昨日はAI エージェントを様々な実験装置と組み合わせて、希望するDNA実験を自動で行い、解析するAI-Nativeシステムの論文を紹介した。生命科学部門では一番乗りの論文としてNatureに取り上げられ、私も紹介したが、あまり感動する論文ではなかった。と言うのも、化学ではAI-Nativeな実験システムは存在しているようだし、これまでのAIエージェントにコード作成エージェントなどを加えて機械とつなげただけで、大きな革新を感じなかった。AIで出遅れた我が国がフィジカルAIと唱えてこの論文と同じような目標を目指しているのなら心配だ。

一方、今日紹介するNew Yorkゲノムセンターからの論文は、single cell RNA sequencingの情報処理方法に関する新しい方法で、数理に疎い私には、実際の処理についてはほとんど理解の外にある研究だが、目的や結果は十分理解することができ、感動した。昨日のいつかは誰かがやるという話ではなく、研究者のアイデアと強い意志に基づくオリジナリティーが感じられる論文なので、数理処理は理解していないことを断った上で紹介することにした。タイトルは「Reconstructing developmental and disease progression with sample-level embeddings（発生と病気の進行をサンプルレベルのエンベッディングから再構築する）」で、11月9日Cellにオンライン掲載された。

この研究では、Covid-19感染者の末梢血、アルツハイマー病（AD)の大脳皮質、そして様々なステージのゼブラフィッシュ胚から得られたsingle cell RNA sequencing（SCRS)データを、既存のデータベースから取り出し、これを材料に全く新しい方法のデータ処理法を開発している。

SCRSデータは病気の理解を大きく変えていることは何年もに渡って紹介してきた。ただ、データ処理は細胞間の関係や変化が中心で、そのためADと正常を比較すると言った限られたカテゴリーを比べる目的で使われている。そのため、AD患者さんの脳細胞は同じものとして、解析結果をプールすることも普通に行われている。しかし、それぞれの細胞は一人一人の患者さんから採取されたもので、患者さんはADと言うラベルはついていても一人一人異なる。この研究では、SCRSデータから、この一人一人の患者さんの違いを、細胞データの特徴を抽出してエンベッディングすることで見える化する方法を開発した。

方法だが、通常のSCRSデータは採取した組織の細胞の遺伝子発現の違いでベクトル化している。この同じデータを、病気やその重症度を教師として病気と正常が分かれるよう新しい座標軸に投影し、病気、重症度、等を決める遺伝子の違いが強調されるような処理を行っている。これに部分最小二乗法を使っているが、説明は私には荷が重い。

さて、こうして同じデータから2種類のエンベッディングを行ったあと、これをこの研究室で以前開発された2種類のエンベッディングでの細胞の関係を統合するWNNと呼ばれる方法を用いて、通常のSCRCデータに疾患による違いが重なった統合細胞分布マップが作られる。

次がこの研究のハイライトで、こうして出来た病気による違いが重ねられた細胞のエンベッディングを、細胞が由来する一人一人の個人のエンベッディングを造る方法で、実際には細胞が分布する座標の中から、5000箇所の目印（遺伝子発現が異なる細胞に対応する）を抽出し、その近くにどのぐらい似た細胞が集まっているのかを計算して、この5000次元のエンベッディングで、一人の個人が表現されるようにしている。例えばCovid-19の末梢血だと、正常の単球に近い状態が健常人では高く、患者では低いが、炎症性単球に近い状態は患者では高く、正常では低く出る。しかも、正常人、患者それぞれに、数値に幅があり、これにより個人個人の特徴を捉えることができる。実際の研究では、一人の個人から5000個の細胞を解析することは難しい。ただ、こうして目印細胞を決めてこれを元に個人エンベッディングを造ることで、この問題が十分解決できることも納得できる。

Covid-19感染データから各個人を分布させ、個人の差が明確になる座標を探すと、感染のありなしだけでなく、軽症から重症への変化、更には発症後の日数などの座標に沿って、各個人が見事に並んで分布することがわかる。即ち、感染者、非感染者ではなく、個人個人の差がとられられたことがわかる。この差を手がかりに、各座標を反映する遺伝子や細胞を特定することも可能で、個人個人の差を大事にすることで、これまで気づかれなかった分子機構に迫ることも出来る。

同じ解析を今度はADの脳細胞で行い、患者間の病理学的な差を見事に反映した個人のエンベッディングが可能であることを示している。遺伝子的にも、この進行度はアミロイドやリン酸化Tau,そしてミクログリアの活性化などを反映することも示している。

最後にゼブラフィッシュの発生段階を調べているが、この場合は発生時期の異なる胚が個人に相当し、発生時点が病気に相当する。その結果、通常時間とステージング表だけでは決めきれない胚の発生状態を見事に捉えられることも示している。

結果は以上で、これまで個人個人の違いを消すようにしていた情報処理から、個人の違いを浮き上がらせることの出来る情報処理への発想の転換が素晴らしく、情報処理法については全くわかっていないのに、むちゃくちゃ感動した。