今日紹介するドイツ・ケルンのマックスプランク代謝研究所からの論文は高脂肪食を続けることにより脳に様々な急性変化が起こることを教えてくれるとともに、この変化を元に戻すための機構について理解させてくれる面白い研究で5月5日号のCellに掲載された。タイトルは「Myeloid-cell-derived VEGF maintains brain glucose uptake and limits cognitive impairment in obesity （肥満では顆粒球細胞に由来するVEGFによって脳へのブドウ糖の取り込みが維持され、これにより認知機能障害を防いでいる）」だ。
高脂肪食が肝臓や脂肪組織に働きかけてインシュリン抵抗性を伴う代謝変化の原因になることは詳しく研究されているが、これまで研究が進んでいなかった脳への影響を調べるのがこの研究の目的だ。
まず最初の驚きは高脂肪食に変えてすでに3日目で脳のグルコーストランスポーター遺伝子Slc2a1の発現が５０％も低下することだ。しかもこの低下に呼応して脳内へのブドウ糖の取り込みが低下する。ステーキを食べると眠たくなるのはこのせいか、などと悠長な話ではない。片方の染色体でこの遺伝子が欠損するマウスでは、半数が脳活動が維持できず死亡することを考えると、高脂肪食は急性ではあっても深刻な脳の活動低下につながることがわかる。
もちろんこのままだと、高脂肪食を続ければ、メタボになるより先に脳の活動異常で死亡することになる。幸い、この急性のブドウ糖の取り込み不全は徐々に回復に向かい、１ヶ月目ではほぼ正常化する。脳での代謝異常を察知してSlc2a1の発現を元に戻す仕組みがあるようだ。
この研究では脳内のグルコーストランスポーターの発現の変化が脳血管関門に存在する血管内皮で起こっていることを突き止めて、血管内皮のSlc2a1を正常化するメカニズムについて調べている。
第２の驚きは、トランスポーターの働きを調節しているのが血管内皮増殖因子（VEGF）で、これを全身投与することでトランスポーターの発現を元に戻すことができることだ。もしこれが正しいとすると、ガンの治療に用いられる抗VEGF抗体はガンの血管内皮増殖を止める代わりに、脳の代謝異常を引き起こす心配がある。この論文では、この治療の創始者であるFerraraが共著者に入っているためか、この問題については指摘がない。
いずれにせよ、高脂肪食は脳血管関門にある血管内皮のSlc2a１発現を抑えて、グルコースの脳内取り込みを抑える。これを徐々にではあるが、血中で上昇するVEGFが元に戻すというシナリオだ。
そして第３の驚きが、このVEGFを供給しているのが脳血管関門に多い、血液系の特殊なマクロファージであることだ。実際、血液細胞でVEGF遺伝子を欠損させると、Slc2a1の発現は元に戻らず、グルコースの取り込みは低いままになる。そして、この障害によってアルツハイマー型痴呆の発症が促進することも示している。
話はこれだけだが、マクロファージや血管内皮がこれほど高脂肪食による代謝変化に関わるということは、高脂肪食が炎症を引き起こし、メタボ以外にも多くの異常につながっているということを理解させてくれる。少し誇張しすぎかと心配するが、面白い論文だった。
