ノーベル賞記念に、ガン免疫論文紹介を続けよう。チェックポイント治療やCAR-T治療が注目される前から、一貫して癌に対するキラーT細胞はガンを完全に治せるという信念のもとに、自己のT細胞によるがん治療を開発してきたのがSteven Rosenbergだろう。特に最近になって、ガンに浸潤しているT細胞（TIL）を増殖させて患者さんに戻すTIL療法の成功例についてトップジャーナルに発表し続けており、このブログでも紹介してきた。しかし、実際に追試してみるとなかなか上手くいかないという話も耳にするので、まだまだ標準医療として認められるまでには至っていない。これが可能になるためには、TILの中に抗原に反応する受容体が発現されているのかモニターする必要がある。

今日紹介するオランダ癌研究所からの論文はまさにこの課題に取り組んだ研究でNature Medicineオンライン版に掲載された。タイトルは「saiLow and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers（ヒト腫瘍浸潤T細胞のT細胞受容体レパートリーは反応性が低く、反応も一定していない）」だ。

これまでTILの研究はまずガン組織に浸潤しているT細胞を増殖させ回収してから、特異性などが調べられていたが、これではバイアスがかかるとして、この研究ではTILを増殖させずに、組織から回収したT細胞を一個づつ別々にTcRを特定、そのTcRをレトロウイルスに組み込んで、もう一度正常細胞に戻し、TcRの主要反応性を調べるという、大変手のかかった実験をしている。

まずメラノーマ患者さんの55個のTILからTcRを分離することに成功し、そのうちの１５種類のTcRを正常細胞に発現させて腫瘍に対する反応を調べると、多くは低い活性しかないが、それでも６０％のTcRがガンに対して反応することを確認している。すなわち、メラノーマの場合TILは間違いなくガンに反応する。

そこで次に悪性度の高い、チェックポイント治療が効き難い漿液性卵巣癌で同じ実験を行なっている。まず、治療前のガンからTILを分離、３７個のTcRを特定するのに成功している。その中の２０種類のTcRを正常細胞に導入してがんに対する反応を調べると、今度はたった１種類のTcRしか反応しなかった。すなわち、ほとんどのTILはガンとは無関係ということになる。

そこで、さらにもう一例の卵巣がんで同じ検査を行い、今度は５１種類のTcRが分離され、T細胞もPD−１を発現して活性化されているように見えるのに、ガンに対しては全く反応できないことが分かった。すなわち、反応は患者さんによって一定しない。また２例の直腸がんでも同じ検査を行い、１例では何種類かのTcRが反応したがもう一例では全く反応するTcRがなかった。

結果は以上で、実験には手間がかかるが、TILのがんに対する反応性を、TILを増やすことなく特定することができること、そしてタイトルにあるようにTILが必ずしもガンに反応するわけではないことが綺麗に示された。今後、同じ方法が試験管内やアジュバント注入などで活性化したT細胞にも適応できるはずで、免疫のモニタリングという点では大きな進歩だと思う。もちろん、一般臨床に用いられる方法ではないが、TIL療法やチェックポイント治療の実験的研究には、かなりのパワーを発揮してくれるのではないだろうかと、期待している。その結果、免疫治療もより確実になっていく。