睡眠が足りないと心疾患のリスクを高めることが知られているが、逆に心不全になると睡眠障害が起こることも知られている。この原因は一種の無呼吸症候群によると言われているが、睡眠のサイクルを概日サイクルと連動させてくれているメラトニンが低下しているので、これが最も重要な要因と考えられる。

今日紹介するドイツ・ミュンヘン工科大学からの論文は、メラトニンの分泌異常と心疾患の関係を、臨床例と動物実験をうまく組みあわせながら明らかにした臨床研究の手本と言える研究で、７月２１日号の Science に掲載された。タイトルは「Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease（松果腺の神経が免疫的障害を受けることが心疾患で睡眠障害が起こる原因である）」だ。

松果腺(体)は、視床に挟まれた小さな脳の内分泌器官だが、解剖学的には古くから知られており、その位置からデカルトが人間の心が据わっている臓器と考えたことで有名だが、現在はメラトニン分泌器官として、概日サイクルと睡眠サイクルを連合させるのに重要な働きをしている器官として位置づけられている。

この研究では亡くなった心疾患の患者さんの松果体を、心疾患のない剖検例と比べ、松果体を取り巻く自律神経の数が減少していることを発見する。そこで、今度はマウスの大動脈を縛って人為的心不全を誘導して、同じような変化が見られるか調べると、メラトニン分泌が低下するとともに、松果体を取り巻く自律神経数が減少することを観察し、人間の状態を再現できることを確認する。

松果体に投射する自律神経は上頸神経節由来なので、まずマウスで上頸神経節を調べると、心不全を誘導した場合、神経節が肥大し、線維化が起こっていることを発見する。そこで、実際の心不全患者さんの上頸神経節をエコーで調べると、肥大が認められることがわかり、今度はマウスモデルから臨床症状が示されたことになる。

この肥大の原因を探るべくマウス心不全で肥大が誘導された上頸神経節をsingle cell RNA sequencingで調べると、松果体へ投射する自律神経細胞が低下するとともに、マクロファージの数が上昇していることを発見する。すなわち、原因はわからないが、心不全により上頸神経節の炎症が誘導されることがわかる。ヒトの剖検例で調べた遺伝子発現でも、同じようにマクロファージの増加と交感神経の減少が確認される。

また転写されている遺伝子から細胞間相互作用に関わる分子セットを検索すると、マクロファージと交感神経との間で、密接相互作用を示す分子の発現が見られる。また、直接上頸神経節にマクロファージ活性阻害剤を注射すると、自律神経の減少を止めることが出来ることもわかった。

以上、ヒトの臨床検査と、マウスモデルを組みあわせて、心不全で起こる睡眠障害の原因を上頸神経節炎症として特定し、またこの部位を標的とした局所治療の可能性を示した。ここまで、臨床とモデルをサイドバイサイドで比較するという研究を見ると、臨床と基礎ががっちりタッグを組んでいることがわかり、臨床研究のお手本だと感心する。