２０１３年１１月１０日、このホームページで京大の岡村さんたちが細胞時計に関わるRNAメチル化の役割についての明らかにした論文を紹介するまで、私も酵母からヒトまで、真核生物にRNAをメチル化したり、脱メチル化したりする機構があることは考えたこともなかった。しかし最近論文を見ていると、この分野は結構賑やかになってきているようだ。例えば２月２７日号のScienceではイスラエルのHannaがRNAメチル化酵素を欠損したES細胞は多能性状態からの抜け出しが遅くなって、正常な分化が進まないことを示している。ただ、これまでの研究ではRNAのメチル化は、核からの移行や、RNA自体の安定性など一般的な性質の調節に関わるとされてきた。これに対し、今日紹介するロックフェラー大学からの論文は、メチル化がマイクロRNAの調整に重要な役割を持つことを示した研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「N6-methyladenosine marks primary microRNA for processing （N６メチル化アデノシンはプライマリーマイクロRNA処理の標識）」だ。マイクロRNAは２０−２５塩基の短いRNAで、たんぱく質をコードするのではなく、様々な形で遺伝子調節に関わることが知られている。このRNAは先ずプライマリーマイクロRNAとして転写され、その後DGRC８、DROSHA,Dicerなどの分子の作用による処理を受けて短いマイクロRNAが作られる。このグループの本来の研究目的は、マイクロRNA調整過程の解明だったのだろう。マイクロRNAに高頻度に存在している核酸配列を探索していたところ、プライマリーマイクロRNAにRNAメチル化の標識配列が特に選択的に分布していることを発見した。また、１００種類の脊椎動物のプライマリーマイクロRNAを比較すると、ほぼ全ての動物でこの標識配列が保存されていた。この結果から、プライマリーマイクロRNAからマイクロRNAへの処理過程にメチル化が関わるのではないかと狙いをつけ、次にRNAメチル化酵素Mettle3をノックアウトして見ると、期待通り様々なマイクロRNAの発現が低下する一方、プライマリーマイクロRNAが増える。即ちプライマリーマイクロRNAの処理が停止することが確認された。詳細は省くが、様々な生化学的研究から、プライマリーマイクロRNAがメチル化されることで、処理に関わるDGCR８が結合するヘアピン構造形成が促進され、DROSHAによって切断される量が上昇するというシナリオを提案している。これまでのメチル化RNAの研究から一歩進み、この機構がRNAの特異的処理にも関わることが明らかになった。メチル化がマイクロRNA処理だけに関わることはないだろうが、おそらく、この結果をもとに岡村さんやHannaの研究も再検討されるだろう。しかしますます生命維持機構は複雑になっていく。

発生や組織の維持に必要な遺伝子をヒトの遺伝子で置き換え、動物の体の中で人の細胞や組織を作らせ、それを移植治療に用いようとするヒト化動物プロジェクトが世界中で進んでいる。中でも、抗体遺伝子やT細胞受容体遺伝子をヒト遺伝子で置き換えたマウスは、実用化に近いところまできた。特に、人型の抗体を作るマウスから得られた抗体は第２相治験まで進んでいるのではないだろうか。一方遅れていたT細胞の方も、抗原特異性を操作したT細胞移植によりガンを根治する可能性が示されてから、がぜん研究がスパートしているようだ。今日紹介するドイツ ベルリン マックスデルブリュックセンターからの論文はこの流れの研究を代表すると思う。タイトルは「Identification of human T-cell receptors with optimal affinity to cancer antigens using antigen-negative humanized mice （ガン抗原を持たないヒト化マウスを用いて、ガン抗原に対するT細胞受容体を同定する）」で、Nature Biotechnologyオンライン版に掲載された。指摘される前に明かしておくと、このグループを率いるThomas Blankensteinは私の留学時代からの友人だ。その意味で、「Thomas、よくやっている」という印象だ。さて、2010年このグループはヒトのクラス１抗原とT細胞受容体遺伝子が全てヒトの遺伝子に置き換わったマウスを作成し、Nature Mecdicineに報告している(Nature Medicine, 16:1029,2010)。このマウスでのT細胞反応は全てこのクラス１抗原をコンテクストし、導入してあるヒトT細胞受容体レパーートリーから選ばれる。

　さて、ガン抗原に対してキラーT細胞がうまく成立するとガンが根治できることはわかってきた。ただこれまでのワクチン療法は、最終効果が予想できない試行錯誤の側面が強かった。また免疫を高めるPD1やCTLA4療法も免疫反応が成立していないと役に立たない。これを解決するため、ガン抗原に対して最適の結合活性を持つT細胞受容体を見つけてその受容体を持つT細胞でガンを殺せないかと考えるのは当然だ。ただ、言うは易く行うは難しで、最適T細胞を取り出すのはうまくいっていなかった。この研究の目的は、T細胞反応がヒト化したマウスを用いて、メラノーマで最初発現が発見された胎児性の分子MAGEA-1に最適の反応を示すT細胞受容体を見つけることだ。MAGEA-1は精巣以外の正常組織では全く発現がないが、多くのガンで発現が見られる。したがって、これを抗原として用いることで、多くのガンに対するキラーT細胞治療が可能になる可能性がある。ただ、胎児組織や精巣で発現していると免疫寛容が成立しているため、多くの胎児性ガン抗原に対するT細胞反応は弱い。ところがマウスMAGEA-1はヒトの分子とアミノ酸配列が異なるため、寛容は成立していない。したがって、人型のペプチドでこのヒト化したマウスを免疫すると、もっとも反応性の強いヒトT細胞受容体レパートリーを単離できるはずだ。詳しくは述べないが、この論文は予想通りこのマウスを用いると最適T細胞受容体を単離することが可能で、このT細胞受容体を導入したヒトT細胞は、この抗原を発現しているガンにだけ反応し、マウスモデルでほぼ根治が可能であることを示している。さらに、従来の方法で単離されたT細胞受容体と比べた時、ヒト化マウスから単離したT細胞受容体ははるかに優れていることも示し、このシステムの有用性を強調している。もちろんまだ概念が証明されたという段階で、実際の応用には、様々なクラス１抗原を持つマウス（少なくとも２００種類は必要だろう）、MAGEA-1以外の他のガン抗原の特定などがさらに必要だろう。ただ、ひいき目なしに方向性は見えたと思う。もし根治が可能なら、余命を延ばすだけの治療と比べると優位性は高い。Thomasならクラス１抗原の組み合わせを変え、着々使えるT細胞受容体遺伝子セットを準備していることだろう。私と同じクラス１抗原を持ったマウスも早く作ってと今度頼んでおこう。

タイトルにあるトクソドンとマクラウケニアは共にビーグル号探検の際ダーウィンが化石を発見した有蹄類で、南米が北米と繋がり侵入した肉食猛獣により絶滅するまで南米で栄えていたことが知られている。この発見の経過などは彼のノートに詳しく、公開されているDarwin Onlineで　（http://darwin-online.org.uk/content/frameset?pageseq=1&itemID=CUL-DAR33.249-278&viewtype=text）読むことができる。いずれも他の大陸にないユニークな形態をしていたと想像され、ダーウィンを驚かせたことだろう。これまで南米でしか化石が見つからない５目の有蹄類は、南米大陸が孤立していた時に生まれた固有種ではないかと考えられていた。ただ大陸移動過程などが明らかにされることで、アフリカの有蹄類と同一起源ではないかという説も出されていた。ただ、やはり形態学からだけで系統を判断するのは限界がある。これを解決する古代DNA解析も、この時代の化石にはまだ利用できないことがわかっていた。今日紹介する英国・ヨーク大学からの論文は、この問題を化石に残されたコラーゲンのアミノ酸配列を解読することで解決しようとした研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは、「Ancient proteins resolve the evolutionary history of Darwin’s South American ungulates (ダーウィンが発見した南米有蹄類の進化起源を古代蛋白から明らかにする)」だ。コラーゲンは構造上極めて安定な蛋白質で、骨に大量に含まれている。このグループは古代DNA解読を狙っていたようだが、技術の改良で解決できるレベルではないことを認識し、同じ骨に残るコラーゲンのアミノ酸配列決定に挑戦した。方法に詳しく書いてあるが、なんと９０％以上のアミノ酸配列を決定できる方法の開発に成功している。もちろん、それをコードするDNAがもう存在しないため、完全に正しいかどうかについては今後も調べていく必要がある。ただ、こうして明らかになったコラーゲンの配列を元に、トクソドンとマクラウケニアの系統を決めると、馬やバクなどの奇蹄目に分類され、アフリカ有蹄類との関係は否定されたという結果だ。DNAと異なり、コラーゲンだと他の動物からの混入の心配は少ない。博物館に残る化石調査を変えることまちがいない。コラーゲンだけで系統を決めるのは問題だと批判もあるだろう。しかし、この論文は化石動物の解析を大きく前進させたことは確かだ。化石にだけ残る哺乳動物の系統樹は言うに及ばず、恐竜の骨にまで解析が進むかもしれない。この将来性が夢を生む。

２年近く脳関係の論文を読んでみると、脳活動の記録や解析手法が確立したことで、研究の勝負は問題の設定とその問題を解くための課題の設計にかかっているような気がする。このため、論文を読んでいて一番面白いのは脳活動の記録や解析、あるいは結論そのものより課題設計の想像力になる。実際、論文でもこの課題設計部分について詳しく記述が行われるのが普通だ。今日紹介する英国認知脳科学研究所からの論文は、「忘れ去る」という「積極的な忘却」過程という困難な問題にチャレンジした研究でNature Neuroscienceオンライン版に掲載された。タイトルは「Retrieval induces adaptive forgetting of competing memories via cortical pattern suppression （記憶の取り出しは、皮質パターンの抑制を介する競合する記憶の適応的忘却を誘導する）」だ。訳してみるとずいぶん難しいタイトルになったが、要するに記憶を呼び起こす時、その記憶に連合した他の記憶は積極的に忘れ去るよう脳が働いているという話だ。問題がこんな複雑な過程なので当然対象はヒトだ。さて、この問題を解くため設計された課題だが、次のようになる。まずあらかじめ一つの言葉に二つのイメージが対応したセットを何セットも用意しておき、それを覚えてもらう。例えば、「砂」という言葉にマリリンモンロー（顔）と帽子（物品）を連合させて覚えてもらう。同じように「骨董」という言葉にアインシュタイン（顔）とゴーグル（物品）が連合するよう被験者をあらかじめ訓練する。そのあと、被験者に「砂」と問いかけて、それに連合したマリリンモンローの顔か帽子のどちらかを思い浮かべてもらって、どちらを思い出したか「顔」「物品」というカテゴリーで答えてもらう。そのあとすぐ、今度は覚えてもらっている様々な写真を示して、マリリンモンローが出て来れば「砂」と答えてもらう。もちろん帽子が出てきても答えは「砂」だ。ただその前の課題で行った、「砂」からマリリンモンローを思い出すという記憶の呼び起しが帽子のイメージを抑制しているとすると、帽子を見たとき「砂」という正しい答えを出す確率が低下することになる。この時、最初に呼び起こしとは関係ない連合イメージを見せて正解率を調べ、コントロールにしている。実際にはこのセッションを４回繰り返す。ほとんどの人は２回目以降はまず１回目と同じ記憶（例えば帽子ではなくマリリンモンローの顔）を呼び起こす。一度思い起こすことで記憶は鮮明になるから、当然だろう。一方、呼び起こさなかった方のイメージは抑制されているのかを帽子を見たとき「砂」と答える正解率で調べると、予想通りセッションが繰り返されマリリンの記憶が確かになるほど、帽子を見たとき「砂」と答える正解率は下がる。もちろん最初の呼び起しに使わなかったコントロールの連合セットでは、間違う率は一定している。この結果から、私たちは複数のイメージが連合した記憶セットから一つのイメージを呼び起こすとき、他のイメージを積極的に抑制していることがわかる。自らの経験に当てはめると、誰だったか思い出そうとして間違った名前が先に頭に浮かんでしまうと、本当の名前が「あの人、あの人」と思い出せないのと同じだろう。納得の課題設計だ。あとは、このセッションの過程を機能的MRIで調べ、イメージを想起すること、もう一つのイメージを抑制することに関わる脳部位の活動を対応させるだけだ（本当はこれも大変な分析だと思うが）。結果は、セッションを繰り返すほど腹側視覚野の一部の活動が記憶の抑制と関連していることがわかる。さらにこの抑制は前頭前皮質の興奮と関連することも明らかになった。すなわち、記憶を呼び起こすプロセスが興奮すると、そのイメージと連合しているイメージを探し当てるため前頭前皮質が興奮し、連合している他のイメージだけを抑制するという回路が明らかになった。脳研究の醍醐味は課題設計にあることがよくわかる。今後、この機構がうまく働かないためすぐ気が散る性格などの解明と、治療手段がわかってくれば、自分のこととしてこの結果を祝いたい。

このホームページで当たり前のように使っている言葉ゲノムにはどんな意味が含まれているのかをよくよく考えると、定義するのはそう簡単でない。物質として考えると、私たちの細胞核の中にある核酸の集団３０億塩基対と簡単だが、情報として考えると様々な意味を持つ。もちろん細胞や個体が未来に向かって生きていくためには必須の情報だが、トランスクリプトームや他のオミックスとは全く違う意味がある。即ち、現在のゲノムが生まれるまでの過去の歴史が書かれている。これに気づいて、今や新しい歴史学、地理学が誕生しようとしているが、今日紹介するオーストラリア・英国の合同チームからの論文は一つの例だ。英国人が成立する過程をゲノムから解明しようとした研究で、３月１９日号Natureに掲載された。タイトルは「The fine-scale genetic structure of the British population（英国人の微細レベルの遺伝子構造）」だ。この研究では、英国人をゲノム上の違いとして特定できる集団に分け、その集団の地理学的分布を調べようとしている。英国各地域を代表する人を集めるために、それぞれの祖母・祖父４人全員が８０km以内で生まれた人を２０３９人選び、その遺伝子型をSNPアレーで調べている。このような研究はこれまでも行われてきたが、これまでの解析ソフトは、一つの国の中の集団の小さな違いを指標にグループ分けするのは苦手だったようだ。この論文では、２０１２年に新たに開発されたFineSTRUCTUREという解析ソフトを使って分析している。このソフトの原理については完全に理解できているわけではないが、それぞれのゲノムが様々なゲノム同士の交雑を通して形成されてきたことをモデル化して、一人の人間のゲノムが生まれる過程を、個々のSNP部分から連鎖するクラスター、そして最後に各クラスターを配置した染色体へと再構成するボトムアップの手法で解析しているようだ。この研究では、まずこのソフトを用いて、対象者を住んでいる場所とは無関係に分類し、結果をそれぞれの居住地区にプロットすることが行われている。はっきり言って、アイデアとこの解析ソフトがこの研究のすべてだが、結果は予想通りというか、英国人なら全員納得の結果だ。おそらく英国中で話題になっているだろう。今回調べた対象者は、１７のクラスターに分類できる。各対象者がどのクラスターに属するかを色分けし、それを英国の地図にプロットすると、英国各地域が異なる集団で構成されていることが一目瞭然でわかる。わかりやすく言えば、スコットランド人、イングランド人、ウェールズ人は遺伝的に違う。さらに、オークニーのような小さな北の島の住人はもっと違う。一方、北アイルランド人とスコットランド人はよく似ているという具合だ。この成り立ちを探るため、周りの国々の住民と比較すると、北欧、ドイツ、フランス、スペイン、イタリア人との関係、即ち侵略や移住の結果による交雑が反映されている。この交雑史はさらに歴史書の記す交雑史と一致し、それぞれの地域住民の成立過程を新しく描き直せるという結論だ。地図を見るだけで本当に感心するし、楽しめる論文だった。例えば、現在各地域に住む人を無作為に選択して同じ調査を行い今回の結果と比べると、おそらく英国でどのような人の流れが生まれているのかわかるだろう。地方創生を掛け声にする我が国も、経済だけでなく、このような実態調査の上に計画を練るのも重要ではないかと思う。２１世紀、ゲノムが文明を変えていることを実感する論文だった。

これまで田舎から都会までフィンランドには全部で４回ぐらい行ったと思うが、真面目な人が多い印象を持った。事実学童の学力国際比較で常にトップの座にあるのは、教育システムだけでなく、フィンランド国民の真面目な性格も寄与しているのではないだろうか、今日紹介するフィンランド・スウェーデン合同チームからの論文はこれまで言われて来た認知症対策を全て真面目にこなせば、認知症が予防できるか確かめた研究で、３月１２日号のアメリカ医師会雑誌に掲載された。タイトルは「A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people(FINGER) (食事、運動、認知トレーニング、血管リスク検査を組み合わせた複数の要因を介入することで高齢者の認知機能低下を防げるか（FINGERプロジェクト）)だ。研究では2009年から2011までの２年間、すでに行われていたフィンランドの調査研究に参加して認知症の指標が少し高いと診断された６０歳から７７歳までの１２６０人が集められ、生活改善プログラムを指導に基づいて２年続けるグループと、看護師さんから様々な情報をもらうが、後は自宅で自由に努力するだけのグループについて、様々な認知機能テストの成績を比べている。どこにでもあるような研究だが、このプログラムに基づく指導が半端ではない。まず介入群に選ばれると、グループセッションで生活習慣を変えることの重要性の講義を受け、国の定めた詳細な食事指導要領に基づき体重の５−１０％低下を目標とする食生活を続けることになる。次に運動だが、１−３回/週のジムによるトレーナーの指導、個人、及びグループのエアロビックスセッションが提供される。実際、副作用の記述で目を引いたのが筋肉痛で、半端なプログラムではないことがわかる。そして家に帰ると、コンピュータによる脳トレーニングが待っている。さらに、定期的にグループセッションが行われ、社会との接触を高めるよう促している。最後に、年に３回、BMIや血管系の検査受け、健康指導を続けている。驚くのは、このプログラムに参加した６３１人のうち、５４４人が対象として残ったことだ。本当にフィンランドの人たちは真面目だと思う。ここまでして、効果がなかったとは言えるはずはない。結果は期待通りで、実行力や問題を処理するスピードの低下は確実に防げている。ただ、記憶については大きな差はなく、ある程度年のせいと諦めたほうがいいかもしれない。私の経験で言えば、記憶自体はモバイルやパソコンでいくらでも埋め合わせが聞く。全般的には、上出来の結果と言っていいだろう。ただ読み終わって考えると、このプログラムだと、それを毎日こなすこと自体が大変な仕事になるように思える。健康になることを仕事としてこなす発想の転換が重要であることを示した結果だと思う。これも真面目なフィンランドの人だからこそできるのかもしれない。さらに、年金や福祉がしっかりしていないとこんなことは不可能だ。実際我が国でも可能か調べてみたいところだ。いずれにせよ、健康な生活を心がければ、認知症も防げる可能性があることは確かだ。

今日は個人的話で終わる。さて自分の研究室メンバーではなくても、学会などで出会ったりするうち長年の付き合いが生まれる人たちが何人かいる。古谷さんもそんな一人で、彼が多田富雄先生の大学院に在籍していた時代から付き合いがある。彼のキャリアの節目節目にも不思議と立ち会った。中でも彼がNüsslein Vollhardtの研究室に行くと決めるきっかけになったケルンの会議でいろんな話をしたことをよく覚えている。その後もいろんな話をしに来てくれた。最後に会ったのは、彼が英国バースに行くことを決めた時だったと思う。今日紹介する論文はバースの古谷さんからの論文で、彼がドイツに渡ってから一貫して進めてきた仕事が凝縮している感慨を覚えた。タイトルは「YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape (YAPは脊椎動物の３次元形態を維持するための組織張力に必須)」で、Natureオンライン版に掲載された。ドイツに渡ってからの古谷さんは、一貫して無作為に突然変異体を誘導し、変異が起こった遺伝子を特定する研究スタイルを保持している。今でも覚えているが、「変異体を選ぶ時PhDの人たちは「美しい」突然変異を選びがちだが、自分はMDなので「醜い」突然変異を研究したい」と言っていた。今回選んだメダカの変異体は上下にひしゃげた醜い魚で、hirameと名付けている。この形態の原因を調べていくうち、ひしゃげるのは必ず重力方向で、魚の胚を横に寝かせて維持すると今度はひしゃげ方が変化することを発見している。重力が形態形成に影響し、私たちの細胞はそれに対処していることの証明だ。あとは常法に基づいて、変異した遺伝子を探索し、YAPと呼ばれる、今ガンや発生研究でもっとも流行っている転写因子を特定している。論文では様々な解析が示されているが、まとめてしまうとこのYAPは、下流で働く複数のRhoGTPase活性化分子を介して細胞骨格のアクトミオシン系の緊張を維持するのに必須の分子で、この分子の機能異常はこの緊張を低下させるため、細胞外マトリックスの形成異常や、マトリックスと細胞の接着異常がおこり細胞の重層構造がうまく作れず、結果重力に対して形態を維持することができなくなるという結果だ。ガン研究の分野では、YAPは細胞増殖や細胞死抑制に重要な分子として研究が進んでいるが、古谷さんたちは少なくともメダカに関してはこの細胞増殖に関わるのはYAPではなく、親戚の転写因子TAZで、YAPは細胞骨格調節を調節していることを示している。もちろん細胞骨格はガン研究にとっても重要で、おそらく今回の研究結果はガンについても再検討されるだろう。論文はわかりやすく書けており読んで面白い。彼自身も、オーソドックスな遺伝学からシナリオを書きあげるという点では満足できる仕事ができて喜んでいるだろうと推察する。もし隠居老人の私が何か加えるとしたら、１８世紀、フランスを中心にニュートンの引力を形態形成原理として使おうとした人たちがいたという歴史の話だろう。その中心は有名なジョルジュ・ビュフォンだが、２１世紀古谷さんたちは確かに引力も形態形成に関わる力であることを証明したと持ち上げたい（この辺りは今私が訳しているJeniffer Menschさんの「Kant’s Organicism」に詳しい）。いずれにせよ、古谷さんの顔が浮かんでくる論文だった。

ある病気の患者さんと正常人のゲノムを比べて、病気と一塩基変異(SNP)などの遺伝子変異を相関させる研究が、現在我が国でも普及が始まった個人ゲノム検査サービスにつながっている。しかし正直なところ、結論はともかく、SNP検査の統計学だけが結果として示されたSNP論文を読むのはあまり面白いものではない。おいおい結論だけ拾うことになって、しっかり論文を読んだ記憶がない。この理由は、ゲノムと病気の間にある複雑な過程が、SNP論文では飛んでしまっているからだ。この中間を埋める努力が今日紹介する米国国立衛生研究所と英国キングスカレッジからの論文で、４月９日掲載発行予定のCellに掲載された。タイトルは「The genetic architecture of the human immune system: a bioresource for autoimmuneity and disease pathogensis(ヒト免疫システムの遺伝的構築：自己免疫と疾患病院のデータベース)」だ。この研究では、６６９組の双子について、ゲノム全体にわたるSNP検査、ほぼ８００００にも及ぶ免疫に関わる細胞の種類を集積することが目的だ。８００００種類というのは多いように思うが、例えばHIV感染の指標として用いられるCD4T細胞でも、もちろん発現しているCD4分子のレベルだけでなく、様々な表面分子で細かく細分できる。例えば、CD２５を発現するCD４T細胞は免疫抑制機能があり、またガンの治療標的として注目されているPD1は活性化されたCD8T細胞に発現してくる。研究では現在得られる限りの指標を用いて、リンパ球や白血球を細分し、その数や表面上の分子の発現レベルなどについてのデータを集めている。重要なのは、この８万にものぼる指標をそのままSNPと相関させるのではなく、双生児を調べることで、それぞれの指標が遺伝的性質かどうかを調べ、これにより遺伝性が確認された１５１の性質のみSNP検査と相関させている点だ。今年１月７日にスタンフォード大学から発表された免疫系指標のほとんどは遺伝性がないことを示す双生児研究を紹介したが、８万指標調べてようやく１５１の遺伝的な性質が見つかるという今回の結果もそれを裏付ける。しかし１５１とはいえ、遺伝性が確認された指標が見つかったことは重要だ。そしてこの１５１の性質をSNP検査結果と相関させると、２４１種類のSNPが見つかってきたという結果だ。この研究のゴールは、このようなデータベースの構築で、個々の性質につての詳しい検討ではないので、私も詳細を紹介するのはやめておくが、何が可能か例を挙げておこう。例えば様々な細胞でのCD27発現はFcγ2a受容体の多型と相関すると同時に川崎病や腸炎など様々な病気と相関する。あるいは、NK細胞の表面分子をコードする遺伝子の多型は、予想通りNK細胞のうちCD158を発現するセットの数と相関し、同じ多型がベーチェット病とも相関するという結果だ。確かに、ゲノムと病気をつなぐ中間段階のデータが集まっていることを実感する。また、論文を読むのも苦痛は全くない。ただ実際はもっと面白いデータが集まっているはずだ。すなわち、この研究ではただ双生児を集めただけではない。４０−７０歳の双生児、すなわちそれまでの様々なデータが集まったコホート研究だ。今後このデータと他のデータとの相関を探すのが面白い。また面白い仮説が浮かんだら、このデータと遊ぶだけで大発見が生まれるかもしれない。集まったゲノムデータを読み解く時、ただ統計学だけに頼らず、さらに必要なデータが何かを構想する２１世紀的視点を持った研究だと思う。我が国もある時までGWASやSNP研究が活発に行われていた。しかしこのような２１世紀的視点のある仕事は影を潜めている。再建が必要だと思う。

脊髄損傷治療のゴールは切断された神経の再生だ。ただ、すべての外傷で始まる炎症や組織修復反応が神経再生の大きな障害になることがわかっている。従って、神経そのものの再生とともに、障害部位の周辺で起こる組織反応の抑制も重要な課題になる。例えば我が国の岡野さんたちによって示されたIL-6抑制による治療を始め、様々な方法がこのために開発されている。今日紹介するドイツ・ボンの神経変性疾患研究所からの論文は、これまでとは少し異なる方法でこの課題を解決しようとした研究だ。タイトルは「Systemic adminstration of epothilone B promotes axon regeneration after spinal cord injury (epothilone Bの全身投与は脊髄損傷後の神経再生を促進する)」だ。タイトルにあるepothilone B(エポチロン)は、細胞の微小管を安定させる作用のある抗生物質で、その作用機序から抗がん剤として利用されている。この論文では理由を示さず、この薬剤の微小管安定作用が脊髄損傷の神経再生に効果があるのではと研究が始まったことを述べている。同じ作用の薬剤と比べた時、マクロファージ刺激作用がないこと、また中枢神経系に到達できることからこの薬剤が選ばれたのだと思うが、着想の経緯がないと素人には唐突に感じる。いずれにせよ、脊髄損傷直後からこの薬剤を投与すると、微小管を安定させる効果があることを確認している。次に肝心の組織修復反応だが、フィブロネクチンやラミニンなどの間質への蓄積が著名に抑制される。一方、心配されたグリア細胞増殖阻害はほとんど見られない。次に、神経再生自体に及ぼす影響を調べるために、試験官内で線維芽細胞と神経細胞を培養すると、すぐに神経細胞の軸索形成が促進する。最後に実際の脊髄切断モデルにこの薬剤を投与すると、普通切断部位に起こる神経の退縮が抑制され、神経の再生が促進し、運動機能の障害がかなり抑制できるという結果だ。抗がん剤として使われている微小管安定剤を使ってみようというアイデア、組織反応だけでなく、神経再生も促進する効果があるという結果については評価できる。ただ、この分野ではこれまでも同じような報告が行われており、期待はずれに終わらないことを願う。これまで脊髄再生の論文を読んできて、最も印象に残ったのが昨年１０月２３日このホームページでも紹介したポーランドと英国の共同研究だ。この論文は１例報告だが、損傷後１年経過した患者さんの運動機能が回復したという点で画期的に思える。掲載されているレントゲンフィルムを友人の整形外科医に見てもらっても、完全な損傷で本当なら驚く結果であることを確認してくれた。今日紹介した研究は急性期が対象だが、もしポーランドからの論文が有望なら、組み合わせてさらに神経再生を促進させるような研究を進めてほしい気がする。脊髄損傷再生治療を心待ちにしているのは、損傷後時間が経った慢性期の患者さんだ。ぜひ慢性期治療の可能性の進展について、専門家の意見を聞きたいと思う。

ガンに対する免疫機能を高める樹状細胞療法は、健康保険の適用はないものの、普及している免疫治療と言える。様々な方法があるが、一般的には自己血から樹状細胞を調整し、ガン抗原を様々な方法でパルスし、患者さんに戻して免疫反応を誘導するというプロトコルが使われている。残念ながら我が国でこの治療法を提供する機関は、患者さん向けのサイトに全く治療成績を表示していない。従ってその効果についてははっきりしないが、科学的治験を行った論文からは一定の延命効果があることは明らかだ。今日紹介する論文を発表したデューク大学脳腫瘍センターのグループも、最も悪性のグリオブラストーマの治療として樹状細胞療法を積極的に取り入れており、その過程で見つかった新しい方法が治療成績を大きく改善することを発見し、Natureオンライン版に発表した。タイトルは、「Tetanus toxoid and CCL3 improve dendritic cell vaccines in mice and glioblastoma patients （破傷風トキソイドとCCL3はマウスモデルやヒトグリオブラストーマに対する樹状細胞ワクチンの効果を促進する）」だ。この論文は基礎研究から臨床研究へと進む通常の方向の逆で、臨床で効果が見られたプロトコルの科学的メカニズムを動物モデルを使って調べた研究だ。まずこの新しいプロトコルの効果を無作為化した１２人について比べている。プロトコルだが、患者さんは全て樹状細胞ワクチンを受けるが、このグループはガン自身の抗原の代わりに、グリオブラストーマの多くが発現しているサイトメガロビールスp65分子のRNAを樹状細胞に導入して、ガンへのキラー活性を誘導している。さて、普通の方法で樹状細胞ワクチンを投与しても、６例全員が３０ヶ月以内、ほとんどは１年で死亡している。しかし、樹状細胞ワクチンを投与する２１日前に破傷風トキソイド・ジフテリアトキソイド混合剤を注射、その後ワクチン投与時に破傷風トキソイドを打つプロトコルだと、なんと半数が４０ヶ月を超えて生存している。研究では主にマウスモデルを使って、この破傷風トキソイド前処理がなぜこれほど効くのか、そのメカニズムを探っている。詳細を省いて結論だけを言うと、破傷風トキソイドを２回注射することで、活性化CD4T細胞が誘導され、局所の炎症だけでなく、全身のリンパ節でケモカインが産生されることで、注射した樹状細胞ワクチンの局所リンパ節への移動が促進され、最終的にガンに対するキラーT細胞効率よく誘導できるという結果だ。この移動に、CCL3ケモカインが関わること、またリンパ節でCCL21ケモカインの発現が上がることもこの反応に関わることを示している。臨床結果が先にあって、そのメカニズムを後からモデル動物で明らかにし、安心して臨床研究をさらに進めるという典型的研究だと思う。いずれにせよ、これまで、試行錯誤的に行われてきた様々な免疫治療が、一歩づつ予測可能な治療へと変化しつつあることを実感させる研究だ。もちろん樹状細胞ワクチンをPD1,PDL1,CTLA4抗体などと組み合わせることも可能だ。免疫治療はどこまでガンに勝利するのか、期待が膨らむ。