６月１８日、細胞周期の通説を見直すと題して、CDK2阻害実験から、CDK4/6がG1期を超えて作用することで、サイクリンAの転写を促すことで、CDK2阻害剤で通常のRb1のリン酸化経路を止めても、CDK2阻害剤の効きにくいCDK2/サイクリンAを維持することが、CDK2阻害剤が使いにくい理由であることを紹介した（https://aasj.jp/news/watch/22329）。すなわち、CDK4/6はG1期に働くという通説が細胞によっては通用しないことを明らかにした論文だ。

今日紹介する論文も結局はCDK4/6活性がG2から分裂期へのチェックポイントでも働いているという結論だが、メカニズムについては新しい可能性を示しているので、細胞周期の再検討が進んでいることを示すいい例として紹介することにする。タイトルは「Loss of CDK4/6 activity in S/G2 phase leads to cell cycle reversal（CDK4/6活性がS/G2期に失われると細胞周期の逆行につながる）」で、７月５日 Nature にオンライン掲載された。

もう一度細胞周期の通説をおさらいしておこう。増殖因子の作用でサイクリンD/CDK4/6が活性化されるとRb1分子をリン酸化し、これにより活動が阻害されていたE2F1が活性化、その結果細胞周期後期に関わるサイクリンE/A・CDK2が活性化され、この作用でサイクリンD/CDK4/6がなくともRb1のリン酸化が維持される。これにより、増殖因子がなくなっても、細胞周期はそのまま維持され、分裂期に進む。

今日紹介する論文では、G1期を超えてしまえば増殖因子なしに細胞周期は最後まで進むかについて調べ、DNA合成が終わったG2期の細胞の一部がG2期で止まってしまうことを発見する。また、CDK4/6阻害剤でも同じようにG2期で止まった細胞が発生することを明らかにする。

勿論、残りの細胞は同じ条件で、通説通り細胞分裂を終え、次のG1期で止まること、増殖因子が常に存在すれば、全ての細胞が分裂を終えることから、G2期でCDK4/6依存的なチェックポイントが働いて、このシグナルが存在しないと細胞周期が止まってしまう可能性が示唆された。

すなわちCDK4/6の影響が後期でも存在するという、以前紹介した論文と同じ結論が示されたことだが、この過程をさらに検討し、少し異なる結論に至っているので、詳細を省いてそのシナリオだけを紹介する。

この研究でサイクリンD/CDK4/6は、これまで知られているRb1→E2F1→サイクリンA/CDK2という経路だけでなく、G1期を超えてたあとも、増殖因子依存的にRb1のファミリー分子p107/130→E2F4/5→サイクリンA2/CDK2とつながるフィードフォワード経路を活性化し、細胞周期がつつがなく完結できる様に設計され、安全機構が働いている。しかし増殖因子がなくなると、後者の安全機構経路がなくなるため、分裂期に入れない細胞が出来てくること、そしてこれらをG2期で安全に停止させることで、新しく増殖因子が得られるようになると、G2期で止まっていた細胞も、速やかにCDK4/6依存的に次のステージに進めるというシナリオだ。

以上のことから分かる様に、前回紹介した論文で扱われたCDK2阻害剤がなぜ完全に効かないかという問題も、今日紹介した論文のシナリオで十分説明できるので、是非考えてみて欲しい。

いずれにせよ、CDK4/6がG1期を超えて働くと考えることで新しい目で細胞周期を見直すことが出来、おそらくガンの治療に撮って重要なヒントが続々得られると期待できる。