皮膚は異物が侵入して免疫反応が始まる第一線だが、様々なバリアーデ守られている。この重要性はバリアーが壊れると強いアトピー反応が起こることからよくわかる。風呂で皮膚をゴシゴシ洗うなと言われるのも、バリアーを壊さないためだ。一方、皮膚の外で何が起こっているか検出する必要がある。このために、上皮内にはγδT細胞とランゲルハンス細胞 (LC) が存在する。GPTによる LC の組織図を提示するが、図にあるように LC は表皮まで樹状突起を広げて、外界の細菌やウイルス、そして化学物質を取り込み、その後リンパ節へと移動して免疫系に提示する重要なセンサーの働きをしている。

今日紹介するロックフェラー大学 Fuchs 研究室からの論文は、LC が免疫だけでなく、細菌叢の強さに応じて皮膚上皮のバリアー機能のバランスを維持するサーモスタットとしての働きについての研究で、10月29日 Science に掲載された。タイトルは「A commensally regulated immune rheostat fine-tunes skin barrier fitness（細菌叢により調節される免疫サーモスタットは皮膚のバリア機能の適合性を調整する）」だ。

これまでも LC がケラチノサイト機能を調節するという研究は多く発表されている。その中で、この研究は一種の集大成的な意味がある。まず、LC が欠損する2種類のマウスを用いて、ケラチノサイトの変化を調べ、増殖が上昇するだけでなく、縦方向の分裂も増えることで、分化した細胞も増加して皮膚が厚くなることを示している。即ち、LC はケラチノサイトの増殖分化を抑える働きがあることになる。
次に、LC からケラチノサイトへのシグナル伝達分子を探索し、LC にプロスタグランジン合成に関わる Cox1 が強く発現していることに注目し、細胞特異的な遺伝子ノックアウト実験などから、LC が合成するプロスタグランジンE2 (PGE2) がケラチノサイトの PGE2 に対する受容体EP4 を介してケラチノサイトに働いていることを明らかにする。詳細は紹介しないが、シグナル伝達分子を明らかにするために行われた実験は、この分野の長い経験と知識の積み重ねを感じさせる実験が多く、是非自分で読んで欲しいと思う。いずれにせよ、LC由来の PGE2 はケラチノサイトに直接働き、ケラチノサイトの増殖を抑えるとともに、ストレス反応など様々な遺伝子発現変化も誘導することを明らかにしている。

次に PGE2→PE4 シグナルにより上皮幹細胞側で駆動されるシグナルを探索し、Wnt や EGF などの下流シグナルではなく、Yap/TEADシグナル経路を直接阻害していることを確認している。そして、Yapシグナル抑制により、ケラチノサイト幹細胞が分化方向に引っ張られることで、幹細胞の増殖と分化のバランスが調節されていることを示している。

重要なのは LC により幹細胞の増殖が抑えられ分化に引っ張られる結果、皮膚のバリアー機能はどうなるのかだが、蛍光物質を外部から塗る実験で、LC やそれ由来の PGEシグナルが無いと、バリアー機能が低下することが示されており、最終的に LC はケラチノサイトに働いてバリア機能を高める方向に働くことになり、従来と同じ結論になる。

最後に、LC の Cox1 依存性の PGE2 産生を刺激する要因を探索し、まず皮膚細菌叢が存在しないと LC の幹細胞分化誘導機能はスイッチが入らないこと、そして細菌叢が合成するリポタイコ酸や LPS 等が PGE2産生を誘導することを明らかにする。重要なことは、この反応がリポタイコ酸などの量に完全に比例することで、皮膚の感染状況を知る忠実なセンサーとして LC が働いていることを明らかにしている。

以上の結果から、LC は細菌叢の活動を検知して PGE2 を合成することで、幹細胞の増殖を抑えて皮膚を安定化させてバリア機能を高めると言う役割があることになる。これは皮膚で起こる免疫や炎症を全て除外した純粋な実験系での結果で、実際には LC はこの全てに関わって皮膚のホメオスターシス調節の主役として働いていることになる。少しわかりにくいところもあるが、細菌叢、LC、ケラチノサイトをつなぐシグナル経路の解明はさすがと思う。