分野を問わず毎日論文を読んでいると、大概の論文はタイトルを見ておおよその筋を読むことができる。しかし生命科学は多様で、タイトルを見ても「ちんぷんかんぷん」、全く筋が見えない論文も多い。
今日紹介する米国サンディエゴの aTyr Pharma とスクリプス研究所からの論文は、タイトルを見て余計に謎が深まり、論文を読んでこんなことがあるのかと驚いた研究で、３月１２日 Science Translational Medicine に掲載された。そのタイトルとは「A human histidyl-tRNA synthetase splice variant therapeutic targets NRP2 to resolve lung inflammation and fibrosis（ヒトのヒスチジンtRNA 合成酵素のスプライスバリアントは NRP2 と結合して肺の炎症と繊維化を改善する）」だ。
さてタイトルだが、生物学を全く知らないと不思議を感じないと思うが、教科書レベルの知識があると、ヒスチジンを tRNA に添加する酵素 (HARS) のスプライスバリアントがニューロピリン２と反応して肺の炎症を抑えるなどと書かれていると、混乱してしまう。 tRNA 合成酵素は、核酸のコードとアミノ酸を結びつける３８億年の歴史を持つ生命の基本システムだ。それが、血管増殖因子や神経伸張因子と結合するニューロピリン２ (NRP2) と結合するなどと書かれていると何かの間違いかと思ってしまう。
しかし読み進むと、驚くべき話が広がっていた。すなわち、 HARS に限らず様々な tRNA 合成酵素は、進化の過程で、スプライシングにより他の機能タンパク質に生まれ変わる新しいドメインが獲得されているという話だ。この研究ではヒスチジンを添加する HARS に限っているが、実際には他の tRNA 合成酵素にも新しい機能が付与されているという。私も全く知らなかった世界で、特殊だが是非ジャーナルクラブで取り上げてみたいと思う。
この研究グループが HARS に注目したのは、HARS に対する自己抗体によって肺や筋肉の炎症がおこる anti-Jo-1 症候群の存在による。この症候群が認識している本来の遺伝子がスプライシングで短い部分だけになった HARS-WHEP が、炎症により肺の上皮細胞から分泌され、血中にも流れることを確認し、この分子の機能を調べるために、HARS-WHEP に免疫グロブリン Fc 部分を結合させて安定化した分子を開発している。
まず HARS-WHEP の結合する分子を探索して、NRP2 に特異的に結合することを明らかにしている。NPR2 は炎症が起こるとマクロファージで発現する。このとき HARS-WHEP-Fc で処理すると、マクロファージからの炎症性サイトカインやケモカインの発現が抑制される。
そしてマウスの様々な肺の炎症モデルに投与すると、例えばブレオマイシンによる肺線維症モデルでは、組織病理像を正常化させ、また炎症性サイトカインの分泌も強く抑える。一方、特殊な細菌を用いたサルコイドーシスモデルでは、病理組織は改善しないが、炎症性サイトカインの分泌を抑えることができる。
さらに人間の肺の炎症性症例のバイオプシーで、サルコイドーシスなどの炎症の進展とともに NRP2 発現マクロファージの数が上昇しており、HARS-WHEP-Fc を試験管内で加えることで、マクロファージの炎症性サイトカインの分泌を止められることを示している。
実際には２０２３年に HARS-WHEP-Fc をサルコイドーシスによる肺線維症の患者さんに投与する第１/２相の治験も行われて期待できる結果が得られているようで、新しい治療法としてもすでに走り出している。従って、この論文はこれまでの研究を基礎的にバックアップするための論文と言える。
以上が結果で、私にとっては臨床時代なじみのあるサルコイドーシスの治療と言うだけでなく、tRNA 合成酵素の変身に驚いた。少しマイナーな話題になると思うが、是非 tRNA の変身について調べてジャーナルクラブとしてまとめてみたい
２０２３年にHARS-WHEP-Fcをサルコイドーシスによる肺線維症の患者さんに投与する第１/２相の治験も行われて期待できる結果が得られている。
新しい治療法としてもすでに走り出している。
Imp:
これは面白い視点ですね！
多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)に特異的な自己抗体である抗Jo-1抗体からの解析である。多発性筋炎/皮膚筋炎は間質性肺炎や肺癌を含む悪性腫瘍の合併あるいは経過中の発症が多く見られる。間質性肺炎も急性増悪から慢性経過の肺線維症まで多様である。多発性筋炎/皮膚筋炎の自己抗体として、抗 ARS 抗体、抗 MDA5 抗体、抗 TIF1γ抗体、抗 Mi-2 抗体の 4 つが保険収載され、 4 つで、診断される例の 75%以上がカバーされる。最近の考え方では、急性ないし急速進行性間質性肺疾患を合併しやすい群は抗 MDA5 抗体が高率に陽性、慢性間質性肺疾患を合併しやすい群は、抗ARS 抗体(抗 Jo-1 抗体、抗 PL-7 抗体、抗 PL-12 抗体、抗 EJ 抗体、抗 KS 抗体など計 8 種類のアミノアシル tRNA 合成酵素(ARS)に対する自己抗体)が陽性になることが多く、成人で悪性腫瘍を合併しやすい群は、抗 TIF1 γ抗体陽性例が多く、40 歳以上の発症だと70%以上に悪性腫瘍を合併するようである。抗Jo-1抗体は昔から知られているが、抗ARS 抗体に含まれる。この論文では原因はどうであれ、間質性肺炎の慢性炎症を制御する方策を示しているようです。
余談ですが、
Roy S, et al. Macrophage-Derived Neuropilin-2 Exhibits Novel Tumor-Promoting Functions. Cancer Res. 2018;78:5600-5617.
この論文では、「TAM から NRP2 を欠失すると、アポトーシスを起こした腫瘍細胞の除去が阻害され、腫瘍内の二次壊死が増加し、免疫寛容が破綻し、CD8+ T 細胞とナチュラル キラー細胞の強力な浸潤を特徴とする抗腫瘍免疫応答が再開する」とabstractにありました。Nrp2はSemaphorin3G の受容体ですが、Semaphorin3Gは3番染色体3p21にあるようで、肺癌で多く欠失の見られる領域で肺癌の進展に関わる本質が隠れている可能性があるのかと想像しました。
私にとっては完全に初耳でした。ただ、tRNA合成酵素の大変身は是非ジャーナルクラブで取り上げたいと思います。その時に肺の炎症も取り上げるのがいいかと思います。