人類は今や８０億人に達しようとしている。ゲノムプロジェクトから個々のゲノムは数多くの変異を抱えていることがわかっている。この多様性と向き合うことがまさに臨床医学で、その中から新しい概念や治療法を導き出すのは臨床医学の醍醐味と言えるだろう。

今日紹介するハーバード大学からの論文はインパクトの大きな症例報告になるのではと予感がする論文で、アルツハイマー病の発症を防ぐ突然変異の話だ。タイトルは「Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report（APOE3 Christchurch変異のホモ個体は遺伝性のアルツハイマー病に対する抵抗性をもつ：症例報告）」だ。

前回のジャーナルクラブで紹介したように、アルツハイマー病（AD）はβアミロイド、Tauタンパク質、そしてApoEの３つの分子が絡み合って発症する。しかし、遺伝的アルツハイマー病のほぼ９割はプレセニリンと呼ばれる、アミロイドを切断するγセクレターゼの変異が原因で、この変異でアミロイドのプロセッシングが阻害され、アミロイドプラークが形成されることでADを発症する。

家族性ADの場合ほとんどが５０歳までに認知症を発症するのが普通だが、このグループは、プレセニリンの変異を持っているにも関わらず、７０歳を超えて軽度の認知障害すら発症しない女性がいることを発見した。すなわち、この女性はアルツハイマー病を発症すべく生まれてきているのに、それを防ぐことができていることになる。

徹底的なゲノム解析が行われ、最終的にわかったのはAPOE３分子のChristchurch 変異と呼ばれる変異を両方の染色体で持っていることがわかった。APOEには４種類あって、ADとの関わりは極めて複雑だ。一般的には重要な遺伝リスクだが、APOE2などは逆にADを防ぐ効果がある。このように、APOE3変異がADを防ぐ可能性は十分納得できることから、著者らはこの変異がADを防ぐ原因であると決めて研究を進めている。

まず患者さんの脳を調べると、期待通り強いアミロイド沈着があるにも関わらず、Tauのフィラメント形成や、脳の萎縮はほとんどないことから、APOE変異により、アミロイド沈着の効果がTauの変化に伝わらず、神経変性が起こらないことを突き止めている。

さらにこの変異APOE3部位がHeparan sulfate proteoglycan結合部位であることから、この結合を阻害することでアミロイドプラークができても脳機能が保てることがわかった。

結果は以上で一例ではあるが、アミロイドプラークができても脳萎縮の起こらない秘密がかなり解明された。おそらくAPOE3のHSPG結合部位を阻害することが新しいAD治療の標的になるだろう。素晴らしい症例報告だと感じ入った。