなく、２１例全員、まず６週間、PD-1 抗体のみで治療して、反応を調べ、その後６週間、PD-1 抗体と JAK 阻害剤の併用治療を行い、そのあとは PD-1 抗体単独投与で経過を見ている。

このプロトコルで調べると、PD-1 抗体単独で十分な反応が得られた患者さん、PD-1 抗体単独では反応が悪かったが JAK 阻害剤との併用でガンを抑えることができた患者さん、そしてどちらにも反応できなかった患者さんの３群に分けることができる。

そこで、PD-1 単独に反応した患者さん、反応できなかった患者さんを比べると、反応した患者さん Ki67 陽性の増殖キラー細胞が増加していることがわかった。ただ、７割近くの患者さんではこの増加が観察できず、臨床的にも反応が見られない。ここに JAK 阻害剤が加わると、３割以上の患者さんでガンの抑制が見られる様になるが、JAK 阻害剤に反応した人と、反応しなかった人を比べると、未熟な高い分化能を持った CD8T 細胞の増殖が観察され、この細胞から分化したメモリーやキラー細胞が供給されていることがわかった。さらに、これらのT細胞の発現する抗原受容体遺伝子を調べると、ガン抗原に反応したと思われるクローンが増加していることがわかる。

そして、マウスの実験で示されたように、JAK 阻害剤によってT細胞の IFN1 反応系が抑制されていることが確認され、JAK 阻害剤による未熟 CD8T 細胞の増殖は、IFN1 による炎症抑制が重要な要因であることがわかる。

最後に、併用療法に全く反応しなかった患者さんをさらに詳しく調べると、基本的には JAK 阻害剤で炎症が抑えきれなかったことがわかる。

かなり省略して結果を紹介したが、PD-1 抗体単独療法で反応が悪いと思える患者さんも、JAK 阻害剤を後から加えることで、ガンを抑制できることがわかったのは重要ださらに、患者さんの反応をここまで詳しく知れべられると、今後の治療方針や改善点がはっきりした。特に、慢性炎症の関わりをさらに詳しく調べることは重要だと思う。

この研究では、IFN1 による慢性炎症のT細胞への直接効果が調べられているが、同じ号の Science に掲載された Scrips 研究所からの論文ではホジキン病の患者さんでも PD-1 抗体と JAK 阻害剤の併用療法が効果を示すこと、そして腫瘍組織での白血球の浸潤を押さえリンパ球の浸潤を高めることが示されている。従って、JAK 阻害剤はこれまで腫瘍免疫の効果を抑制してきた様々な要因を解決してくれる可能性があることになり、早く大規模な治験を進めてほしい。もちろん、もっと長期の結果は必要だが、理論的には期待できる。