IgAが欠損している人は意外と多い。日本では0.01%以下だが、欧米では500人に一人ぐらいの割合で存在する。ただ、通常は無症状だが、呼吸器や消化管の感染症リスクは高い。中でも注目されているのが最近のコホート研究から、IgA欠損の方では直腸ガンや前立腺ガンのリスクが上がることが指摘されている。

今日紹介するロックフェラー大学からの論文はマウスの大腸発ガンモデルを用いてIgAが本当に発ガンを抑えるか、またそのメカニズムは何かについての研究で、11月11日Natureにオンライン掲載された。タイトルは「Suppression of epithelial proliferation and tumorigenesis by IgA（上皮の増殖と発ガンをIgAが抑える）」だ。

研究ではガン抑制遺伝子APCを生後除去するシステムで発ガンを誘導したとき、IgA欠損が腫瘍発生を抑えるかをまず調べている。結果は予想通りで、IgA欠損マウスでは発生する腫瘍の数（おそらくポリープ）が正常マウスの倍になる。また、IgA自体の欠損でなくても、IgAへのスウィッチが起こらないと同じように腫瘍の数が増える。

IgAの影響は細菌叢を介すると想定されるので、細菌叢をのぞく実験をいろいろ行っている。確かに細菌叢は腫瘍の数に影響するのだが、IgAが欠損しても細菌叢の構成はほとんど変わらず、しかもIgAは細菌へ結合する必要が無いことから、細菌叢はIgA分泌を高めて発ガンを抑止するが、細菌叢自体がIgAの効果を媒介しているわけではないことが明らかになった。

以上のことからIgAは抗原特異性とは関係なく上皮に直接働いて増殖を抑制する可能性が高い。これを確かめるため、IgA欠損マウスの腸管上皮のsingle cell analysisを行い、IgAが存在しないと上皮の増殖性細胞の数が増加していること、またDNAラベルの実験でもクリプト細胞への取り込みが高まることを明らかにしている。

次の問題はメカニズムだが、IgA欠損によって変化する上皮の遺伝子の中で細胞表面に発現するDMBT1とGP2に着目し、これらの遺伝子のノックアウト実験を行い、DMBT1遺伝子が欠損するとIgAによる上皮増殖抑制が消失することを確認する。即ち、IgA特異的結合遺伝子ではないが、DNBT1 がバクテリアやウイルスに対するのと同じようにIgAと反応してパターン認識を行い、これがNotchシグナルを介して細胞の増殖を抑制していることを明らかにする。

以上の結果から、IgA欠損で発ガンが促進されるのは、このIgAと結合したDMBT1を介する正常上皮増殖のブレーキがきかなくなるからで、発ガンのドライバーというより正常細胞の増殖が高まることで発ガンの確立が高まっていることがわかった。もちろん、ガン自体もDMBT1を欠損することが多く、これにより事故の増殖を高めているが、ガンのドライバーではない。

以上が結果で、IgAそのものにこのような効果があるのは驚きだ。例えばウサギでは14種類の機能的IgAが存在する。このような動物でそれぞれのIgAがどのような働きをしているのか、おもしろい問題だと思う。