２０世紀の終わり、ヒトゲノムが解読されつつある時、様々な病気と相関がある遺伝子多型のリストが急速に拡大した。このトレンドは、最近の公的バンクの整備により100万を超える対象を調べられるようになると、さらに加速している。ただ問題は、多型を分子機能と対応させるためには、動物実験も含めた丹念な実験が必要で、多型解析の成果を臨床に生かすまでの道は長い。

今日紹介するハーバード大学からの論文は高脂血症に相関づけられていたGタンパク質共役型受容体GPR146がコレステロールの分泌に関わることを突き止めた研究で11月27日のCellに掲載された。タイトルは「GPR146 Deficiency Protects against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis（GPR146の欠損は高コレステロール血症と動脈硬化を防止する）」だ。

この研究は血中コレステロールの濃度と関連するrs11761941の下流に存在する遺伝子が薬剤の開発が可能なGタンパク質共役型の受容体GPR146であることに気づき、これが高脂血症治療の治療標的になるのではと着想する。

この可能性を確かめるため、まずGPR146が欠損したマウスを作成すると、HDL, IDL/LDL,及びVLDLと全てのコレステロールレベルが低下することがわかった。すなわち、コレステロールを下げるという意味では、新しい創薬ターゲットになる。

あとはメカニズムを詳しく調べているが、簡単に想像される経路はほとんどノックアウトで影響されず、解明に結構時間がかかったようだ。しかしともかく、細胞レベル、及び個体レベルで納得いく経路を特定している。それをまとめると次のようになる。

まずこの受容体が刺激されると、ERK1/2分子を介して細胞内のコレステロールを感知する転写因子SREBP2を活性化、SREBP2が核に移行してコレステロール代謝酵素などの転写を高め、最終的にVLDL分泌上昇、高コレステロール血症が起こるというシナリオだ。すなわち、コレステロールの代謝経路に関わる分子の転写調節の核と言えるSREBP2の活性をさらにチューニングするシステムであることを明らかにしている。

またLDL受容体が欠損したマウスで起こる動脈硬化を防止できることも示しており、この受容体が高脂血症治療の重要な標的になりうることを示唆している。

結果は以上で、多型解析の結果を創薬などと結びつける研究がようやく進み始めたことを実感させる研究だ。ただ、結局この下流にスタチンのターゲットであるHMGCRも存在しており、これを超える安全な化合物を開発できるかはまだまだ予想できないように思える。少し様子を見よう。

免疫システムの調節に関わる腸内細菌の重要性は、無菌マウスに特定の細菌を丹念に移植して免疫を調べる研究からかなり明らかになっている。この細菌の中には、自ら発現する分子や構造で直接ホストの細胞に作用を及ぼすものもあるが、腸内で様々な代謝物を生成し、これを通してホストの免疫系に作用するものもある。なかでも、脂肪の消化を助ける胆汁酸はコレステロール由来の分子で、これが細菌により変化させられると、様々な生理作用が生まれることが知られている。

今日紹介するハーバード大学とニューヨーク大学からの論文は胆汁由来の化合物をスクリーニングして炎症に関わるTh17と免疫制御にかかわるTreg細胞の機能を調節する化合物を発見した研究で11月27日号のNatureオンライン版に掲載された。タイトルは、「Bile acid metabolites control T H 17 and T reg cell differentiation （胆汁酸の代謝物はTH17とTreg細胞分化を調節する）」だ。　

もともと共著者の一人でこの分野の第一人者Dan Littmanは2011年に強心剤として知られるジゴキシンがTh17の発生を調節するRORγ分子を阻害するという発見を報告していた。今回の研究はジゴキシンが胆汁酸と同じようにステロール核を持つ化合物であるということから、胆汁酸由来代謝物が腸内の免疫反応を変化させているのではと着想したことに始まる。

全部で３０種類の胆汁酸由来代謝物をあつめ、CD4T細胞がTh17 及びTregへと分化する培養系に加える実験を行い、3-Oxo-lithocholic acid（LCA）とisoalloLCAがそれぞれ、Th17分化抑制、Treg細胞分化促進活性があることを発見する。この発見がこの研究のハイライトで、胆汁酸が代謝物を通して重要なT細胞サブセット分化を強く変化させられることを示した。

あとはメカニズムと、生体内での機能を調べるだけだが、まずOxoLCAはRORγ分子機能を直接阻害し、Th17分化を抑えることを示している。

一方isoalloLCAの作用メカニズムは簡単ではなく、Foxp3分子の転写を促進してTregを増やすが、作用はミトコンドリアの活性化酸素の合成を高め、これがFoxP3のエピジェネティックな調節を介してFoxP3の発現量を上昇させ、Treg分化を促進すると結論している。

最後に、これらの代謝物が実際に腸内の免疫機能を直接変化させられるかどうかをマウスに炎症を誘導する実験系で調べ、期待通り、

１）3-oxo-LCAはTh17の分化を抑制し、炎症を抑える。

２）3-oxo-LCAとisoalloLCAを同時投与するとTreg の量を高められること。

を示している。

以上が結果で、胆汁酸由来の代謝物のちょっとした変化で、免疫システムのバランスが変化してしまう可能性を示している。今後、これらの物質と腸内での免疫状態との相関が明らかになると、検査の指標や治療に役に立つ可能性が出てくると思う。特に重要なのは、この効果には、腸内細菌叢は必要ないことで、Th17、Tregという最も重要な細胞を直接操作する方法が開発できるのではと期待される。

オメガ脂肪酸は発生期の神経発達に欠かせない脂肪酸で、さらに脂肪へのブドウ糖の吸収を高めてインシュリン感受性を上昇させる重要な物質で、ポピュラーなサプリメントの一つだ。しかし、これが脂肪細胞の数を増やすと言われると「え！」と驚いてしまうが、実際にはどうなんだろう。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文は、オメガ脂肪酸が繊毛に発現しているFFAR4受容体を刺激し白色脂肪細胞を増やすことを示した研究で11月27日号のCellに掲載されている。タイトルは「Omega-3 Fatty Acids Activate Ciliary FFAR4 to Control Adipogenesis （オメガ３脂肪酸は繊毛のFFAR4を活性化して脂肪生成を制御する）」だ。

この研究は最初からオメガ脂肪酸の作用を調べるというより、意外なことに脂肪細胞に分化する前脂肪細胞に繊毛を持っていることに気づいた著者らが、繊毛の機能を調べようと始めた研究のように思う。私たちも前脂肪細胞株を樹立し、長く付き合ったが、繊毛が生えているとは考えもしなかった。前脂肪細胞株を繊毛のみに発現する分子マーカーで染色すると、８割ほどの細胞に繊毛が認められ、増殖中、あるいは白色脂肪細胞へと分化が進むと繊毛は失われる。

では前脂肪細胞がなぜわざわざ繊毛を発現しているのか。この機能を確かめるため、前脂肪細胞で繊毛が形成できなくしたマウスを作成すると、体重の伸びが早い段階で頭打ちになり、調べるとほとんどが脂肪組織の量が減るためであることがわかった。すなわち、繊毛が前脂肪細胞の増殖と脂肪組織の形成に必須であることがわかる。とはいえ、脂肪代謝自体は大きく変化はないので、悪性の脂肪組織生成とは異なっている。

では繊毛にはどのような分子が発現しているのか？遺伝子発現と繊毛の有無を関連させて、FFAR4が繊毛特異的に発現しているGタンパク質共役型受容体であることを発見する。この受容体は、オメガ３脂肪酸で活性化されることがわかっているので、前脂肪細胞株をオメガ脂肪酸で刺激すると、期待通り前脂肪細胞の増殖が高まり脂肪生成が起こる。また、高脂肪食とオメガ脂肪酸を投与された若いマウスの体重は高脂肪食だけを与えた群と比べると30％以上増加する。このことから、繊毛のFFAR4を介してオメガ脂肪酸は前脂肪細胞の増殖を誘導し、これが高脂肪食に反応すると肥満を起こすことがわかった。

ただ、オメガ脂肪酸は直接脂肪の蓄積には関わらないようで、実際このシグナルではPPARなどの脂肪蓄積に関わる分子の発現はあまり上昇せず、実際には染色体の構造化に関わるCTCFの発現制御を通して、遺伝子をオープンにすることがオメガ脂肪酸の作用であることを示している。

以上が結果だが、ではオメガ脂肪酸を摂取すると太るのか？答えはYes/No(ドイツ語ではJainという)で、前脂肪組織の増殖を促すという点では太る可能性をあげるが、脂肪蓄積のスイッチを入れるのは高脂肪食など別の経路で、オメガ脂肪酸自体はインシュリン抵抗性も軽減するので、やっぱり健康には大事という結論になる。ご安心を。

11月23日にカスパーゼ８がピロトーシスのスイッチとして働いていることを示す論文を紹介したが（https://aasj.jp/news/watch/11765）、ピロトーシスに最も熱い視線が注がれているのが、アルツハイマー病などの神経変性性疾患だろう。すなわち、アミロイドもTauも凝集するとミクログリアのピロトーシスを誘導し、この結果さらに神経細胞死が誘導される悪循環が始まるという可能性が2015年ぐらいから報告されるようになってきた。事実、マウスモデルでピロトーシスの核になるシグナル系であるNLRP3やカスパーゼ１をノックアウトすると神経変性が抑制される。

今日紹介するドイツ、ボン大学からの論文は、この機構をもう少し詳しく調べた研究で11月20日発行のNature オンライン版に掲載された。タイトルは「NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology （NLRP3を核とするinflammasomeの活性化がtauによる神経変性を駆動する）」だ。

βアミロイドの蓄積から始まるアルツハイマー病でも、アミロイドの影響が神経細胞内のTauタンパク質のリン酸化に及ぶと神経変性が起こるという２段階で進むと考える人は多い。すなわち神経変性にはTauの病理、Taunopathyが必要であるとする考え方だ。

この研究ではTauのリン酸化が起こる過程に、ミクログリアのピロトーシスが普遍的に関わることを示そうとしている。まずアミロイド沈着のないtaunopathyから始まる前頭側頭型認知症の患者さんの脳を調べ、NLRP3を介するピロトーシス型炎症が起こっていることを確認し、あとはTauの変異を導入したマウスを用いて、Taunopathyの進行とミクログリアでのNLRP3を介するピロトーシスが一致することを示している。また、NLRP3やASC分子欠損マウスとかけ合わせるとTauのリン酸化が抑えられ、神経変性が抑えられることを示している。すなわち、これまで考えられていたように、Tauが神経内で沈殿するとそれが吐き出されてミクログリアに取り込まれ、ピロトーシスが起こり、それによる炎症でTauリン酸化が起こって神経細胞が死ぬというシナリオを確認している。

これらのマウスでの結果をさらに確認するため、試験管内で活性化されたミクログリアの分泌液を神経細胞に加えるとTauとCaMKIIのレベルが上がると同時に、tauのリン酸化が上昇していることを確認する。また、変異型tauを発現している脳の抽出液や、βアミロイド繊維でミクログリアのピロトーシスを誘導できることも示している。

以上の結果から、アミロイドの存在にかかわらず、taunopathyが起こる場合は、必ずミクログリアのピロトーシスが関わっており、これが治療の標的になるというのが結論になる。さて、どこまで臨床にトランスレートできるのか、期待したい。

私たちのゲノムは全細胞の平均値で見ると生まれた時から変わることはないが、一個一個の細胞を取り出すと多くの変異が蓄積している。これがあるレベルを超えるとガンとなって現れるが、ここまでの道のりは遠いので心配することはない。しかし、ガンでなくても変異によって周りの細胞よりちょっと生存や分裂が高くなることがある。この老化に伴う細胞の競争については東京医科歯科大学の西村栄美さんたちの論文で可視化してくれているが（Nature 568:344）、同じような細胞の競争の例として古くから研究されているのが体細胞のY染色体欠損だ。ほとんどの場合血液で調べられており、血液細胞の中でY染色体が欠損する率が老化とともに上昇していく現象だ。この原因については、Y染色体がない方が細胞が増殖しやすいため徐々に増えるという考えと、細胞が増殖しやすい変異の蓄積がY染色体の欠損につながるという考えに分かれていた。言い換えるとY染色体欠損が原因か結果かという問題だ。

今日紹介するケンブリッジ大学を中心とした国際チームの論文はUKバイオバンクの2０万人規模の男性についてY染色体喪失とそれに関連する遺伝子多型を調べた論文で11月18日号のNatureに掲載された。タイトルは「Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood （血液中のY染色体欠損モザイクの遺伝的素因）」だ。

まずこの論文を読むと、改めて50万人のバイオデータが集まっているUKバイオバンクのすごさがわかる。また、我が国の10万人規模のバイオバンクも利用されているので、少しほっとする。

さて、これまでY染色体欠損というと染色体検査で染色体の数を数えることが中心になっていたが、この研究では多型解析に用いるアレーを用いて、SNPポジションの増減を精密に調べることでY染色体の欠損を判断している。この方法で見ると、Y染色体欠損が見られる確率は45歳ぐらいから上昇を始め、70歳で40％近くに達しており、老化のマーカーであることがよくわかる。

SNPアレーを用いると、同じサンプルの人の他の遺伝子多型も同時に測定でき、これを利用するとY染色体欠損が起こりやすい背景になる遺伝子多型が特定できる。その結果なんと156種類の遺伝子多型がY染色体欠損と相関することが明らかになった。この多型の多くは、細胞分裂に直接関わる様々な分子が多く含まれており、Y染色体の欠損は、様々な遺伝子変異の結果起こりやすくなっていることが考えられる。

ではこれらの多型は細胞の増殖と関わり、Y染色体欠損細胞がより増殖しやすい状況を作っているのか調べる目的で、Y 染色体欠損に関わる多型とガンとの関連を調べると、前立腺癌、精巣がん、脳のグリオーマ、腎臓がんなどにこれらの多型が関わることが明らかになり、Y染色体欠損につながる多型が明らかに細胞の増殖に関わっていることを示している。

またY染色体自体ではなく、これに相関する多型が女性の閉経後の健康状態にも関わることを示している。

そして最後に、Y染色体欠損を含む血液のsingle cellトランスクリプトーム解析を行い、B細胞で白血病に関わる遺伝子TCL1Aの発現が高い細胞ではY染色体が高率に欠損していることを明らかにした。

以上の結果は、Y染色体欠損はおそらく、私たちの遺伝子に積み重なった様々な変異の結果起こり、その細胞が他の細胞より少し良く増殖するという状態を反映すると考えられる。データサイエンスの重要性を示す面白い論文だと思う。

最近バロックオペラが演奏される機会が増え、しかもかなり現代的な演出で聴衆と舞台の一体感が感じられるように努力がはらわれているのがよくわかるのだが、なかなか成功していない。ところが、最近パリで見たバロックの作曲家ラモーのオペラIndes Galantesでは、アフリカ系のラップダンサーに自由に踊らせることで、ヨーロッパのバロック音楽でラップダンスが踊れることを示し（https://www.youtube.com/watch?v=TfQJZ76WR0U）音楽の普遍性を強調するだけでなく、客席との一体感を演出するのに成功していた。

このように私たちは、音楽が多様であることを知っているが、一方で必ず普遍性が存在し、民族を超えて理解できると信じている。この問題を研究するための「歌」を集めたデータベースについて音楽の都ウイーン大学のグループが11月22日のScienceに掲載している。タイトルはズバリ「Universality and diversity in human song（人間の歌の普遍性と多様性）」だ。

この研究はデータベースを作ったということが最も重要で、データの解析については今後さらに深めることが必要だと思う。さて、データベースだが２つの柱からできている。歌のデータベースというとどうしても録音をデジタル化して、簡単な説明をつけるという形式で行われてしまうが、この研究では記述型のデータベースを重要視しており、世界60地域に存在する315の小さな伝統が生きているコミュニティーから、4079種類の歌を集め、それを民俗学的に解析して記述したデータベースを作っている。これにより、解釈のバイアスはあるとはいえ、歌の内容や歌われる背景を容易に検索できるようにしている。

このデータを、宗教性、興奮性、儀式性の程度でプロットすると、例えば愛の歌と、ダンスの歌、子守唄、さらにはヒーリングの歌と、見事に分離する。すなわち、民族を超えて同じ特徴を持つことがわかる。このグループだけでなく、これまでの研究でも音楽を持たない民族は見つかっていないことから、音楽は人間に普遍的な活動であると結論できる。

この記述的データベースをバックアップするため、これらの歌をレコーディングしてデジタル化するとともに、楽譜にも書き写したデータベースを作成している。また、音や楽譜とともに、その地域の人にその歌を聴いた時の様々な感情を、そして音楽の専門家による音やリズムの解析も加えて、検索がしやすいようにできている。

この音源を用いると、歌の内容を他の文化の人が理解できるかを調べることで音楽の普遍性をはかることができる。この結果、文化が異なっていても、また伝統音楽を聴き慣れているかどうかにかかわらず、歌の背景をある程度推察することが可能で、歌の意味がわからなくても音楽には普遍的な構造があることがわかる。

また歌を専門家に聞かせてその調性の中心音の複雑さなどを歌の構造解析も行わせている。専門家による分析でほぼ同じ構造が示されることから、音楽の構造上も普遍性があることがわかるとしている。

また同じカテゴリーの歌の多様性はリズムの複雑さと、メロディーの複雑さでプロットすると、カテゴリーによるクラスターは存在せず、どのカテゴリーでも、その構造を保ったまま、単純から複雑まで、リズムとメロディーで多様性が生まれることを示している。すなわち、カテゴリーは音の調性や強さ、音素の数など構造的に決まるが、その範囲で多様な表現がリズムとメロディーで可能なことを示している。

またこのリズムやメロディーの複雑性が高いほど、そんな歌が歌われることはなくなっていることから、なぜ複雑化していくのかは重要な今後の問題になる子をと示している。

このように解析は始まったばかりで、面白いデータベースが作成され、公開されたということが重要だ。しかも、デジタル化され機械学習などコンピュータによる解析が可能になっていることが重要だと思う。音楽の都ウイーンから世界への贈り物が届いたとまとめておく。

以前チベット地区に残る、形態学的には起源がよくわからなかった下顎骨が、骨から抽出されたコラーゲンのプロテオーム解析で、デニソーワ人のものと特定された論文を紹介したが（https://aasj.jp/news/watch/10139）DNAが保存されない時代の系統樹が推察できるようになると、これまで形態だけを基盤に続いていた多くの議論に終止符が打てる期待される。

今日紹介するデンマーク・コペンハーゲン大学からの論文は、オランウータンに近いか、ゴリラに近いかと議論が行われていたギガントピテクスの系統を歯のエネメルタンパク質から推察した研究で11月13日Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Enamel proteome shows that Gigantopithecus was an early diverging pongine （エナメルのプロテオーム解析によってギガントピテクスが早くに分岐したサル目であることを示している）」だ。

古代ゲノム研究も含めて、デンマークは分子生物学を用いた人類学や、古生物学の中心として存在感を示しているが、この論文もその例といえる。さて、ギガントピテクスだが、ゴリラと比べてもはるかに大きく、３mの身長と350−500kgの体重があったのではと想像され、まさにキングコングと言っていい。この論文でも示されているが、地球が暖かかった時期に南中国、ベトナム、インドに分布していたことがわかっている。ヒマラヤの雪男もギガントピテクスが進化した直系の生き残りではと考えられたぐらいだ。研究では、中国赤峰市近くの洞窟から出土した約百万年前のギガントピテクスの歯からタンパク質の断片を抽出し、なんと409種類ものペプチド断片を検出している。

論文では得られた様々なエナメルタンパク質のペプチド配列が信用できるかどうかについて詳しく検討しているが、これは著者を信用することにして割愛する。さて、ペプチドの配列から推察される系統だが、最も近いのはオランウータンの仲間で、おそらく１千万年前にオランウータンの仲間から分岐したと考えられる。また、我々人類やゴリラ、チンパンジーなどを含む人科とは約２千万年前に分岐したことがわかった。ペプチドだけからなので、100％信用するとはいかないが、オランウータンに近いことは信用してもいいのではないだろうか。

以上が結果で、アジアにもおそらく様々な類人猿が存在し、オランウータンだけを残して絶滅したことがよくわかった。以前ボルネオにオランウータンを見に出かけたことがあるが、残念ながら３日間ガイドさんと探しても、観察することはできなかった。今年見ることができたゴリラやチンパンジーとちがって、地上に降りてこないためだが、このおかげでオランウータンは今もひっそりと生き残ることができたのではと思った。一度野生を見てみたい。

研究が進めば進むほど、外野から分かりにくくなっていく領域がある。最近で言えばその典型が細胞死の分野だと思う。私たちの学生時代は、細胞死＝ネクローシスだった。しかしこんな細胞の死に方は周りの迷惑になる。ところが、発生では落ち葉が落ちるように、周りを助けるために多くの細胞が静かに死んでいく。これがプログラムされた細胞死で、私がまだ現役のうちに急速に進んだ。現在阪大の長田さんをはじめ、アポトーシスの分野をリードしたわが国の研究者は多い。ところが、それぞれの生化学的経路がわかって、カスパーゼ同士の相互作用や炎症との関連がわかり始めると、急速にこの分野は複雑になる。その結果、今やネクローシス、アポトーシスをはじめ、ネクロトーシス、ピロトーシスなど、専門家以外にはフォローが難しい状態になっている。

今日紹介するケルン大学からの論文はこの複雑さの鍵となっているカスパーゼ８を、ほぼ全て遺伝子改変を用いたマウス遺伝学を追求した研究で、この研究分野の複雑さがよくわかる例として選んだ。タイトルは「Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis （カスパーゼ８はアポトーシス、ネクロトーシス、そしてピロトーシスの分子スイッチになっている）」で、11月21日号のNatureに掲載された。

アポトーシスは静かな死と言えるが、これにはカスパーゼ８がカスパーゼ３を活性化することが関わっている。しかし、時により周りの細胞を守るためには静かな死ではなく、大騒ぎした死に方も大事で、プログラムされたネクローシス、すなわちネクロトーシスの存在が提唱され、この時中心になるのもカスパーゼ８であることがわかった。しかし、カスパーゼ８はまるっきり異なる細胞死に関わるとすると、その分子機能は多様で精密に制御される必要がある。

この研究では、カスパーゼ８のセリンプロテアーゼ活性だけを欠損させたマウスを作成して、酵素活性とは異なる部位のカスパーゼ８の機能を調べている。細胞系列特異的ノックアウトや、他の分子のノックアウトと掛け合わせたレスキュー実験など極めて複雑で、時間のかかった力作だが、あまりにも複雑なので、詳細は全て割愛して結論をまとめてみる。

血管内皮、皮膚、腸管上皮特異的に変異型カスパーゼ８（mC8）を導入すると、炎症の誘導を伴う様々な異常が誘導できる。すなわち、カスパーゼの酵素活性がなくても様々な異常を誘導できる。この時、ネクロトーシス経路が活性化される場合はMLKL分子が必須で、実際この分子のノックアウトしてやるとネクロトーシスは抑えられる。そこで、mC8マウスにMLKLノックアウトを掛け合わせることで、それぞれの組織異常が正常化するか調べると、心臓血管系、皮膚の異常は完全に抑制できることがわかった。すなわちこれらの組織では、カスパーゼ８の酵素活性がないと、ネクロトーシスが活性化される、賑やかな死が誘導されて、様々な異常がおこる。一方腸管では、MLKLをノックアウトすると、さらに異常が強くなることがわかった。

この原因を調べるうち、サイトカインが多量に分泌されるようになること、そしてASC分子の沈殿が起こるという、カスパーゼ１が主役のピロトーシスが起こっていることに気づく。すなわち、腸管ではカスパーゼ８がピロトーシスのスイッチに効いていることが明らかになった。実際、カスパーゼ１やASCノックアウトをこのマウスにかけ合わせると、腸管の異常は消えることも確認している。

以上が結果で、カスパーゼ８の酵素活性がアポトーシスに関わることを考えると、カスパーゼ８は様々な分子との相互作用を介して、静かな死から、賑やかな死まで様々な死に方の選択に関わっているという結論だ。しかし、余計にわかりにくくなったかもしれない。

大人の脳でも、卒中や手術で失われた機能をかなり回復させられる。すなわち、新しい脳回路を開発できる可塑性を有している。しかし、この能力で見ると小児の可塑性は大人の比ではない。このことは、てんかん発作を止めるために片方の脳半球をほぼ完全に切除した小児を調べることでわかる。もちろん最初は左右の脳半球を使う感覚や運動が失われるが、例えば視覚などの能力はかなり回復させることができる。さらに、言語能力のような高次機能は、正常に発達することが知られている。

今日紹介するカリフォルニア工科大学からの論文は、６人の大脳半球切除を受けた子供（３ヶ月で手術した子供を除くと、手術は4−11歳と、言葉が始まってから行われている）の脳のネットワークをMRIで詳しく調べた論文で11月19日号のCell Reportsに掲載された。タイトルは「Intrinsic Functional Connectivity of the Brain in Adults with a Single Cerebral Hemisphere（片方の大脳半球しか存在しない成人脳の機能的結合性）」だ。

研究ではまず機能的MRIでの血流の上昇の同調から各半球200に分けた区分間の結合を調べ、さらに安静時の各部位からの神経の伸びる方向性を解析するテンソルMRIが、機能的結合と一致することを確認し、脳のネットワークを７種類の基本ネットワーク（視覚、運動　などなど）に分解している。このネットワークを基礎にして、片方の脳しか残っていない患者さんでの神経結合と、正常の脳の結合を調べている。

成人するまでに残った方の半球で新しい脳回路が形成され、失われた半球の機能をできるだけ代償していると考えられるが、どの程度のリモデリングが起こっているのかが最大の焦点になる。

まず大事なことは、このようなネットワーク内、ネットワーク間の結合性は個人によって大きく異なり、脳がいかに多様であるかを物語っている。このことを念頭に半球切除した人の結合を見ると、驚くことに、視覚も含めてそれぞれのネットワーク内での結合性はほとんど正常範囲内で収まっている。しかし、異なるネットワーク間の結合性を調べると、片方が欠損した人たちは、結合性がかなり上昇している。

面白いことに、何か特定のネットワーク同士の結合が高まるというより、全体にネットワーク間の結合が上昇しており、それぞれの上昇の程度は６人それぞれまちまちであることも明らかになった。しかも、上昇した結合のマップは、正常の人とはかなり異なり、片方の脳の欠如を補うための特異的な変化が見られることがわかった。

以上がこの研究からの重要なメッセージで、なるほど脳はそれぞれの問題を回路開発で解決していると納得してしまう結果だ。しかしよく考えると、せっかく新しい回路の詳細がわかるのだとすれば、新しい回路の機能的側面を示す努力があっても良かったと思う。おそらくこれからの研究だと思うが、これがないと、「なるほど人間の脳の可塑性はすごい」と終わってしまうだけだ。しかし、医療の進歩のおかげで、ほとんど想像もできない脳の状態に遭遇できることは確かで、今後このような患者さんの承諾を得て、詳しく調べることで、新しいリハビリテーションの手がかりが得られると期待される。

光遺伝学が開発されてから、食欲など動物の行動や快感に関わる神経回路が続々明らかにされているが、よく考えてみると食べたという満腹シグナルがどこからくるのかについては、胃を膨らませる機械的刺激を与える研究から、胃の機械的刺激を感知する迷走神経から満腹シグナルがくると思い込んでいた。

ところが今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、満腹シグナルが胃より腸の迷走神経から強く入ってくるという意外な事実を示した研究で11月14日号のCellに掲載された。タイトルは「Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Control Feeding （摂食を調節する感覚迷走神経の特定）」だ。

この論文から、現在の神経科学がどれほどダイナミックに進むかがよくわかる。まずquestionはどの迷走神経が満腹感を誘導するかだが、迷走神経は極めて多様だ。そこでまず、迷走神経が存在する神経節に蛍光標識遺伝子を導入、感覚迷走神経だけで遺伝子スイッチが起こるようにして、消化管に投射している迷走神経端末を調べ、それぞれの組織で形態学的に複雑な迷走神経端末が存在すること、また同じ迷走神経が異なる組織に投射することは極めて稀であることを確認している。

次は、各組織の迷走神経を別々に特定する分子マーカーの開発が必要になるが、これには消化管でラベルして調整した迷走神経を500個手作業で分離して、single cellトランスクリプトームアッセイを行い、全部で１７種類の細胞に分類できること、そして９種類のクラスターについて特異的な分子マーカーを開発している。

さらに、この分子マーカーによるクラスターを、迷走神経の中枢神経節から採取した細胞のsingle cellトランスクリプトームと比較し、迷走神経全体ではそれぞれの組織、例えば消化管以外にも心臓などの内臓に投射する２７種類のクラスターが存在し、この中に消化管からラベルしたクラスターも存在することを確認している。

このように分子マーカーが開発できると、それぞれの発現と機能を組織場で確認できるが、特に細胞の伸長など機械刺激を感じる迷走神経特異的分子マーカーを使った光遺伝学で、各組織の迷走神経を別々に刺激、食欲の変化を見てみると、これまで満腹感に関わると考えられてきた胃のストレッチを感知する迷走神経刺激では食欲はほんの少ししか抑えられず、代わりに小腸に分布する機械刺激を感知するタイプの迷走神経刺激で強く食欲が抑えられることがわかった。

満腹感につながると考えられるストレッチを感知する迷走神経が明らかになったので、次にこの神経が中枢の満足中枢と結合しているかを調べている。詳細は省くが、期待通り視床下部で摂食を高める働きのあるAgRP神経の活動を、小腸の迷走神経が抑制して食欲を抑えていることを明らかにする。

この回路を確認するために、すぐに小腸をストレッチできるマンニトールなどを摂取させる実験を行い、小腸が膨らむとAgRPの活動が低下、摂食が低下することを確認している。しかし、胃がまず膨らむセルロースではこのような反応が見られないことも確認している。

実際には正確を期すためにさらに詳しい実験が行われているが、紹介は割愛する。満腹は胃ではなく小腸で感じるという意外な話だが、なんとなくわかる気もする。というのも、同じ量食べても、満腹感がない場合と、ある場合が確かにある。胃で感じるならこんなことはないはずだ。甘いものは別腹というのも同じ原理かもしれない。ただ、これは全く科学的根拠がないので私の独り言として聞き流して欲しい。