想いのこもった論文はIntroductionを読むのが面白い。以前ここで紹介した媚薬としてのオキシトシンの作用を報告した論文は（http://aasj.jp/news/watch/780）、「愛と変わることのないロマンチックな絆は深い喜びと快楽の高揚をもたらしてくれると同時に、いったん破綻すると、深い悲しみと絶望に突き落とされる」という出だしで始まっていた。今日紹介する論文はロマンチックではないが、著者が明らかにしたいことが日常の風景として次のように描かれている。「ニューヨークの地下鉄の駅でどちらが北か知りたい時を想像してください。まずほとんどの場合あなたは方向を教えてくれる出口のサインを探すでしょう。これは騒々しい地下鉄駅で他のシグナルを全て無視して一つのことに集中することです。しかし集中すると他の可能性を忘れます。車の流れから北の方向を見つけ出せるかもしれません。このほうが地下鉄に限らずいろんな状況で使えるもっといい方法になるかもしれません」だ。即ち、決められた方法に集中している時、他の情報から新しい方法を見つけて、戦略を転換する決断をするときに脳のどの部分が働くかというのがこのプリンストン大学からの論文の課題で、４月８日号Cellに掲載された。タイトルは「Medial prefrontal cortex predicts internally driven strategy shift（前頭前皮質内側部の活動から自発的な戦略の転換が予測できる）」だ。さて例によってこの想いを研究にするための課題が重要だ。この研究では、被験者に緑か赤のブロックがちりばめられた白い枠を見せて、ブロックの分布がどちらのコーナーで混雑しているか聞く。誰もが正しい答えを出せるのだが、この簡単なトライアルを繰り返しているうちに、だんだん判断が難しいパターンを見せていく。この時、問題として示されるブロックの色と、答えが一致するようにしておく。すると、一部の被験者は、ブロックの色で判断して答えを出せばいいということに気づき、その後はパターンを気にすることなく、色で答えを出すようになる。これが使われた課題で、指示された方法から、自分で見つけた方法へと自然に変わる前後の脳の活動を記録し、脳のどの部分が方法を変える決断に関わるかを調べている。トライアル後聞き取り調査をすると、約３０％の人が色で判断すればいいことに気づき、色で答えを出すようになる。一方残りは、言われた方法で最後まで判断する。両者について、どの部分の活動に大きな差があるかについて、判断の方法を転換した前後で見ていくと、色を指標に使い始めた被験者でだけ、前頭前皮質内側部が転換直前に活動を始め、転換と共に活動が低下する。一方視覚野を調べると、もちろん色を使い始めると活動は上がるが、戦略転換後も同じように高い。面白いことに、同じ時にブロックのパターン認識を行うときに使っている部位も一過性に上がり、その後はまったく使われなくなる。この結果から、一部の人では同じ課題を指示通りに行っている間も、自発的に他の可能性を探しており、最初パターン認識で使っていた領域の活動と視覚認識領域の活動を前頭前皮質内側部で統合できると、戦略転換するというシナリオを提案している。人間を用いた研究は、結果よりやはり課題設定が面白い。しかもこの課題は他にも使えそうだ。例えば民族間でこの課題を比べてみたい。今回の被験者たちは３１％が指示された戦略を捨てて、他の戦略に転換した。日本国民の何割が転換する決断をするだろうか。私が現役なら、採用時にこのテストをして、指示以外の可能性を探せる研究者を選ぶだろう。

NPOをスタートする前から懇意にしている方に、兵庫県臓器移植推進協議会の川瀬さんがおられる。自らも腎臓移植を受けられ、我が国で臓器移植を進めるため、（失礼を承知で正直に気持ちを述べると）老体に鞭打って地道だが精力的に活動を続けておられる。１０月に一緒にニコニコ動画を企画した時、他の国での腎移植の状況を是非調べてくれるよう頼まれ、調べると約束した。その後約束が果たせず今まで来てしまったが、The American Journal of Transplantationに掲載された会議のレポートを読んで、少しは約束が果たせる気持ちになった。この論文は主に腎臓移植のドナー不足対策を議論するために２０１４年夏に行われたシカゴ会議での議論を紹介するものだが、読んでみるとアメリカですら腎臓のドナー不足が深刻な問題になっているようだ。アメリカでは年間１７０００件の腎移植が行われており、我が国の１０倍に当たるが、それでも移植件数の５倍の数が手術を待っており、平均で５年の待機年数になっている。また、待機中に亡くなる患者さんは４０００人に達するようだ。そのため、海外にドナーを求める臓器売買も問題になっている。実際我が国でも腎臓移植でグーグル検索すると、最初に海外での臓器移植斡旋業者のサイトが上がってくる。アメリカの腎移植の３分の２は死体からで、我が国では８割以上を占める生体腎移植は３分の１に止まっている。それでも５０００件は生体腎移植が行えていることを考え、死体腎移植数を増加させられない現状で、生体腎移植を増やすためには何をなすべきか議論が行われたようだ。とはいえ、生体腎移植のほとんどを占める肉親や親戚からの移植のように明確なインセンティブのない場合、臓器売買以外に親族以外からの生体腎移植を増やすための方策を見つけることは簡単ではない。議論の結果、１）アメリカでは臓器売買は行わない、２）ドナーとして手術を受け、リハビリをするための費用、及び休業補償は提供できるようにする、３）現在ある生体腎移植相談窓口を拡張し、このような補償をカバーできる財団にする、４）ドナーになることによる健康障害を徹底的に調査公表する、などがすぐに可能な対策として合意されている。ただ、これだけでは解決に程遠いことも理解されている。可能なアイデアとして、ドナーになった場合、友人や恋人といった関係者の移植待ちの順番をトップに移動させることのできるイスラエルの例などが議論されたようだ。ただこれ以外に状況を大きく変えるアイデアは出ていない。どれだけ安全で、将来の健康が保証されても、体にメスを入れる危険を冒して、あかの他人に腎臓を提供する人を先進国で見つけるのはほとんど不可能だろう。結局、一定の条件を課して、法的にも倫理的にも需要可能な臓器売買を認めるしか解決法はないと思う。２００８年岩波書店の雑誌「科学」に、私はイランの腎移植についてレポートを書いている。経済制裁の続くイランで、透析を行うことはコスト面でほとんど不可能だ。したがって、国と民間組織が一体となって臓器売買を合法化し、移植待ちの全くないシステムを作り上げた。この時もっとも重視されたのが、レシピエントになれるかについて貧富の差をが影響ないようにすることで、経済的苦境にある人から臓器を買うという点は認められた。この会議でもおそらくこのような例は討議されたはずだ。その上で、生体腎移植を促進するための小さな団体を作って様々な可能性を実験的に試そうという踏み込んだところまで議論している。いずれにせよ、現在の患者さんと医師だけの組織をもっとオープンにし、一般の方が参加できる組織にする必要がある。我が国やアメリカの状況を考えると、イラン型の仕組みを導入することはほとんど不可能だと私は思うが、医師のイニシアチブでタブーを恐れず、可能性を議論する態度は我が国も見習う必要があるだろう。川瀬さんたちとも改めて議論を始めてみたいと思った。

３月２６日に、サルから人間への進化過程で、脳細胞の増殖に関わる遺伝子の発現を調節している領域が人間特異的な変化を遂げ、皮質の拡大に貢献していることを示した論文を紹介した。その時、転写調節領域の変化が積み重なってサルから人間へのスイッチが徐々に起こるだろうが、サルには存在しない新しい遺伝子の出現でこの進化を語ることは難しいと言ってしまった。しかし、１週間も立たないうちに、そんな遺伝子が存在することを示唆する論文がドレスデンのマックスプランク研究所から３月２７日号発行のScienceに報告された。私の不用意な予想を訂正する意味でも是非紹介したい。タイトルは「Human specific gene ARHGAP11B promotes basal progenitor amplification （人間に特異的なARHGAP11Bは脳の基底部の前駆細胞増大を促進する）」だ。このグループは、人間への進化で脳の新皮質が拡大するためには、まずニューロンやグリア細胞へ分化できる多能性を持った前駆細胞の増殖が必要だと考え、胎児期皮質に存在する前駆細胞（RGC:radial glia cellと呼ばれている）に人類だけで発現している分子を探索していた。このRGCが皮質の表面にコンタクトしているという性質をうまく使って胎児皮質に存在する神経細胞を全て分別できるようにし、セルソーターでマウスとヒトから集めてきた細胞で発現する遺伝子を比べている。詳細は省くが、マウスとヒトとの比較の際にあらかじめ設定した条件に合う遺伝子は結局１つに絞られる。この遺伝子がARHGAP11Bで、なんとチンパンジーには存在しない、人間特異的遺伝子に到達できたのだ。進化的に見ると、ARHGAP11BはARHGAP11A遺伝子がヒトへの進化の過程で重複してできた遺伝子で、この過程で重複後遺伝子の４分の３近くを失い、代わりに新しい４７アミノ酸がC末に付け加わった構造に変化している。この結果、元の遺伝子にあったRhoGAP活性は欠損し、まだ機能が完全に特定できてはいない全く新しい遺伝子に生まれ変わっている。さらに驚いたことに、この遺伝子はドレスデンの近く、ライプチッヒのマックスプランク研究所のペーボさんたちが核酸配列を決めたネアンデルタール人や、デニソーバ人ゲノムにも存在する。ついに、ヒト属に特異的遺伝子が発見された。この遺伝子をマウス胎児脳に直接導入すると、RGC細胞が増殖し、マウス脳にはないシワが発生する。試験管内でさらに詳しく調べてみると、マウスのRGCは対称的に分裂し非対称に分化するのが、分化しながら対称的に分裂するように変わる。まさに、細胞レベルでも大きな変化をもたらす分子であることが分かった。ついに人類だけに存在する、新しい機能を持つ遺伝子が見つかった。おそらく今ドレスデンは大きな興奮に包まれているだろう。サルからヒトへのスイッチ遺伝子があるという単純な信念を実現したグループにエールを送りたい。もうすでにサルにこの遺伝子を導入する研究が行われているはずだ。猿の惑星もエープリールフールの話ではなくなってきた。

昨年の９月１５日にも取り上げたが、小児の白血病のなかで最も多いのが急性リンパ性白血病(ALL)だ。化学療法が進み、現在では完治可能な白血病だが、フィラデルフィア染色体陽性型のALLだけは治療が厄介だ。このタイプのALLは、もともと異なる染色体にあるBcr遺伝子とAbl1遺伝子が、Bcr-Abl1融合遺伝子を形成することが原因となって起こる。不思議なことに、同じ融合遺伝子で起こる大人の慢性骨髄性白血病は、グリベックと呼ばれるこのBcr-Abl1分子機能を抑える薬剤の登場で、飲み薬でコントロールできる病気に変わった。なのに、なぜ小児のALLでは同じ薬剤が効かなくなるのか？これまで積み上がった基礎研究結果を手掛かりに、この原因の追究が行われている。今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校を中心とする国際チームによる論文は、長年の基礎研究により積み重なった知識や材料を新しい治療へとつなげるお手本のような研究でNature オンライン版に掲載された。タイトルは「Signalling thresholds and negativeB-cell selection in acute lymphoblastic leukemia （急性リンパ性白血病にシグナルの強さをかえて細胞のネガティブセレクションを誘導する）」だ。通常がん遺伝子が働いて細胞が増殖し始めると、様々な防御機構が働きだす。ただ、同じ融合遺伝子で細胞が増殖する場合でも、細胞が異なると、この防御機構は異なる。このグループは未熟B細胞でおこる防御反応をこれまでの知識から洗い出す中で、抗原受容体からのシグナルに注目した。B細胞では抗体が細胞膜に発現して抗原受容体の役割を担っている。この時、細胞膜上の抗体と結合して様々なシグナルに変える分子（Igα/Igβ）が知られている。２０年以上前に東京工業大学の工藤さんや、熊本大学の坂口さんがバーゼル研究所で発見した分子だ。この分子を介するシグナルがある閾値を越えると細胞はネガティブセレクションを受けて死ぬ。このグループはALLではIgα/Igβシグナル分子の発現が低下していることを見出した。Igα/Igβの発現を回復させて白血病細胞殺す可能性を追求すると、期待通り細胞は死ぬ。意外なことに、グリベックで融合遺伝子の機能を阻害してやると、Igα/Igβ発現による細胞死誘導効果は薄まる。この原因を探る中で、最終的にBcr-Abl1融合遺伝子が働くとIgα/Igβに結合してシグナルを伝えるSykキナーゼの機能を高め、実際には細胞を殺す防御作用が誘導されていることが分かった。即ち、Igα/Igβ分子の発現を抑えてこの防御機構を免れた細胞だけが白血病になることを突き止めた。詳細は省くが、この結果をもとに、Sykキナーゼを活性化する白血病治療の戦略を計画し、Sykキナーゼの機能を抑える脱リン酸化酵素INPP5D阻害剤を投与することで細胞死を誘導できること、またモデル動物系で生存を延長することが可能であることを示した。残念ながら、モデル動物系での実験ではこの方法では完治を得るところまではいかないようだが、治療の選択肢は間違いなく増えた。他にも様々な可能性がリストに上がっており、治療が困難だったフィラデルフィア染色体陽性ALLも根治可能になると期待している。それはともかく、１９９０年代、リンパ球の増殖や分化を調節するシグナルについては詳しい解析が進んだ。この成果を臨床に生かす研究が今加速していることを実感する。

ScienceやNatureに論文を載せるのは簡単なことではないが、難関の一つが、エディターを十分惹きつけるトピックス性を論文が持つことを示すことだ。このことから、これらの雑誌は学術誌ではなく一般向けの雑誌だと批判的に語られることがよくある。しかしこれを裏返して考えると、編集者が社会の問題を認識して、科学者に媒介する役目、まさにメディアとしての役目を果たせることを意味する。特に昨年から、このメディア機能を発揮しようとする意思をこれらの科学雑誌に感じる。例えばこのホームページでも紹介したが、Natureは人工甘味料が逆に肥満を招くことや、最近では乳化剤が腸内細菌叢を変化させ、慢性炎症を招くという論文を掲載している。前者の方は科学的には些か問題を感じる論文だが、それでも自分のゲノムとの関係だけで捉えていたのでは食の安全性は保証できないなら、科学者は新しい課題にもっと取り組んでほしいという強いメッセージがこもっているように思える。またScienceは昨年５月に格差問題を特集し、これが科学の重要な課題だと強く呼びかけた。今話題の、トマ・ピケが巻頭総説を書いたのも象徴的だった。この延長が今日紹介するニューヨーク大学から３月２７日号のScienceに発表された論文で、児童虐待問題を扱っている。タイトルは「Intergenerational transmission of child abuse and neglect: real or detection bias（児童虐待や育児放棄は世代を超えて伝わるという仮説の検証：事実か調査法のバイアスか）」だ。この研究課題は、児童虐待を受けた子供は、自分の子供に対して今度は児童虐待する可能性が高いというこれまで言われていた仮説を検証することだ。これまでももちろんこのような調査はあった。ただ、今回の研究は１９６７−１９７１年公的機関に児童虐待としての記録のある９００人を超す対象を選び、これを１９８９年からインタビューを始め、その後次の世代が生まれた後、今度は本人とその子供についてインタビューや児童保護局の記録を調べるという、３０年近い徹底した前向き調査を続けた点が重要だ。しかも、公的記録だけに頼るのではなく、インタビューを丹念に繰り返し、この仮説を検証している。特に、子供世代に直接インタビューしているのも重要な点だ。実際、自分が虐待されたことは語っても、虐待していることは語りにくい。そのため、子供世代のインタビューと、児童保護局のデータの両方を集め結論を出している点が重要だ。さて結果だが、児童虐待を受けた子供は、自分の子供に対して虐待する確率が高いようだ。面白いことに、育児放棄や性的虐待についてはこの傾向ははっきりしているが、暴力による虐待は伝わらないようだ。今後の施策からも重要な指摘だと思う。読んでみると、もちろん様々な問題がある論文だ。特に、児童保護局に記録されたケースだけを調べており、社会階層としては貧困家庭の調査と言える。したがって、心理的な遺伝性があるのかは、中産階級などについても調査をする必要があるだろう。しかし、Scienceの編集者の社会問題に科学で立ち向かうべきという意思を示すのには十分な論文を掲載したと思う。専門知識を誰もが理解するよう伝えるだけがメディアの役割ではない。社会の課題を科学者や、科学を志す人たちに伝えることもメディアの役割だ。残念ながら、我が国の科学メディアは未熟で、結局政府しか社会と科学を媒介するセクターはない。しかも、この点について政府の限界がはっきりしている以上、新しい科学メディアの創生が必要だ。

意外なことにアルコール依存症の大きな要因は遺伝的要因であることが一卵性双生児の研究で示されている。はっきり言えばまず酒に強いという遺伝的要因が必要なわけだが、ADHのような直接アルコール代謝に関わる遺伝子を除けば、メカニズムの解析は進んでいない。今日紹介するバージニアコモンウェルス大学からの論文はこの問題に意外な方法で迫った研究で、３月１０日号の米国アカデミー紀要に掲載された。タイトルは「SWI/SNF chromatin remodeling regulates alcohol response behaviors in Caenorhabditis elegans and is associated with alcohol dependence in human (染色体再構成に関わるSWI/SNFは線虫のアルコール反応調節に関わり、人のアルコール依存症と関連する)」だ。この研究では最初から染色体の構造変化調節を通して遺伝子発現調節に関わるメカニズムの中核を担っているSWI/SNF複合体がアルコールに対する反応とどう関わるかに焦点を絞って研究を行っている。もちろん、最初からヒトで研究できることではないので、モデル動物を使って研究している。ただこの動物選びの際、ヒトに近いマウスなどを選ぶのではなく、一足飛びに線虫という体全体の細胞数が１０００個余りで、それぞれの細胞の機能や由来がはっきりしている動物を使っている。この動物を使うもう一つの利点は、RNAiという方法で遺伝子発現を抑えることが容易な点だ。問題は線虫のような単純な動物でアルコールに強いという性質をどう調べるかだ。この研究では線虫をアルコールに３０分晒し続けると、最初麻痺していた運動が回復してくるという性質を、アルコールに強い事を示す性質として使っている。すなわちこの研究では、線虫は全て酒に強いと見なしている。次に、染色体再構成に関わるSWI/SNF複合体の遺伝子をRNAi法を用いて抑制して、アルコールに弱くなるかどうか調べる。この複合体は１３の分子からできた複合体で、エピジェネティックスによる遺伝調節の基本分子であるため、分子はヒトも線虫もよく似ている。この方法で、実に１３分子のうち９分子がアルコールが強いという性質に関わることが明らかになった（逆に言うと遺伝子機能を抑制するとアルコールに弱くなる）。この研究では、機能が落ちると最初からアルコールに強くなる分子コンポーネントがあることや、この検査系でアルコールの強さを決めているのが筋肉と神経であることも示している。線虫の実験はこれで終わりだが、ヒトでも同じことが言えるのかを確かめようと、アルコール依存性とこの複合体遺伝子の多型との関連をデータベースで調べている。予想通りこの複合体の一つの遺伝子の多型が強くアルコール依存性と関わっていることを見出し、線虫による実験結果がヒトのアルコール依存性の発症メカニズム解析にも役に立ったと結論している。線虫で分子を特定し、それをヒトのゲノム解析結果とつなげる一見スマートな研究に思える。しかし、読者の気を引きつけた割には結局何もわかっていないこともたしかだ。すなわちSWI/SNFのような染色体構造調節の中核にある分子の関わりがわかっても、それによって調節されアルコールに強い性質をつくる遺伝子を見つけないと結局具体的なメカニズムは何も語れない。昔と違って、染色体の構造をゲノム全体で調べるのはそう難しいことではない。できればそこまでやってほしいというフラストレーションが残った。残念ながら、私のアルコール依存生活には何の示唆も得られなかった。

遺伝子の情報がタンパク質へと変換するとき、まずmRNAへの転写が起こり、これがリボゾーム上でペプチドへと翻訳されるというセントラルドグマは、高校でもしっかり習う分子生物学の中核だ。教科書にも、核内で転写されたmRNAが核外に出てリボゾームと出会い、リボゾームの上でタンパク質に翻訳される図が載っている。しかしこの絵の通り、特定のmRNAが転写され、移動し、ペプチド合成の鋳型として使われていることを生きた細胞で追いかけることは難しい。というのも核酸自体は情報であっても、それ自身で蛍光を発したりすることがないからだ。ただ特定の核酸構造に結合するペプチドを用いて特定の核酸を追跡する技術が続々開発されている。今日紹介するスイス ミーシャー研究所と、アメリカ アインシュタイン大学の共著論文は、まさにセントラルドグマを視覚化することにチャレンジした研究で、３月２０日号のScienceに掲載された。タイトルは「An RNA biosensor for imaging the first round of translation from single cells to living animals （生細胞や動物の最初の翻訳を調べるためのRNAセンサー）」だ。このグループが開発したRNA追跡システムはファージウイルスから借りてきた４つのコンポーネントからできている。まず追跡する遺伝子の翻訳される部分に、蛋白の機能には関係ないがタンパク質に翻訳されるPP7と呼ばれる配列と、翻訳されない後ろの部分にMS2配列を挿入する。この挿入したRNA部分に結合するPCPとMCP蛋白にそれぞれ緑と赤の蛍光分子を結合させた蛋白を核内で発現させるベクターシステムだ。すなわち、このmRNAが転写されるとPP7,MS2に緑と赤の蛍光物質が結合してマークする。これにより特定のmRNAだけが光るようになる。このmRNAがリボゾームと出会って、翻訳が始まるとPP7は翻訳されるためヘアピン構造を取れなくなり、結果緑の蛍光物質だけが外れる。すなわち転写されたては、一個のmRNAは緑と赤が合わさって黄色く光るが、翻訳が始まると緑の蛋白が外れて赤だけが残るという設計だ。論文ではこの設計で、mRNAを追跡できることをビデオで示している。私に取っても初めてセントラルドグマを目にした実感がある。また、タンパク質の翻訳を阻害すると、黄色から赤への変化は見られない。この追跡によって、当たり前かもしれないが、ほとんどのmRNAは核外に移行した後翻訳が始まること、また継時的拡散により核から離れ、そこでリボゾームと出会うことも示している。詳しく述べないが、最後にこの技術が様々な分野に実際役立つことを示す目的で、一つは細胞ストレス反応として起こってくる翻訳の停止プロセス、そしてショウジョウバエの卵形成のOskar分子mRNAの翻訳の調節がモニタリングできることを示している。こんなこととっくにわかっているという人もいるかもしれない。しかし、見ることは信じることにつながる。遺伝子組換え技術や蛍光タンパクが利用できるようになってから始まった、細胞の中の分子動態を見るための挑戦は当分終わることはなさそうだ。

アメリカで盛り上がっているプレシジョンメディシンは、個人個人の病気を正確に把握して、各個人に最も合った治療を行うことだ。この推進をオバマ大統領が一般教書演説で表明した時、しかし彼の頭の中にあったプレシジョンメディシンは、ゲノムや生活習慣を正確に把握し、個人に最も適合した治療を選択することにとどまっていたと思う。しかし考えてみると、一人の個人は様々な病気を同時に持つことが多いし、そんな病気と一生という長い時間の中で付き合っていく必要がある。したがって、プレシジョンメディシンにも、一生という長い時間で個人とその病気を把握することが重要になってくる。今日紹介するコロラド大学を中心とした米国チームからの論文は、一見プレシジョンメディシンとは無関係の研究だが、私にとっては将来のプレシジョンメディシンを考えるために極めて重要な論文に思えた。タイトルは「Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illnesss. A randomized clinical trial （進行した疾患の末期にスタチン治療をやめることの安全性と利点、無作為化治験）」で、３月２３日発行のJAMA Internal Medicineに掲載された。この治験は薬剤の効果を調べる治験ではなく、薬剤を使わないことの危険性や利点を調べるための治験だ。実際には様々な疾患（その多くはガン）の末期に入って、余命が確実に１年以内と診断されたスタチンを服用中の患者さんのスタチン投与を中止した時どのような問題が起こるかを調べている。プライマリーエンドポイントと呼ぶが、この研究の第一目的は投与中止後６０日目の死亡率の算定だ。その上で、１年間追跡して自覚的な生活の質などを調べている。結果だが、６０日目の死亡率はスタチンをやめても全く変化がなかった。また１年間の追跡で約２割の人がまだ生存していたが、中止群と継続群で有意の差はなかった。半分以上の患者さんが循環器病を持っていることでスタチンを投与されていたわけだが、ほとんどの末期の患者さんにとってはスタチンが命に関わる薬でないことがはっきりした。さらに、自覚的な生活の質向上ではスタチンをやめた患者さんの方が身体的にも、精神的にも状態がよくなったと感じており、やめたことに対する満足度も高いという結果だ。このように、本当のプレシジョンメディシンでは、一生の各ステージでそれぞれ個人に適合した治療を行うことが必要だ。その意味で、病気があるからただ薬剤を投与し続けていいのかも問われるべきだと実感した。しかし思いついたらこのような治験を行うこの研究グループには頭がさがる。

昨日私が勤務する生命誌研究館を訪問中の某放送局の方から、サルからヒトへの進化を後押ししたスイッチのような遺伝子がないか聞かれた。サルとヒトのゲノムがほとんど同じと考えれば、一つの遺伝子で話が決まる可能性がないわけではないが、やはり「そう簡単な話ではない」と、答えるしかなかった。事実、７００万年前に我々の先祖・原人がサルと別れてからも徐々に変化が積み重なってきていることが化石からわかるし、転写・翻訳される遺伝子の差から考えても、新しい遺伝子が全てのスイッチを入れるとは考えにくい。とはいえ、ヒトとサルの差は間違いなくゲノムの差としてそこに存在している。従って、それぞれの遺伝子の発現を調節している領域の差による遺伝子発現の小さな差が積み重なってヒトとサルの差が生まれたのではと多くの研究者は考えており、また地道な努力が重ねられている。今日紹介するデューク大学からの論文はサルとヒトの脳の大きさの差を決めている領域についての研究で３月１６日号のCurrent Biologyに掲載された。タイトルは「Human-Chimpanzee differences in a FZD8 enhancer alter cell-cycle dynamics in the developing neocortex （FZD８エンハンサー領域のヒトとチンパンジーの差が新皮質発生過程での細胞周期の動態を変化させる）」だ。この研究ではFZD8と呼ばれるWnt増殖シグナルを受ける受容体遺伝子の上流にある領域の活性の差をチンパンジーとヒトで比べている。この領域に注目した理由についてはあまり明確ではないが、情報処理手法だけで出てきたというより、おそらく長年の経験から、FDZ8を脳細胞の増殖に関わる重要分子として狙いを定め、その遺伝子調節領域に注目したのではと想像する。このHARE5と名付けられた領域は他の領域と比べてもチンパンジーとヒトの差が大きい。この遺伝子配列の差を機能の差として見るため、ヒト、チンパンジーそれぞれからHARE5領域を調整して標識遺伝子とつなぎ、マウス胎児発生でその活性を調べたところ、予想通りこの領域は、どちらも発生中の脳新皮質で発現する。ただ驚くべきことに、ヒトの領域を用いると発生の早くから、しかも３０倍も高い発現が誘導される。この発現の量の差が実際の脳の形態変化をもたらすのか、今度は同じ領域をFZD８遺伝子自体とつないで、マウス胎児脳で発現するFDZ８分子の量を変化させると、ヒト調節領域を用いてFDZ8を発現させたマウスでは脳細胞がよく増殖するようになり、脳の大きさが少し増大したという結果だ。話はこれだけだが、現在行われている地道な努力を代表するなかなかの力作で、このような積み重ねから少しづつサルとヒトの違いが明らかになるのだろうと思う。もちろん、全ゲノムが解読されているネアンデルタール人やデニソーバ人のゲノムデータも重要だ。個人的には、もしこのマウスが生きているのなら、次はそれぞれのマウスの行動解析の結果を知りたいものだと思う。

CRISPR/Casシステムが遺伝子編集に用いられるようになってまだ何年も経っていないが、いつノーベル賞が出てもおかしくないほどこの世界を変える技術へと発展した。このホームページでもなんども紹介したが、その度にこんな利用法もあったのかと、奥の深さに感心する。要するに、技術が多くの研究者の新たなアイデアを生み出して増殖している。ただ拡大が続く素晴らしいテクノロジーだからこそ、今アメリカでは大きな懸念の的になり、今月に入ってNature, Science, そしてMIT technology reviewなどにこの技術の生む倫理問題について様々な意見が掲載されている。発端は、CRISPRを使ってヒト受精卵の遺伝子編集を行った中国からの論文が審査に回っているという噂だ（Regalado, A., MIT Tech. Rev. Äi0http://go.nature.com/2n2nfl (2015).。実際には論文が回ってきた審査員が匿名でこの問題を指摘した。これを受けて、１月この問題を話し合うべく、このテクノロジー生みの親の一人Jennifer Doudnaが呼びかけNapaで会議が持たれた。NAPA会議の参加者は、今回の会議が、遺伝子組み換え技術の倫理や社会的インパクトについて話し合われた１９７５年のアシロマ会議に続く第二のアシロマ会議と言える重要な問題を扱うという強い認識でこの問題を話し合ったようだ。この会議の経緯や様子について３月２０日号のScienceはレポートを掲載、またオンライン版ではこの会議参加者の連名でコメントが発表された。同じ時NatureでもCRISPRと並ぶ遺伝子編集法を開発し、ベンチャー企業でその応用を目指すEdward Lanphierの「Don’t edit human germ line （ヒト生殖系遺伝子を編集してはならない）」というコメントを掲載している。これらすべての結論は、アシロマ会議の結論と同じように、ヒト胚や生殖細胞の遺伝子編集を当分行わないようモラトリアムを呼びかけるものだった。サイエンスオンライン版に掲載された会議参加者からのコメントでは、１）CRISPRといえども確実な技術ではなく、猿を用いた実験でも１００％効率が得られていない、２）他の遺伝子への影響については議論がある、３）社会に受け入れられる適応についてまだ議論がされていない、などの議論に基づき、以下の提言がなされている。１）法的規制がない国といえども、遺伝子編集を胚や生殖細胞に使う研究は議論が進むまで中止する、２）国際的フォーラムを大至急形成し、新しいテクノロジーについて正確な情報を提供する、３）CRISPRテクノロジーを、生殖細胞以外のヒト細胞や動物細胞を用いた透明性の高い研究でさらに深化させる、４）世界的な会議を組織化し議論する。

　　あらゆる公職を退いたので、本当のところはわからないが、我が国ではアカデミア、マスメディア、政府もこの問題の重要性を認識していないのではないだろうか。今回強調したいのは、アシロマ、ヒトクローン、そしてCRISPRと科学者の方から情報が提供され、自発的に研究のモラトリアムが呼びかけられている点だ。これを起点として倫理議論が始まる。私は世界の科学者社会は自ら問題を指摘し、社会に積極的に呼びかけるだけの成熟さがあると自信を持っている。その上で、体細胞操作についてはiPSと同じで、リスクを取りながらヒトで研究を進める事の重要性を堂々と社会に要求している。現役時代、１０年以上国の倫理委員会での議論に関わり、並行してISCFという国際フォーラムで議論を行った。この議論を通して、我が国の科学者、科学メディア、政府の３者全員がまだこの成熟度に達していないのではという感触を常に抱いてきた。すなわち、参加者全員が私が正義だと思って議論に参加している。この感触は、昨年始まった小保方問題に端的に表れた。科学者、科学メディア、政府が一体となってあの騒動につながったと思うが、これは科学と社会の関係について３者全てが未熟なままであり続けたことが原因の一つだと思う。その意味で、韓国の黄さん事件を分析した李成柱さんの「国家を騙した科学者」を読むと、成熟するということがよくわかる。李さんは新聞記者であるにもかかわらず、この問題に対するアカデミア、マスメディア、政府の３者の責任を冷静に分析している。我が国のエネルギーは失せてきたようだが、今もマスメディアを通して読者が一番興味のある科学記事が捏造問題で、この１年だけでも小保方事件に始まり、多くの論文に見つかったデータ使いまわし、そして最近の熊本大学医学部、岐阜大医学部、大阪市大の研究者が関わる捏造まで綿々と続いている。その間に、世界では社会と一体になって考える必要のある何が起こっていたのか、冷静に分析し対応し社会に発信できる科学者、政府、科学メディアが新たに生まれないと、成熟した科学と社会の関係など生まれようがない。