ドイツに渡って取り組んだ研究が、骨髄B前駆細胞からB細胞への分化と、それにともなう抗体レパートリー形成だったので、免疫学から離れてずいぶんになるのに、B細胞研究については、他の分野よりは親近感が強い。ただ、オプジーボに代表されるT細胞免疫と比べると、どうしてもB細胞研究は地味で、なかなかトップジャーナルに上がってこないため、論文を読む機会もかなり減っていると思う。

そんな時ケンブリッジ大学から人間のB細胞の様態を詳しく調べることで、様々な免疫関連疾患の共通性と特異性を調べた論文が9月25日号のNature に発表された。動物と異なり、人間のB細胞を調べるには様々な制限があり、その意味で数多くの免疫関連疾患の患者さんを集めて調べたことは、大変な仕事だったと推察できる。タイトルは「Analysis of the B cell receptor repertoire in six immune-mediated diseases （６種類の免疫が関わる病気のB細胞のレパートリーの解析）」だ。

この研究では活動期の免疫が関わる６種類の病気、１）特定の自己抗原に対して抗体ができる抗好中球細胞質抗体を特徴とする血管炎(AAV)、２）様々な抗原に対して自己抗体ができるSLE、３）自己免疫とは考えられていないクローン病、４）B細胞の関わりは少ないと思われている、ベーチェット病、５）好酸球性多発性血管炎肉芽腫症（EGPA）、５）IgA血管炎、の活動期の患者さん209例からB細胞を取り出し、発現している免疫グロブリンのmRNAから、抗体のレパートリー、同じ抗原反応性を持つクローンの増殖、クラススイッチ、薬剤の影響などの項目を調べている。特に新しいテクノロジーを用いているわけでもなく、地道に患者さんを調べたという論文だ。

さて、それぞれの病気のB細胞レパートリーは、自己抗原や腸内細菌叢などの常在菌抗原によって形作られていくと考えられる。もちろん病気によって形成されるT細胞免疫状態や、炎症、自然免疫などのB細胞を取り巻く環境も重要な役割を果たしていると考えられる。そう考えると、B細胞のレパートリーから病気を見直すことで、病気特有の特徴や共通性が見える可能性は十分ある。そう思って読むと、なかなか面白い結果が示されているので、箇条書きにまとめると次のようになる。

• まず定常部位の発現は病気ごとに大きく変化する。IgAはSLE,クローン病で多く発現しているが、EGPAとAAVを除くと上昇傾向にある。一方、IgEは好酸球の異常増殖の見られるEGPA以外では、やはりSLEとクローン病で高い。IgG3もSLEとクローン病は高いことから、共通の背景が両者にあると考えられる。
• V遺伝子のレパートリーもそれぞれの病気に特徴的なパターンを示す。ここでもクローン病とSLEは類似している。
• V遺伝子の共通性から抗原によるクローン増殖、スイッチの順番などがわかる。例えば、クローン病やSLEではスイッチ前からクローン化が際立っているが、同時に患者さんの間での多様性が大きい。一方AAVやIgA血管炎は正常と変わりがない。
• 同じV領域を持つ遺伝子を比べることでクラススイッチがどう起こったか調べられる。まず驚くのがAAVやベーチェット病ではクラススイッチが低下している。一方、クローン病ではスイッチが上昇しているが、スイッチするクラスはランダムに起こる。一方、SLEではIgAにスイッチする場合が多い。
• 活動期にあるためほとんどの患者さんではリツキサン（抗CD20抗体）やミコフェノール酸フェチルでの治療が行われているが、ミコフェノール酸ではスイッチ後のメモリー細胞が特に影響を受ける。一方リツキサンはB細胞全体に効果があるが、スイッチ後のB細胞は比較的抵抗性がある。

まだまだ現象論の段階だが、SLEとクローン病の共通性や、ベーチェット病でクラススイッチが低下していることなど、B細胞に親近感を持つ私にとっては意外な結果が満載の論文だった。臨床例を地道に調べることの重要性を改めて認識した。