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10月3日究極の遺伝子操作T細胞(10月6日号Cell掲載論文)

2016年10月3日
    T細胞の抗原特異性を遺伝子操作でガンに発現している抗原に反応するよう変更しガンを殺す治療、CART(T細胞キメラ抗原受容体)治療は、ガンに対する免疫系の力を多くの研究者に認識させた(http://aasj.jp/news/navigator/navi-news/2309)。しかし、この方法の利用はまだリンパ性白血病に限られており、先月紹介したように固形がんなどに広く応用するにはまだまだ超えなければならないハードルがある(http://aasj.jp/news/watch/5729)。このハードルを超えるために、現在新しい方法の開発が進んでいるが、今月号のCellに2種類の方法に関する論文が発表された。
  一つ目はスローンケッタリングガン研究所からの論文で、従来のCARTを刺激によりガンの増殖を抑える分子を分泌できるように改変することでCARTの効果を高めようとする試みだ。この方法が試みられるのはそう遠くないと思われる。
   もう一つの論文はさらに未来型の遺伝子操作T細胞利用の可能性を追求した研究で、カリフォルニア大学サンフランシスコ校から10月6日号のCellに発表された。タイトルは「Engineering T cells with customized therapeutic response programs using synthetic notch receptor(合成ノッチ受容体を用いて注文に合わせて反応をプログラムするT細胞操作)」だ。
   この研究では、従来のCARTのようにT細胞受容体を用いるのではなく、Notchと呼ばれる特殊なシグナル伝達経路を持つ分子の一部を使った、完全に独立した転写活性系をT細胞内に構築して、治療に必要な任意の分子をガンの周辺でのみ発現させる方法で、いわばT細胞の完全作り変えと言っていい。
   筆者がSynNotchと呼ぶ受容体はNotchの細胞膜貫通部分と、細胞外にはガンに発現する抗原に対する抗体遺伝子、細胞内のシグナル伝達には強い遺伝子転写活性によく使われる分子カセット遺伝子、の3者を結合させたキメラ分子だ。期待通り働くと、この受容体を導入されたT細胞が、ガンに発現する抗原に結合すると、分子カセットが切断され、細胞膜から核内に移行、そこであらかじめ組み込んでおいた様々な遺伝子の転写を誘導できることになる。ただ、これまでのCART療法と異なり、発現させたい遺伝子もT細胞に組み込む必要がある。これにより、治療上の注文に応じてどんな分子でも発現させることができる。
   論文では、理論通りサイトカイン、抗体から、T細胞の運命を決める転写因子までありとあらゆる分子を期待通り発現させられることが示されている。もちろん話題のPD1に対する抗体もT細胞が分泌するようにして、ガンの周りでだけ働かせることもできる。また、T細胞受容体を架橋できるキメラ抗体を分泌させて、本来のT細胞刺激を誘導することもできる。実際この方法を用いてガンを消失させる実験も行っている。
   データは全てめでたしめでたしで、期待を持たせる。しかしよく考えると、完全に独立した転写調節系を構築しているので当然といえば当然だ。しかし、実際に利用するとき、何種類もの遺伝子を同時に導入して、期待通りの効果が得られるのかなどまだまだ越えるべきハードルは高い。間違うと「下手な考え休むににたり」で、全てが絵に描いた餅になるかもしれない。
   とはいえ、ガンのキラー細胞をさらに運び屋として改変し、抗がん効果を高めるための開発競争は続くと思う。

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