お正月が開けると、食べ過ぎて太っていないか心配な人も多いだろう。今日は肥満についての研究を紹介する。良い肥満と悪い肥満があり、また日本人のように肥満がなくても糖や脂肪代謝の異常が起こることは耳学問で知っていた。しかし、脂肪や糖代謝をヒトでどこまで深く調べることができるのか、実験レベルのことはほとんど知らなかった。今日紹介するワシントン大学からの論文は、ヒトで肥満による代謝を徹底的に調べるときに専門家がどんな検査をしているのか知る意味では格好の論文だった。タイトルは「Metabolically normal obese people are protected from adverse effects following weight gain（肥満でも代謝が正常な人は体重増加による悪影響から守られている）」。先の大戦でイギリスを指導したチャーチルは、現代から見ると悪い習慣の代表みたいな首相で作家（ノーベル文学賞を受賞しているので作家と紹介しないわけにはいかない）だった。いつも葉巻姿で、お腹が出た典型的英国型の太ったジョンブルだった。それでも９１歳まで生き、天寿を全うしたと言えるだろう。こんな例を見ていると、間違いなく肥満自体が問題ではないことがわかる。したがって、良い肥満と悪い肥満を区別することは医学の重要な課題だ。研究では肥満で健康に暮らしている人を集めて、なんと1日3500Kcalの食事を続けて、体重が６％近く増加したところで検査を行うことで、急激に体重を増やした時に代謝がどう変わるか調べている。まず驚いたのが、良い肥満と悪い肥満を見分ける最初の指標として、核磁気共鳴法を用いて肝臓内のトリグリセリド量を調べていることだ。核磁気共鳴法がイメージングだけでなく、分子の特定にも使えるのは知っていたが、ここではこれを利用して肝臓内のトリグリセリドの高い人を悪い肥満、正常の人を良い肥満とまずわけて、これが正しいかより詳しく調べている。そのために一般検査は言うまでもなく、入院させて朝からカテーテルを静脈と動脈に留置して、異なるアイソトープでラベルしたブドウ糖、パルミチン酸を注射し、その後血中に存在するアイソトープでブドウ糖やパルミチン酸の代謝を計測する。インシュリン抵抗性を調べるために、２種類の用量のインシュリンをこれも静脈から投与し血中濃度を一定に保って代謝を測定している。これにより、肝臓と筋肉インシュリン感受性を区別して調べることができる。この検査の１週間後に次は超低比重リポタンパク量の変化とともに、これもアイソトープでアミノ酸代謝を測定している。最後にインシュリン濃度を固定している間に腹部脂肪組織をバイオプシーして、脂肪組織の遺伝子発現を調べている。太ることだけでも大変だろうに、何日もかかる検査に付き合ってくれるボランティアの方がよくいたなと感心する。結果は一目瞭然、肝臓内トリグリセリドで良い肥満と悪い肥満を区別できる。悪い肥満の人は、肝臓も筋肉も糖や脂肪の代謝レベルでインシュリンに抵抗性が顕著だが、良い肥満の人は太っていても代謝にほとんど変化がないという結果だ。その上で、超低比重LDLが肝臓内トリグリセリドと相関していることを示しており、今後の診断に使えそうだ。ではなぜこのような差が出るのか？これについては答えは出ていないが、インシュリン濃度を一定にした時の脂肪細胞の遺伝子発現から、良い肥満の人は急速に体重が増えると脂肪合成や代謝に関わる酵素が増加しているのに、悪い肥満の人ではこれらの遺伝子発現が低いままだ。したがって、この体重増加に対する脂肪細胞の反応の差の原因を調べることで今後遺伝子やエピジェネティックレベルの研究が進むだろう。しかし、代謝を徹底的に調べることがどんなことかよく理解できた。肥満なら全て悪いという乱暴な議論が多い中で、いい勉強になる論文だと思う。

以前ポルトガル・グルベキアン研究所が組織していた大学院コースで集中講義を頼まれた話を紹介したが、その週の朝の講義を担当していたのが、発生学の教科書「Principles of development」で有名なLewis Wolpertだった。いい機会だと私も学生に混じって５日間の講義を全て聞いたが、学生を惹きつける講義法に感心した。中でも初日と最終日の講義が印象に残っている。最終日は科学と政治の話で、コンラート・ローレンツがナチスに協力したことを題材に、科学者が大衆に迎合することで、逆に大衆を扇動してしまう危険性を説いていた。一方初日は、講義冒頭に「発生に必要なシグナルは５種類しかない」と話し始めて、参加した学生の「そんなはずはない」という反論を促し、その反論に答える形で講義を進めていた。批判力を強め、総合的な人間の魅力を高める以外にいい講義はできないことを学んだ素晴らしい経験だった。前置きが長くなったが、今日紹介するTomasettiとVogelsteinが１月２日号のScience誌に発表した論文を読んで、同じような思いが蘇ってきた。タイトルは「Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions(ガン発生リスクの組織差は幹細胞分裂の数で説明できる)」だ。著者の一人Vogelsteinは言うまでもなく、発ガンの多段解説で有名なガン遺伝学の大御所で、医科研の中村さんのAPC遺伝子の発見論文の共著者にもなっている。研究というより、一つの考え方を提案した論文で、「なぜ組織ごとにガンのリスクは異なっているのか？」を問題にしている。わかりやすく言うと、なぜ直腸・大腸ガンはガン全体の５％に達するのに、小腸ガンは0.2%にしかならないのかという問いだ。ガンのゲノムが明らかになってくると、変異を起こしている遺伝子の種類は似ているのにこのような差が生まれていることがわかる。この問いに対して、Vogelsteinは極めて単純な可能性を提案する。すなわち、各組織の幹細胞の数とその分裂回数を乗じた全幹細胞分裂数が各組織の癌リスクを反映するという仮説だ。そして様々な資料を探し出して、例えば直腸・大腸の幹細胞分裂数を１兆回、小腸の幹細胞分裂数を三千億回と計算して、各ガンの生涯リスクとプロットして、確かに癌リスクと幹細胞分裂数が相関していることを示している。こういう単純な仮説を出されると、「Vogelstein先生らしくもない、それはあまりに単純でしょう。」と反論したくなる。そんな反論は百も承知で、今度は全幹細胞分裂回数と、実際のガンの生涯リスクの対数を単純に乗じただけのExtra Risk Scoreを指標としてガンを並べると、直腸がん、基底細胞癌、肺がん、ウィルス性ガンなどの指標が高スコアのガンから、膵臓癌、小腸ガン、十二指腸癌などの低スコアのガンまで並ぶ。そして、高スコアのガンは、分裂回数に環境などの要素が加わっていることを示しており、予防可能だと結論する。実際、直腸がん、肺がん、C型肝炎による肝がんなど、すでに一定の予防が可能なことがわかっている。一方、膵臓癌、小腸ガンのリスクは幹細胞分裂回数と密接に関わるため、予防より早期診断しかないとしている。話はこれだけで、ガンの専門家ならこんな当たり前のことを論文にしてと怒るかもしれない。しかし、同じような論文がこれまでなかったとすると（検証していない）、１）当たり前のことを疑問に思う、２）単純に物を考えてみる、そして３）一般的に物を考えることの重要性を示して見せた点でなるほどVogelstein先生だと納得する。おそらく、ガンのゲノム研究が個別の問題を扱いすぎることに対する、大御所からの皮肉を込めたメッセージであるような気がする。

引退後も講義を通して若い学生さんに呼びかける機会を与えていただいている幾つかの大学には本当に感謝している。２１世紀の世界は彼らにかかっており、彼らがはっきりとアジェンダを見つけるよう励ましている。医学部学生さんの場合は、ゲノム、IT、コホート、そしてコレクティブインテリジェンスが２１世紀の医学を構想する鍵になることを説明した後、この４分野を統合した、患者さんが中心になる医療システムへの転換の重要性について講義をしている。特に、血液サンプルが定期的に採取され保存されているコホート研究が、ゲノム研究と統合されると、思いもかけないことがわかることがある。その一つの例が、昨年５月、Y染色体が失われた血液が多くなると、ガンや他の病気での死亡率が上昇することを報告したスウェーデンからの論文だ（Nature Genetics, 46:624）。今日紹介するのも同じスウェーデンのグループからの論文で、今度はタバコとY染色体喪失との関係を調べた論文でScienceの新年号に掲載されている。タイトルは「Smokingis associated with mosaic loss of chromosome Y（喫煙はY染色体が欠損した細胞がモザイク状に血液に維持される原因になる）」だ。以前紹介した研究はウプサラでの長期コホートを使っているが、今回はさらに対象人数を増やすため、TwinGene, 及びウプサラ高齢者血管研究コホートも合わせることで、総勢６０００人近くの血液サンプルを調べている。まず採血時点で喫煙を続けていると、Y染色体喪失の血液の頻度が上昇している。３コホート別々に喫煙についてもう少し詳しく見てみると、採血時に喫煙していた場合にのみY染色体喪失が検出され、パーティーなどでたまに吸う人や、前は吸っていたがタバコをやめた場合には異常は見られない。また現在吸っているタバコの本数が多いほど、Y染色体喪失細胞の比率が高い。示された結果はこれだけだが、タバコの影響についてこれまでとは異なる側面を教えてくれる面白い研究だ。まず、タバコは肺だけでなく、血液に直接働きかけて染色体異常を起こすようだ。タバコをやめると元に戻るようなので、寿命がそれほど長くない前駆細胞に働いて異常を誘導している可能性が高い。ただ、タバコでこれほどの影響があると、昨年紹介した論文で見られたY染色体喪失と死亡率との相関はただのタバコの影響かもしれないと心配になる。この論文ではあくまでも、タバコがY染色体喪失を誘導し、この結果おこるガンに対する免疫反応の低下の結果、ガンや他の病気のリスクが上昇するシナリオを主張している。それを示すために、Y染色体喪失が最初に診断された後、２０年にわたって生存している９１歳の高齢者３人を選んで９１歳時点で新鮮血を採血、T細胞、B細胞、顆粒球に分離して、それぞれのY染色体喪失頻度を調べ、異常の頻度は決して一様でなく、顆粒球で異常細胞頻度が高いことを示している。すなわち、障害はランダムに起こっているのではなく、おそらく抵抗力低下につながる特定の異常細胞が選択され増えてくるという仮説にこだわっている。しかし、この結果からだけでは著者らの仮説が証明されたとは言えないと思う。いずれにせよ、３０年以上もサンプルが蓄積されたコホート研究がゲノム研究と協力することで発揮するパワーをよく理解することができる。講義にも積極的に使いたいと思っている。

年末年始ということで「始まり」に関する、少し毛色の変わった論文を探していると、なぜかアメリカアカデミー紀要が続いてしまった。実際分野を限定しないアメリカアカデミー紀要やプロスワンには、毛色の変わった論文が多い。年末年始だけですでに、酒好きの起源、核酸塩基の起源、そして今日紹介する争いを好む心の起源についての論文を見つけることができることから、本当に多様な研究が行われていることがよくわかる。

　さて私自身は「悲しき熱帯」以外読んだことはないが、レビ・シュトロースに代表される私たち自身の心のルーツを未開の部族の風習や行動に探ろうとする文化人類学は、若者を引きつけるロマン溢れた学問分野だ。ただ、本として読むのは面白いが、科学として見始めると、研究者の仮説や憶測がどうしても表に出てしまっている印象を受ける。今日紹介するハーバード大学Peabody博物館からの論文は、アフリカのある部族で、なぜ命が懸かっていても男は戦いを続けるのかについて調べた研究で、アメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載されている。タイトルは「Warfare and reproductive success in a tribal population（ある部族に見られた戦いと生殖上の成功）」だ。研究では、今も周りの部族と大小様々な戦いを続けているアフリカのNyangatom部族の男１２０人の戦歴と家族構成を調べ、私たちが持っている戦いの本能の起源を探ろうとしている。ただはっきり言って、慣れない分野で読みにくいし、素人から見ても憶測の多い論文という印象を持った。さてこの部族だが、主に家畜を盗むために今も周りの集落や部族と戦いを続けている。普通は数人で夜忍び込んで家畜泥棒を行う形態をとるが、時によっては１００人単位の数が参加する戦争を行うようだ。こう聞くと普通はのどかな弓矢の儀式的戦いを思い起こすが、１９８０年以降はなんと自動小銃が導入されているようで、完全な命のやりとりになる。この部族の財産はもちろん家畜で、結婚するためには３０頭ほどの家畜を男が相手の親に送る必要がある。すなわち結婚は財産が必要であるため遅く、女性は初経後数年でほとんど結婚するのに対し、男は２０代後半から３０代まで待つ必要がある。また、財産が多いということは複数の妻を持つことにつながる。では、家畜をめぐる命のやり取りは結婚のためかと調べると、盗みや戦いで勝ち取った家畜のほとんどが家長の財産になり、それを自分で結婚の貢物として使うことはない。実際、若者で戦いに参加して成功しても、ほとんど配偶者や子供の数につながっていない。一方若者の戦利品も自分の財産になるため、年長者や家長はまず戦いに参加しない。いろいろ調べたあげく、配偶者や子供の数と相関が認められたのが、年長者の過去の戦いの成功だけという結果になってしまった。これを説明する様々な可能性を考察した後、常識な結論を提案して終わっている。すなわち、若い時の戦いで戦利品を家長に贈ることで、後で権利を主張できる。また、家長の財産が増えると、女兄弟が増え、結婚の際の貢物も増え、将来相続できる財産が増えるという結論だ。しかし論文には戦いで命を落とすリスク確率、高い戦績をあげている年長者の体力、あるいは村に存在する銃の数などは全く示されていない。論文としてはかなり不完全な印象が拭えないし、読み物としてもレビ・シュトロースや、我が国で言えば宮本常一の面白さはない。現在ゲノム解読により歴史学が変わろうとしているように、おそらく文化人類学もゲノムにより大きく変わると思う。とすると、行動の記述がもっと精緻にならないと、新しい科学として生まれ変わることは難しいだろう。ただ、一つだけこの論文を読んでホッとしたのは、１００人規模の戦争が起こる場合も、参加は自由で、村のために全員が動員されることがないことだ。実際、国家のために命を差し出させる徴兵制は近代以降はともかく、人類にとっては決して当たり前ではない。戦いを強制しない社会が私たち本来の本能であってほしいと思う。とはいえ、自由参加でも命のやり取りに出かけるとは、やはり男のゲノムに戦いの遺伝子がありそうだ。

「もともと生命は、諸々の力が、一握りの、ひょっとしたらたった一つの原型に吹き込まれて始まり、この惑星が永遠に変わる事のない重力法則による回転を繰り返している間に、これほど単純な始まりから、最も美しくすばらしい果てしない形態が進化し、また進化し続けている。とするこの見解には、壮大さがある。」これはダーウィンの種の起源の後書きのそれも最後の文章だ。英語の本文はとても美しい文章で、到底私の訳ではこれを伝えることはできないと諦めている。これはダーウィンの勝利宣言でもあり、敗北宣言でもある。悔しいことに、生命が初めて地球上に生まれる過程については「諸々の力が・・・」としか語れなかった。しかしダーウィンの敗北宣言から１５０年以上たった今も、私たちは勝利宣言のための糸口さえつかめていない。１年を始めるにあたって、生命が誕生するまでの諸々の力についての研究が紹介したいと思っていたら、チェコ科学アカデミーからの論文がアメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載されているのを見つけた。タイトルは「High-energy chemistry of formamide: a unified mechanism of nucleobase formation（フォルムアミドの高エネルギー化学：核酸塩基形成の統一モデル）」だ。生命の出現には生命の成分であるアミノ酸、核酸、脂肪、糖など有機化合物が必要だ。これらを組み合わせて生を「吹き込む」過程は、物理化学を超えた組織化についての科学が必要だが、有機成分の生成過程は物理化学に完全に支配されており、再現可能なはずだと、様々な試みが行われてきた。中でも有名なのが、ミラーの実験で、水素、水、アンモニア、メタンが混じった蒸気に落雷を模した放電を行うと、多くのアミノ酸ができることを報告した(Science,117:528,1953)。驚くことに、２００７年、彼の死後当時の実験のサンプルが見つかり、２００８年、彼の弟子たちにより新しい機器を使った再調査が行われた。そして最初報告されたより多くのアミノ酸が含まれていたことが発見されたが(Science, 322:404, 2008)、５０年後にも使えるよく保存された資料を残している科学者魂については、科学を志すもの全ての範となるだろう。現在ではこの時使われた条件が本当に太古の大気を反映しているか疑問が持たれているが、ほとんどのアミノ酸が生命誕生以前に地球に誕生できたことは間違いがない。前置きが長くなったが、今日紹介するのは４０億年前の地球でRNAの構成成分の塩基、すなわちアデニン、グアニン、ウラシル、シトシンを同時合成することが可能か調べた研究だ。実験は大がかりだが、結果は簡単だ。約４０億年前には地球はまだ不安定だった宇宙から流星が雨のように降り注いでいたと考えられている。この流星衝突の凄まじいインパクトによって形成されるプラズマが「諸々の力」として全ての核酸塩基を同時に合成できることを示す研究だ。このインパクトを再現するために、プラハにある大規模レーザー光照射施設の高エネルギーレーザーを用いて、２２００度のプラズマを発生させている。これまでの研究で、フォルムアミドが存在すれば核酸塩基が作れることは示されてきた。今回の研究でもフォルムアミドを原料として用い、粘土存在下にレーザー照射を行うと全ての核酸塩基が47mg/Lの高収量で得られるという結果だ。作られる中間体なども質量分析で検出され、詳しい化学反応プロセスが示されているが、わざわざ紹介する必要はないだろう。このように「諸々の力」により有機物が生まれる過程は徐々に明らかになっている。次はこの有機物が生物として組織化される有機体論を展開することが必要になる。是非２１世紀の若い頭脳がこれに挑戦してくれることを望みたい。この有機体論が完成しないと、惑星探査で有機物を検出したとしても生物の存在を示すかどうかわからないことは心すべきだ。