今日紹介するミシガン大学からの論文を読んで初めて知ったが、乾癬治療でTNFやIL-17を抗体で抑制する治療によって、今度は多様な湿疹が発生するParadoxical eczemaと言う病態があるようだ。この患者さんの皮膚からバイオプシーで組織を採取し、様々なオミックスを組み合わせて解析し、納得できるシナリオに至ったのがこの研究で11月4日Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「TWEAK signaling drives the transition from psoriasis to atopic dermatitis–like inflammation in paradoxical eczema(Tweakシグナルが乾癬をアレルギー性皮膚炎に似た炎症に転換するのがParadoxical eczemaだ）」。

炎症を抑える抗体が違う炎症を誘導するという、皮膚科ならではの興味ある現象なので、これまでも盛んに研究されており、Th1/Th17型の炎症を抑えることでTh2/インターフェロン型炎症にスウィッチするのだろうと考えられてきた。このメカニズムを明らかにすべく、正常人、乾癬、アレルギー性皮膚炎（AD)、そしてParadoxical eczema(PE)の患者さんの病変組織を採取、おもにsingle cell levelの解析を行ったのがこの研究だ。

この結果、PEの細胞構成は乾癬とADの中間に位置するが、遺伝子発現から見ると乾癬でもADとははっきりと異なる、特に好中球の反応、免疫反応、そして自然免疫の強い遺伝子発現パターンを示すことが明らかになった。その中でも、タイトルにあるTWEAKの発現は突出していることがわかった。TWEAKはTNFスーパーファミリーに属する炎症性サイトカインで、乾癬からADまで皮膚炎症でも主役ではないが炎症全体を調節するサイトカインとして知られている。とすると、この結果は乾癬の治療としてTNFやIL-17を抑えた結果、それまで目立たなかったTWEAKが主役に躍り出たのがPEである可能性を示している。事実、TNFやIL-17はTWEAKの発現を抑えることも示している。

ADでもTWEAK発現は上がっているが、PEではそれを超して発現上昇が見られ、特にM2マクロファージやcDC2と呼ばれる樹状細胞で強い発現が見られる。そして、組織上での空間トランスクリプトームにより、TWEAKを発現する白血球が、受容体を発現しているケラチノサイトと相互作用していることがはっきりとわかる。ADと比べた時TWEAK陽性の細胞浸潤がPEでは強いのがわかる。一方、ADで強く誘導されているFN14はPEでは低い。従って、ADとPEははっきりと区別出来る。Th2型の反応で見られるIL-4やIL-13はPE,ADともに発現している。以上の結果からPEの炎症の主役はTWEAK＋IL-13などのTh2型サイトカインということがわかる。

この可能性を培養ケラチノサイトを用いて検証している。期待通り、ケラチノサイトにTWEAKとIL-13を合わせて刺激したとき、強いインターフェロン反応性の遺伝子の上昇が見られ、これが皮膚の強い湿疹状態を作っていることがわかった。

以上の結果をまとめると、TNFやIL-17を抑制することで、それまで抑えられていた白血球でのTWEAKが上昇するが、この時何らかのきっかけでTh2型炎症が合わさると、TWEAK+IL-13という、通常はあまり見られないサイトカインの組み合わせが発生し、PE特有の皮膚炎症を誘導するというシナリオが示された。

よく考えると、この一つの炎症治療が他の炎症を生み出したというパラドックスは、結局生命の複雑性を捉えきれない医学が何度も経験していることの一例に過ぎないといえるだろう。とするとパラドックスというのは正しい名前とは言えない気がする。