今日紹介するペンシルバニア大学からの論文は16p12.1欠失と呼ばれる16番染色体単腕にある512Kbという小さな領域の欠失により起こる遺伝子疾患の多様性の背景にある、いわゆる遺伝的バックグラウンドと呼ばれる2次背景について検討した研究で、10月7日Cellオンラインに掲載された。タイトルは「Genetic modifiers and ascertainment drive variable expressivity of complex disorders（表現系が多様な複雑症状をもたらす遺伝的背景と病気の見極め）」だ。

まずこの病気についての説明が必要だろう。複数の遺伝子を含む領域が片方の染色体で欠損する病気は多く、このブログでも何回も紹介したウイリアムズ症候群がそれに当たるが、7つの遺伝子を含む小さな欠損、16p12.1欠失の場合、症状が多様で、はっきりと病気とは診断されないキャリアから、様々な知能や身体の発達障害を伴う重症例まで、極めて幅が広い症候群になる。そのため、病気の多様性は16p12.1に存在する7つの遺伝子の発現が低下する以外に、2次的な遺伝的背景が存在すると考えられてきた。

この研究では発達障害を対象にしたコホートや、病気を限定しない例えばUKバイオバンクやエストニアバイオバンクのようなコホートから、16p12.1欠失の存在する個体を抜き出し、症状を元に詳しく分類して病型を決めるとともに、それぞれの症状に相関する遺伝的背景をデータベース上のゲノム解析を元に追究している。

すると家族発症ケースでも、他の遺伝要因が加わることで症状の強さだけでなく、様々な症状の表れが変化すること（例えば第一世代の母親は不安症を持っていたが、次の世代だと統合失調症やうつ病基質が加わり、孫世代になると発達障害、知能障害、自閉症、顔面形成異常が存在すると言ったケース）が明らかになる。

そこで、ゲノム解析で16p12.1欠失症状の発症に関わる2次変異の存在を探索し、16p12.1欠失と関わる多くの遺伝子変異が見つかること、そしてそれぞれは異なる症状の発症に関わっていることも明らかになった。すなわち、16p12.1欠失症候群を診断するとき、16p12.1欠失だけで決めるのではなく、他の遺伝的背景も調べないと正確な診断ができないことがわかる。またそれぞれの背景遺伝子変異の、16p12.1に存在する7種類の遺伝子との関係性をネットワーク解析法を用いて調べると、まず16p12.1内の7つの遺伝子はそれぞれ機能的には全く異なっているが、個々に直接関わり合うネットワークを形成しており、これをハブとして他の遺伝子変異が加わったネットワークが形成されることで、それぞれの症状が形成される可能性を示している。

次に、例えば自閉症や統合失調症に関わる様々な変異が統合されたポリジェニックスコアは、16p12.1欠失と明確に相互作用して精神や知能発達症状に関わることがわかる。また多遺伝子だけでなく、一つのレアバリアントが症状発症に関わる例も発見される。

ま例えば発達障害コホートでは症状から対象がピックアップされるため、16p12.1欠失を持っていても症状の出ないキャリアを除外することで背景の変異のバイアスがかかるため、16p12.1欠失のアウトカムがコホートにより変化する危険性も指摘している。従ってUKバイオバンクのようなバイアスのない対象に関する大規模コホートから16p12.1欠失をピックアップし、症状を追跡することが重要になる。

以上が主な結果で、予想通り微少欠失症を考えるとき、背景のゲノムを詳細に調べる必要性が改めて示されるとともに、発達障害形成に関わる遺伝子間相互作用と病気発症のメカニズムを考えていくうえで、様々な微少欠失の解析の重要性がよくわかる論文だった。