私たちが免疫学を習った頃は、ジェンナー、パストゥール、ベーリング、北里と、一度罹患すると抵抗性が生まれる「二度なし」現象を免疫現象として習っていた。ところが、免疫成立の条件を探るうちに、外来の微生物やウイルスに対する最初の抵抗性が免疫系への橋渡しとして重要性であることが認識され、自然免疫という概念が成立していった。実際、数多くのTLRを抱えて様々な因子に反応する能力を備え、また私たちがアジュバントとして知る通常の免疫増強効果もこのシステムにより担われるのを知ると、本当にうまくできていると思う。とはいえ、あくまでも第一線のディフェンスで、あまり複雑な調節はないと思っていた。

今日紹介するコロンビア大学からの論文は、自然免疫システムがただ反応するだけでなく、マイクロRNAにより複雑に調整されていることを示す研究で６月２６日Natureにオンライン掲載された。タイトルは「Induction of innate immune memory via microRNA targeting of chromatin remodelling factors（マイクロRNAによるクロマチン再構成因子の調節により自然免疫の記憶が誘導される）」だ。

「自然免疫の記憶」というタイトルに惹かれて紹介しようと考えたが、実際はマクロファージの自然免疫系の反応性がTLR刺激により不応期に陥るメカニズムの研究で、いわゆる長期記憶とは違う。ただ生化学的シグナルのフィードバック過程と比べると持続時間が長いので、特別なメカニズムがあるはずだと研究していたようだ。

この研究では最初から、マクロファージがLPSなどで刺激された後、新たな刺激に反応しない現象はマイクロRNAが媒介すると決めて研究している。LPS刺激前後でmiRNAを比べmiR222のレベルがLPSで上昇し、これに合わせてマクロファージの反応性が低下することを明らかにする。miR222の機能をさらに調べるため、miR222をマクロファージに導入して刺激に対する反応低下の分子メカニズムを調べると、TNFのようにサイトカインが直接の標的になっている場合もあるが、ほとんどのサイトカインはクロマチンをオープンにするBAF複合体のコンポーネントBrg1の翻訳が抑えられ、STAT1/2を会する転写が抑制されることを発見する。

すなわち、シナプスの記憶と同じで、刺激がクロマチン制御により、より長い記憶に発展するというシナリオと同じだ。あとは、miR222をノックアウトしたマウスで、炎症性の敗血症ショックに対する反応性を調べ、バクテリア感染に対する抵抗性が低下するが、敗血症発作に対するショックは防ぐことを明らかにしている。すなわち、miR222は転写を介して炎症を抑える意味では、感染抵抗性を下げるが、それを犠牲にしても炎症がホストを障害しないように守る働きがあることを示している。

最後に人間についても、重篤な敗血症患者さんではmiR222が上昇し、その結果Brg1が低下することを示し、この現象が実際に起こっていることを示している。全部読み通すと、シナプスレベルの神経記憶とほとんど同じことに気づく。神経も免疫もさらに複雑な長期記憶を成立させるには、より大きなネットワークの参加が必要になるが、このレベルでは免疫系と神経系は全く違う道を選んだこともよくわかる。話としてはそれほど面白い論文ではなかったが、記憶について頭の整理ができた。