一般の方に限らず、生命科学の専門家でもウイリアムズ症候群について知っている人は少ないだろう。しかし、自閉症や言語を考えるときこれほど示唆に富む病気はない。この病気は第７染色体の7q11.23領域の２５遺伝子を含む1.6Mbの欠損が原因と考えられる精神発達障害だ。症状は自閉症の逆で、「誰からも愛され、誰をも愛する」と表現できる高い社会性を示し、好奇心旺盛、顔を覗き込んでくるほど顔に興味を示す。また驚くほど多弁で子供とは思えないボキャブラリーを獲得している。これだけ聞くと天才ではないかと思えるが、実際はこれらの能力が個人の人格とは全く無関係に発達している点が問題で、普通知能の発達は遅れ、社会性は高いように見えても怒りの感情を理解できないなどの感情障害も見られる。
　　　　私自身は、１）言語能力が人格とは無関係に形成されること、２）発症に関わるいゲノム領域が特定されていること、３）さらに同じ領域の重複で今度は自閉症が発症すること、などから、言語を理解するために最も重要な病気の一つだと思っている。
　　　今日紹介するカリフォルニア大学サンディエゴ校からの論文はこのウイリアムズ症候群の神経細胞機能異常を試験官ないで再現しようとした試みでNatureオンライン版に8月10日掲載された。タイトルは「A human neurodevelopmental model for Williams syndrome （ウイリアムズ症候群の発生モデル）」だ。
　　　この研究では典型的なウイリアムズ症候群（WS）と、遺伝子欠損部の小さい、症状が軽い非典型WSからiPSを作成、神経を分化させた後明らかに遺伝子発現が低下している分子を探索し、神経細胞の増殖に関わるWntの受容体FZD9の発現がWSだけで低下していることを発見する。FZD9はWSで欠損する領域に含まれており、非典型WSでは欠損していないので、この結果は妥当だが、実際に神経細胞で発現が落ちているのはFDZ9だけでなく、もともと重要だと考えられている転写因子GTF2iも同じように低下しているので、研究しやすいFZD９から取り組んだと考えるほうがよさそうだ。
　　　ただ試験管内で誘導した正常神経幹細胞のFDZ9発現をshRNAで低下させる実験から、WSの神経細胞異常がFDZ９の異常かどうか特定できる。この結果、WS神経細胞で見られる細胞死の亢進はFDZ９によるもので、Wntを刺戟する化合物で元に戻せることを明らかにしている。また、MRIによる解析からWSの脳の皮質面積が低下していることを示し、この異状はFDZ9の発現異常によるのではと提案している。
　　残りの実験は、WSと健常者の神経細胞の比較で、WSでは樹状突起が長くなり、スパインと呼ばれる神経接合が増えることをiPS由来神経細胞で確認できること、また同じ異常をWSの死後解剖脳の組織から確認できることを示しているが、これらの異常がFDZ9異常によるかどうかは全くわからない。
　　　まとめると、「WS症候群からiPSを樹立して研究することで、神経細胞レベルの様々な異常を再現できる。またWS患者の皮質の細胞数減少はFDZ9発現低下による細胞死の更新が原因かもしれない、」になるだろう。
　　　私は個人的にWSに強い興味を持っているため、一貫性がない研究に思えてしまうが、分子だけでなく細胞レベルで異常を調べることが重要なことは間違いない。WSで変化する遺伝子はあと２０個は残っているようだ。注目されているGTF2iも含めて一個一個の遺伝子の細胞学的機能を明らかにしてほしい。