親の経験が生殖細胞のエピジェネティック変化を誘導し、その変化が安定的に孫子にまで伝わるエピジェネティックな遺伝は、さまざまな疾患の原因になっているのではと注目されている。しかし、エピジェネティックな記憶は一度生殖細胞を通ることで完全にリセットされるので、本当にその様な安定な伝達が起こるのか、いまだによく分からない。しかし、遺伝的には全く同じなのに、色素の量を決める遺伝子の発現が異なる結果、違う毛色が子孫に伝達されるケースが確かに存在している(Agouti viable yellow:Avh)。そして、これがアグーチ遺伝子の発現が上流に飛びこんだレトロウイルスプロモーターのメチル化の程度で決まっていることも知られている。一般的に、遺伝子に内在するレトロウイルスは完全にメチル化され不活化されるのに、Avhの場合、アグーチ遺伝子上流に挿入されたレトロウイルスは不活化が完全でない状態が、子孫まで維持されることになる。

今日紹介する英国ケンブリッジ大学からの論文は同じように世代を超えて伝えられるメチル化のパターンがどの程度ゲノム上に存在し、またそれを維持する条件を現象論的に調べた研究で１１月15日号のCellに掲載された。タイトルは「Identification, Characterization, and Heritability of Murine Metastable Epialleles: Implications for Non-genetic Inheritance （マウスの比較的安定に伝達できるEpi-alleleの特定、解析、そして遺伝性：非遺伝的伝達についての示唆）」だ。

この研究は、マウスゲノムの中にある内在性レトロウイルスのうちのIAPに焦点を当て、どの程度のIAPがメチル化のパターンを子孫に伝達できるのか網羅的に調べることが目的になっている。そのため、１）個体間でメチル化パターンが異なり、２）それがメチル化パターンと対応し、３）その近くの遺伝子の発現量が変化するという条件でIAP-LTRを探している。実際、ほとんどのIAPは完全にメチル化されているが、３０種類のIAPがAvhと同じように切れ切れで中途半端なメチル化パターンを持っていることが分かった。

次にIAP-LTRの中で、完全にメチル化されるものと、メチル化のレベルが変動するものに分かれる理由について塩基配列を比べているが、特に特徴的な塩基は見つからなかった。ただ、多くのマウス系統で同じようなメチル化が変動するIAPを比べると、比較的新しくゲノムに飛び込んできたIAPにこの傾向があること、そして変動タイプのIAPの隣にはクロマチン制御にかかわるCTCF結合サイトがあることが分かった。また、転写への影響をヒストンのアセチル化やメチル化などで調べると、このような新しくゲノムに入ったIAPは確かに転写に影響し、それもメチル化の程度と転写が反比例することも分かった。

ではこのメチル化が変動する状態が生殖細胞へ分化した時も維持されるのかどうか調べるため、精子でこれらの部位のメチル化を調べると、完全にメチル化されている。従って、世代を超えてこのメチル化の状態が遺伝するためには、発生過程でもう一度同じ変動型のメチル化状態が作られる必要があることも分かった。おそらく、CTCF結合サイトが近くに存在することで、メチル化がほころびるのではと考えているようだ。

話はこれだけで、Avhと同じようなメチル化が完全でないIAPが結構存在でき、そのパターンがもう一度発生で再現できるという現象論で終わっているので少しフラストレーションは残るが、やはり内在性のレトロウイルスが個体差の重要な要因になることが確認されたのは重要だと思う。