研修医の頃、胸水で見つかった進行性の卵巣癌の患者さんを受け持ったことがある。心嚢炎まで併発して、次々と起こる症状への対応に精一杯で何もできないうちに亡くなった。もちろん当時はガン発生のプロセスも、遺伝子のことも何もわからなかった時代だ。このガンに対しては早期発見と外科手術以外に医学はなすすべもなかった。しかし今日紹介するオーストラリア・クイーンズランド大学を中心にしたコンソーシアムからの論文は、あれから４０年たってガンのことが理解できても、進行性の卵巣癌の治療が簡単ではないことを示す研究で、Natureオンライン版に紹介された。タイトルは「Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer（化学療法抵抗性の卵巣癌の全ゲノム解析）」だ。この研究の対象は卵巣癌のうち悪性漿液性癌と呼ばれるタイプの癌で、化学療法に抵抗性を示した癌１１４サンプルの全ゲノムを解析し、正常組織と比べた研究だ。これまで、翻訳される部分を調べたエクソームに関する研究は論文があるが、全ゲノムを徹底的に解析したのはこの論文が最初のようだ。いつものことだがゲノム研究の論文のデータは膨大で、詳細を紹介するのは難しい。従って幾つかの点について要約する。まず、他の癌と比べた時、この癌では細胞の増殖を促進する遺伝子を特定しにくいことが知られていたが、全ゲノムレベルの解析をしてもこの状況はからわらず、ほとんどのサンプルで検出可能なのはp53の変異だけと言える。ただ、全ゲノムを調べることで遺伝子発現調節領域の異常が特定できるおかげで、NF1やRB1といった癌抑制遺伝子の発現異常は２割ぐらいの患者さんに見られ、この癌では様々な癌抑制機構が無力化されていることもわかる。重要なことは、他の癌と比べると遺伝子変異の量は圧倒的に多く、この変異の種類を調べると、BRCAを中心にした相同組み替えに関わる遺伝子異常が原因で起こってくるタイプの変異であることがわかる。すなわち、BRCAをはじめ様々な相同組み替え分子異常が最初に起こり、その結果多くの変異が癌でランダムに起こっていくことが発がんの最初の引き金になっている可能性が高い。実際、ほとんどの癌ではp53と共に、BRCA遺伝子か他の相同組み替え機構に関わる遺伝子に変異が認められる。次に、ゲノム解析結果から癌の予後をどの程度予測できるか調べ、サイクリンE遺伝子が増幅しているケースでは化学療法がほとんど効かないこと、逆にBRCA変異がある場合は化学療法への反応性が高いことがわかる。ゲノムの不安定性を増して発がんの原因になるBRCA遺伝子の変異が、予後にとっては良いサインであることは重要だ。修復機構は癌の生存にも必要なため、化学療法の効果が大きいのだろう。一般抗がん剤だけでなく、最近BRCA変異があるとPARPと呼ばれるDNA修復酵素依存性が高く、この分子を阻害剤する薬剤が使われるようになった。このように、BRCAは発がんの誘引だが、癌の弱点として治療選択肢を増やしてくれることがこの研究でも確認された。ただ転移したガンを調べると、BRCA変異が元に戻って、薬剤に反応しなくなる細胞が発生する。他にも薬剤を細胞外へ汲み出す分子の発現亢進など、がん細胞が生きるための様々な機構を短い期間に獲得する、融通無碍の癌がこのタイプの癌であることがよくわかった。まとめると、相同性組み替えを使う修復機構の異常から始まり、ゲノム全体で変異を急速に積み重ねることがこの癌の特徴で、最初から極めて多様で、ガンとしての共通の特徴が見つけにくい。この結果、適合する標的薬を見つけることは現在のところ難しい。ただ救いもある。変異が多いということは、ガン特異的抗原を発見するチャンスが多いということだ。また、BRCA変異を持つガンでは、腫瘍部位へのリンパ球浸潤が見られる。このガンの最初の引き金がゲノム修復異常なら、免疫療法は効くチャンスが高い。実際、このタイプのガンに抗PD1抗体が著効を示したケースも報告されている。ガンのエクソームとチェックポイント阻害を組み合わせた治療法をぜひ開発して欲しいと願う。

過去の経験に固執せず様々な分野の研究論文を読もうと心がけているが、自然と苦手分野が出来てくる。その中の一つが、連続的な神経活動記録と行動の相関を調べる研究だ。もともと現役の頃ほとんど読むことがなかったのと、多くの神経細胞を同時に記録してその活動を行動に投影するという膨大な処理がされており、示された実際のデータも理解しずらい図が多いため、どうしても想像を交えながらメッセージを切り取るしかない。今日紹介するのはこの典型で、昨年ノーベル賞を受賞したモザー夫妻の研究室からだが、間違った理解をしているかもしれないと最初から断ったほうがよさそうだ。筆頭著者はItoさんとあるので日系の人だろう。どうでもいいことだが、つい目がいく。タイトルは「A prefrontal-thalamo-hippocampal circuit for goal-directed spatial navigation （ゴールをめざす移動をナビゲートするための前頭前部—視床—海馬回路）」で、Natureオンライン版に掲載されている。年をとると、何か行動を起こした後、何のために起こしたのか忘れてしまって途方にくれることがある（私だけかもしれないが）。逆に言うと、行動とは何か目的や意図があるのが普通で、意図と現在の行動の相関が外れるとどうしても不安にかられる。言うまでもなくモザー夫妻は脳の中の位置や経路をマップする神経回路を研究してノーベル賞に輝いた。この研究では、迷路を走るラットが分かれ道で右か左か決める時、これから選ぶ経路が脳内にどのように表現されているのかを調べている。前向きにしか進めない経路の途中に分かれ道があり、例えば右に行けば褒美が得られ、その後またスタートラインに戻るような設計の迷路を作り繰り返させる。次の選択の経路が脳内に前もって表現されているなら、分かれ道に差し掛かる前から、次に選ぶ経路を想像して活性化する脳神経が存在するはずで、それを調べている。実際には、記憶を始め様々な情報が統合される海馬のここの神経細胞を５０−１００個同時、連続的に記録し、次の経路を反映する神経が海馬のCA1と呼ばれる場所にあることを突き止める。面白いのは、これらの神経が最も興奮するのは、どちらに行くかを決めなければならない分かれ道のすぐ手前だ。次にCA1に結合している視床の結合核細胞を同じように記録すると、やはり選んだ経路と反応が相関する細胞を記録できる。この時の興奮は割と早めから始まり、経路を選んだ後褒美をもらうところまで続く。視床は前頭前部と神経結合があるので、今度は３００以上の神経細胞を同時記録すると、期待通り選んだ経路に相関する神経細胞が記録できる。この神経細胞は視床と同じで分かれ道のかなり手前から興奮し始め、選んだ後も興奮が続く。回路の支配関係を調べるため、視床結合核を取り除いたり、興奮を抑えると分かれ道手前で起こる海馬の興奮は抑えられ、海馬がCA1の反応を変化させていることがわかる。この実験では繰り返し同じ経路をグルグル回ることになるので、前のトライアルの記憶をこれらの神経が表現している可能性がある。これを否定するため、次のトライアルに入る前にスタートラインに戻ってきたところで時間をおいてすぐ前の記憶を消すと、それぞれの経路表象に関わる神経は分かれ道に近づくにつれ興奮が上昇することを確認し、この可能性を否定している。結論的には、前頭前部、視床、海馬と行くべき経路の予想図が受け渡され、海馬で他の地図情報と統合されるというシナリオのようだ。多くの神経の同時連続記録、光遺伝学による神経興奮操作などを駆使した研究が動物行動学を変化させていることを実感する研究だ。まだまだ理解しずらいところも多いが、生命とは何か、生命の情報とは何かを考えるためには脳研究から目が離せないことを実感している。今後も苦手を厭わず手にとって読む、これが重要だろう。

今日５月３０日は日本IDDMネットワークが創立２０周年のサイエンスフォーラムを開催される日だ（http://japan-iddm.net/sympo_aichi_2015/）。なんども紹介したが、日本IDDMネットワークは認定NPO法人で、寄付に対する税制優遇措置を受けることができる数少ない患者さんの団体の一つだ。活動を見ていると、間違いなく今後も発展が続くと確信する。アメリカのJDRFと比べて、おそらく次の一手として考えられるのは、ネットワーク自体が自前の科学諮問会議をもって、運動方向などに利用することではないかと思う。大いに期待している。論文ウォッチでもエールを送る意味で、この分野の面白い論文がないか目を光らせていたところ、イタリア・ミラノ大学から抑制性T細胞を用いて１型糖尿病を治療する可能性についての論文がScience Translational Medicineに掲載された。まだまだモデル研究段階で、患者さんを混乱させる懸念もあるのだが紹介することにした。タイトルは「Insulin B chain 9-23 gene transfer to hepatocytes protects from type 1 diabetes by inducing Ag-specific FoxP3+Treg.（肝細胞へ直接インシュリンB鎖の９−２３ペプチド遺伝子を導入することでFoxP3+Tregを誘導し１型糖尿病を防げる）」だ。１型糖尿病のほとんどは自己免疫疾患で、自己β細胞に対する免疫反応が誘導されるために起こる。ただ、β細胞に対するキラーT細胞が誘導されていても、多くの患者さんは発症までに時間がかかる。これは、キラーT細胞の反応を抑える抑制性T細胞が誘導されているからと考えられている。ただ、何かの原因でこのバランスがキラーに傾くと、β細胞が殺され病気が発症する。従って、免疫システムのコントロールはこの疾患研究の重要なテーマで、この研究ももちろんJDRFのイノベーション助成を受けている。言ってみれば、患者さんに選ばれた研究の一つだ。多くの方はご存じないと思うが、イタリアは遺伝子治療研究が進んでいる国の一つだ。この研究では、１型糖尿病モデルマウスの自己抗原として特定されているインシュリンB鎖ペプチド遺伝子をビールスベクターにつないで肝細胞だけに発現させることで、抑制性T細胞を選択的に誘導して、免疫反応のバランスを変えることができるのではないかというアイデアを検証している。詳細を省いて結果だけを述べると、１）肝臓特異的ベクターを用いて遺伝子を導入した時だけ糖尿病の発症を止めることができる、２）この発症抑制は抗原特異的抑制性T細胞が誘導されたからで、この細胞を糖尿病マウスに移植すると発症を遅らせることができる、３）発症が始まったマウスも、低い濃度の抗CD3抗体と同じ遺伝子の導入で病気を直すことができる、ことが示されている。３番目の結果は、発症が始まってもβ細胞があるうちは治療できる可能性を示した重要な結果だ。肝臓細胞に提示される抗原は抑制性T細胞が誘導されやすいことから着想した概念が証明された研究だと言える。もちろん患者さんにしてみれば、まずレトロビールスで肝臓に遺伝子を導入することが安全か、なんらかのきっかけでキラー側にバランスが傾かないかなど、まだまだハードルの高い治療法だと思う。しかし、予防と発症防止が１型糖尿病の患者さんのまず第一の目標であることを考えると、学ぶところの多い研究だと思う。幸い、この抑制性T細胞は現在阪大にいる坂口志文さんが発見し、今も世界をリードする研究を続け、最近ガードナー賞に輝いている。この日本の研究伝統を少し借りればもっとハードルの低い治療法開発も可能かもしれない。是非一度坂口さんにそのへんを聞いてみたいと思った。 　　日本IDDMネットワーク２０周年おめでとう。今後もできる限りの協力をしたいと思います。

片方の腎臓を手術で除去すると、もう片方が代償的に肥大することは私も習ったし、実際には１００年以上前から知られていたようだ。実験的研究も盛んに行われたようで、腎切除した動物を２匹用意し、それぞれ腎切除により片方の腎臓を肥大させた後、肥大した腎臓をもう一匹に移植するといった凝った実験まで行われ、ドナーの腎臓も、ホストの腎臓も共に小さくなるという結果が報告されている。すなわち、左右の腎臓は直接つながっていなくても、互いのコミュニケーションをとっており、互いの大きさを一定に保っている。残念ながら、この不思議な現象のメカニズム、特に何が両方の腎臓のコミュニケーションの媒体になっているのかなどは、謎のまま現在に至っている。今日紹介するジョージア医大からの論文はこの１世紀にわたる謎が解けたと主張する論文で、Journal of Clinical Investigation５月２７日号に掲載された。タイトルは「Phosphatidylinositol 3 kinase signaling determines kidney size（フォスファチジルイノシトール３キナーゼ(PI3K)シグナルが腎臓のサイズを決める）」だ。この研究の発端はPTENと呼ばれるシグナル分子を腎臓の尿細管で欠損させたマウスの腎臓が肥大しているという結果から始まっている。この結果は、細胞のシグナル伝達に詳しい人なら、「なるほどな」と納得するはずだ。PTENは様々なシグナル伝達経路と関わる重要な分子で、細胞増殖を抑制してガンを抑える働きがあり、研究も進んでいる。実際、マウスの尿細管細胞特異的に緩やかな増殖亢進が起こる結果腎肥大が起こるが、ガンにはならない。このシグナルをたどっていくと、PTENが抑制的に働く最もオーソドックスな経路、チロシンキナーゼ受容体からフォスフォイノシトールのリン酸化を経てAKT分子の活性化する経路を抑制している。なぜこの抑制が腎肥大を誘導するかについては、mTOR分子を介したタンパク合成など代謝を上昇させるためと考えている。次に、PTENを欠損したマウスで、腎切除後残った腎臓肥大にどのような影響が出るか調べたところ、肥大はさらに進むが、このシグナル自体にはPTENが直接関わらないという結果を得ている。事実PTENだけを欠損させた場合と異なり、腎切除による肥大では糸球体の肥大も誘導される。もともと調べたいPTENとは関係なかったものの、細胞を増殖させる最終のエフェクター分子がわかっていることから、腎切除がどのような信号をもう一方の腎臓に送るのかを追求し、腎血流が上昇することで残った腎臓に多くのアミノ酸が提供され、これがPI3Kの異なるシグナル経路を通して最終エフェクターmTOR活性化を誘導することを示している。実際、腎切除により残った腎臓には２倍以上のアミノ酸が入っており、シグナルの活性化も示され現象的には一応納得できる。気になるのはPTENとは無関係なら、このシナリオで普通のマウスで起こる腎肥大を止められるか調べられていない点だ。というのも、これまで１００年も放置された課題だ。一旦解決したと皆が思うと、次の１００年誰も手をつけなくなる恐れがある。とはいえ、私自身は半分以上納得した。

言うまでもなく、膵臓癌の予後を決めているのはその転移性だ。膵臓癌で亡くなった私の友人たちも、発見されたときにはリンパ節は言うに及ばず、多くが肝臓転移を伴っていた。原発巣が小さいときから転移が早い癌の転移メカニズム研究には、できるだけヒトに近い動物モデルが必要だ。膵臓癌については、膵臓だけにヒトと同じ様々な発がんに関わる変異を導入したマウスが存在する。今日紹介するフレッド・ハッチンソン癌研究センターからの論文は、このモデルを使って転移しやすい膵臓癌のバイオマーカーを探索した研究で、６月４日号のCellに掲載された。タイトルは「Runx3 controls a metastatic switch in pancreastic ductal adenocarcinoma （Runx3は膵管腺癌の転移性スイッチをコントロールする）」だ。研究自体は地道な積み重ね型研究で、驚くようなアイデアがあるわけではない。ただ、実際の膵臓癌を常に念頭に置いて研究を進めていることがよくわかる研究だ。研究ではヒトの膵臓癌に見られる様々な遺伝子変異を導入し、転移を早める遺伝子変化を探索し、Dpc/smad4遺伝子が片方の染色体で欠損したとき転移性が上昇することを突き止める。この変化がヒトのガンでも見られることを確認し、次にDpc変異の影響がどの分子を介して転移性の変化につながるのか調べ、Runx3と呼ばれるruntドメインを持った転写因子が転移性を調節していることを突き止める。マウスモデル、ヒトの膵臓癌のRunx3の発現を変化させこの分子発現の影響を調べると、転移性が上昇るす一方、発現自体は細胞増殖を抑える方向に働くことがわかる。この結果から、膵臓癌発がん過程でp53遺伝子に変異が入るとRunx3が上昇し細胞の増殖を抑える方向に働くが、これが同時に転移性を上昇させる細胞変化を誘導し、原発巣が小さくても転移性が高くなるという結論を導いている。最後にこの仮説に立って人間の膵臓癌を調べたところ、Runx3が高いガンでは５０％生存率で約１年の差があることを示している。この研究ではさらに進んで、化学療法と、局所放射線照射の併用療法の効果を調べ、Runx3の低いガンは、併用により高い効果が得られることを示したうえで、Runx3,DPC4をバイオマーカーとして用いることで、手術、放射線、化学療法の組み合わせを選択できる可能性を示している。これまでプレシジョンメディシンについては個人用の治療ばかりを紹介してきたが、このようにモデル研究と臨床例を丹念に対応させることで、それぞれのガンに合わせた治療を設計することが可能であることがよくわかる。その意味で、目的のはっきりした好感の持てる研究だ。もちろん、次はこの仮説を実際に治療に生かしたとき、もっと多くの膵臓癌の患者さんが助かるかどうか、臨床側で調べる番だ。期待したい。

このホームページでなんども紹介したように、ガンはゲノムに蓄積する様々な変異の結果発生する。ガンのゲノムを正常と比べられるようになった今、このことはますます明確になってきた。喫煙者に肺ガンが多いのは、喫煙がゲノム変異の蓄積を促進するためで、肺ガンのゲノムを喫煙者、非喫煙者で比べると、変異の数は喫煙者のガンの方が何倍も多い。従ってガンになる前、正常と思っている細胞にも既に多くの変異が積み重なっているだろうと予想されている。ただ、生きている人からそれを調べるためにバイオプシーをすることは簡単ではない。今日紹介する英国・サンガー研究所からの論文はこれを調べるための格好の機会を見つけ正常組織のゲノム変異を調べた研究で５月２２日Scienceに掲載された。タイトルは「High burden and pervasive positive selection of somatic mutation in normal human skin（ヒトの正常皮膚細胞では既に多くの体細胞突然変異が存在し、それにより増殖性細胞の選択が蔓延している）」だ。この研究では生きたヒトのまぶたの皮膚を調べている。瞼のバイオプシーとはなんと残酷なと思われるかもしれないが、まさにこれが格好の機会だ。私もその傾向があるが、歳をとると瞼の張りがなくなり目にかぶさる眼瞼下垂が起こりやすい。この治療として瞼を切除するblepharoplasty(眼瞼形成術)が行われる。この切除した瞼の皮膚の様々な場所から細胞を取り出し、ゲノムを調べたのがこの研究だ。２３４箇所からバイオプシーを行い、全体で３７６０箇所の体細胞突然変異を発見している。詳しくは述べないが、こうして特定された多くの突然変異の原因が紫外線であること、加えて皮膚の修復による活発な転写を原因になっていることが、突然変異を解析することでわかる。しかし何よりも驚くのは、調べた４人の皮膚で、発ガンに関わるとして知られている６種類の突然変異が高い頻度で見られている。原理的には紫外線による突然変異は全ての遺伝子にランダムに起こるはずで、特定の遺伝子に起こった変異が高い頻度で見られるというの結果は正常皮膚で突然変異を起こした細胞が既に異常増殖を始めていることを示している。中でもNOTCHと呼ばれる遺伝子の変異は全ての人で観察されている。また、見つかった変異を実際のガンと比べると、これまでガンの原因として考えられてきた突然変異がほとんど揃っている。ただ、PITCと呼ばれる遺伝子のようにガンでだけ変異が見つかる遺伝子もあるので、発ガン過程を完全に理解するためには重要な情報になる。最後に今回正常組織に特定できた突然変異の頻度から、眼瞼という小さな領域で起こっているイベントを次のように描いている。まず順番はわからないが、FGF3,p53,ARID1Aに変異が起こった細胞が他の細胞より少し早い増殖を繰り返し、５ミリ平米ぐらいの大きさになった時点で、Notchを含む次の変異の蓄積が始まり、クローンの多様性が生まれるというシナリオだ。要するに、正常時から細胞の一種の異常増殖が進んでいるという恐ろしい結果だ。しかしそれでもそう簡単にガンが起こっていないことが面白い。これほどの変異が蓄積しても、さらなる決定打がガンになるために必要なことがわかる。これが何か？PTCH遺伝子なのか？その先にガンの予防や早期発見が期待できる。

１９９０年ドイツ再統一直後、統合された地域が東独時代の雰囲気を残す間に見ておこうと旧東独を旅行した。その時訪れたシューマンの生まれた町ツヴィッカウで、ドイツでは人気があるとはいえほとんど聴くチャンスのないイエッセルのオペレッタ「Die Schwarzwaldmädel（黒い森の乙女）」を聴くことができた。統一後とはいえ、まだまだ東側の生活が残っており、小さな町の劇場を使って、なんと旅回りのオペラ一座がこの演目を上演していた。演奏のレベルから考えても、いつかはこのような一座は消えていくのだろうなと感慨深く聴いた思い出がある。今日紹介するデンマーク国立博物館が５月２１日号のScientific Reportsに発表した論文も黒い森の少女の話で、今から３５００年ほど前、ドイツ黒い森とデンマークの間にすでに活発な人的交流があったという研究だ。もちろんオペレッタの個人的思い出とは無関係だが、私も黒い森の少女というだけでここまで連想するようになると、かなり耄碌してきたかもしれない。論文のタイトルは「Tracing the dynamic life story of a bronze age femail（青銅器時代の女性のダイナミックな生活を追跡する）」だ。私は知らなかったのだが、１９２０年、デンマークユトランド半島のEgtvedで極めて良い保存状態で少女のミイラが発見された。樫のお棺に埋葬された今から３０００−３５００年前の少女のミイラはEgtved girlとしてデンマークでは有名らしい。埋葬品や方法から、当時の有力者の家族と考えられていたが、この研究ではこの少女の身体、及び着衣などのストロンチウム８７と８６の比を調べ、この少女の出身地を調べている。ストロンチウム同位元素比は、地域の地質を反映しており、またそのまま体内に植物を通して摂取されるので、この少女がヨーロッパのどこで育ったかなどがわかる。また、爪や髪の毛のように常に成長している組織では、いつ頃どこにいたのかを推定することができる。結果をまとめると、１）この少女自身の組織、及び埋葬時に着せられていた着衣はEgtvedで作られたものではなく、南ドイツ黒い森近くの地質に似ている、２）着衣の飾りとして使われている牛の尾はEgtved産と考えられる、３）髪の毛や爪を成長時期で分けて調べると、この少女は黒い森で生まれ、Egtvedにおそらく嫁いできて、埋葬される１年半までには一度南ドイツに帰っている。DNAも調べているが、埋葬されていた酸性の土壌のせいで、ルーツを確かめるまでには至らなかったという結果だ。Egtvedと黒い森は1000kmほど離れているが、この結果は、３０００年以上前の青銅器時代にはすでに、有力者同士の結婚が行われるほど両地域の密接な交流があり、またこのような少女でも１０００km離れた実家に帰郷できるほど道が確保できていたことがわかる。気になってネットでドイツのメディアを調べてみたが、案の定各紙が大きく取り上げていた。論文を詳しく読むと、この同位元素比から黒い森が特定できるわけではなく、南ドイツの広い範囲が候補として考えられる。わざわざ黒い森の少女と名付けたのは、イエッセルのオペレッタが著者の頭にもあって受けを狙ったのかもしれない。

以前外国人と話しているとき景気のことが話題になって、これに対応する単語が浮かんでこず苦労した。結局economic moodでその場をごまかした。しかし自分を取り巻く景色や雰囲気が経済で最も重要な言葉になる我が国は、不思議な国かもしれない。とはいえ、リスクを伴う決定の際、つい他人の意見が気になるのはどの国でも同じようで、今日紹介するバージニア工科大学からの論文はそんな時の脳の活動について調べており、５月１８日号のNature Neuroscienceに掲載された。タイトルは「Social signals of safety and risk confer utility and have asymmetric effects on observer’s choices （安全性とリスクに関する他人からのシグナルは利用され、対象者の選択とは反対の効果を持つ）」だ。この研究の目的は、ギャンブルなどで選択が必要な時、他人の意見に影響されるのか、また、影響されているとしたらその背景の脳活動とは何か、を調べることだ。一見複雑な行動に見えるが、やはりギャンブルの話で、使われた課題は単純で理解しやすい。７０人の被験者に様々なリスク設定で賭けをしてもらうのだが、他人の意見が全くわからない状況での選択と、選択前に他の一人の選択についてこっそり教える場合の選択について比べ、他人の選択の影響を測ると同時に、他人の選択を考慮する時に活動している脳部位の活性を調べている。論文を読んでみて、状況設定は面白いが、研究自体のレベルはそう高いとは思えない仕事だ。さて結果だが、確かに私たちは他人の意見に引きずられる。特にリスクを取ろうとしている時は他人もリスクを取ろうとしているのがわかると安心して高いリスクを選択するし、逆にリスクを取りたくないと思っている時は、他人も安全を選んでいるのを知ると同じような選択をすることになる。次に、自分だけで選択する時には活動せず、他人の意見を気にする時に活動が大きく変動する部位をMRIで調べると、前頭前皮質の下方内側の一部が興奮する。この部位はもともと、客観的な価値判断に関わることが知られており、予想通りだ。この部位と連動する部位を探すと、もう一つ前帯状皮質の後ろ側と島皮質が特定される。これまでの研究でも、この部位は他人の意見を考慮するときに興奮することがわかっており、納得だ。最後に、これらの部位が他人のどの選択に強く反応するかを調べると、実際の選択傾向とは反対で、個人的にはリスクをとりたくない時も、取りに行く時も、自分とは反対の意見に反応するようだ。要するに、影響されるのは自分の気持ちと合致した他人の行動だが、脳が反応しているのは自分とは違う選択であるということになる。もちろん一定割合で、他人の意見に従って自分の意見を変えているはずだ。もし自分の考えと違うときほど脳が反応するなら、予想屋さんが強く何度も進めれば、さらに違う意見に傾くかもしれない。もう少し違った状況設定で同じ実験をやれば株屋さんにも売れる面白い結果が出そうだ。アベノミックスで企業の利益が６０兆円を越そうとしているわが国で消費がほとんど上がってこないのは、わが国では将来への不安の方が脳への刺激としては強いようだ。この脳反応を誘導している刺激の元を明らかにするのが、わが国の急務かもしれない。

分子標的薬という言葉は、特定の分子の機能を増強したり抑制したりする薬で、新しく医療に登場した一群の薬という意味で使うことが多い。しかしアスピリンを始めほとんどの薬は基本的には分子標的薬と呼んでもいいはずだ。従って正確に定義するなら、分子標的薬とは最初から作用メカニズムが明らかな分子を狙って開発された薬を意味すると考えればいいだろう。タミフルで大成功し、最近一錠６万円の話題のC型肝炎治療薬ソバルディを開発したギリアドサイエンス社は、この分子標的治療薬開発の象徴だ。１９８７年創業のベンチャー企業だが、今や売り上げは３兆円に迫り、分子標的薬開発力を見せつけている。こうして開発されるほとんどの薬剤は、標的を壊すのではなく、機能を阻害、あるいは増強する。これに対し、サリドマイドを代表とするフタルイミド系薬剤は、最近の研究でセレブロン分子を介して標的分子をタンパク分解複合体に運び、直接分子を分解することで効果を発揮することがわかった。私もこのホームページでこのメカニズムを紹介しているhttp://aasj.jp/news/navigator/navi-news/827）。この時私は 「しかし、特定の蛋白質の分解を化合物で誘導できると言う今回の研究は、新しい可能性を示している。先ず、メカニズムが明らかになる事で、レナリドマイドより更に優れた薬剤の開発が可能になる事だ。もう一つの可能性は、同じメカニズムを使って、異なる腫瘍で、異なる分子を特異的に分解する可能性だ」 　と、このメカニズムが新しいデザイン創薬を可能にすることを想像した。今日紹介するハーバード大学からの論文はまさにこの可能性が現実であることを示した研究でScienceオンライン版に掲載された。タイトルは「Phtalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation (フタルイミド化合物は標的タンパクの細胞内分解に利用できる)」だ。この研究ではサリドマイドとレブロン分子との結合を壊さない形で、BRD4と呼ばれる転写因子に特異的に結合する化合物を合体させ、新しく合成したdBetがこの分子実際分解できるか、またこの分子が増殖に必要なガン細胞の増殖を抑制できるか調べている。詳細を省いて結論に行くと、期待通りこの化合物は実際の細胞内でBRDファミリー分子を全て分解する。さらに、マウスに移植した白血病の増殖をこの化合物で抑制することができるという結果だ。また、この効果はプロテアソームを阻害すると消えることから、予想した通りフタルイミド化合物に結合したレブロン分子を介して、BRD４分子がプロテアソームに運ばれ分解することがわかった。BRD４以外にも、FKBP12分子に対する化合物を使うと、同じように細胞内で特異的に分子を分解できることも示している。効果を見ると、完全ではない。これはレナリドマイドなど実地臨床に使われている薬剤と同じだが、将来性は大きいと感じる。この方法だと、化合物が分子の活性部位に結合する必要はない。特異的な結合さえあれば、その分子を分解して全体的に細胞内の濃度を下げることができる。この意味で、創薬の標的レパートリーを大きく拡大できると期待できる。ギリアド・サイエンスもそうだが、このような論文を読むたび基礎と臨床の「死の谷」などどこ吹く風で創薬が急速に進展していることを感じるとともに、我が国の医学研究助成政策はこの状況を本当に織り込んで進められているのか心配になる。

DNAの塩基配列決定が可能になってから、私たちは分子進化を考える時、その遺伝子の配列の相同性だけに頼って判断するようになっている。しかし大腸菌でも４０００近くの遺伝子の数があるということは、個別の遺伝子は他の４０００の遺伝子と協調し、また制限され、その機能を発揮している。すなわち構造化されているわけだが、この構造化は生命の本質でこれを相手にするのは大変だ。構造化された全体を見れば部分が見えなくなり、部分を見ると構造化の原理が見えなくなる。ハイゼンベルグの不確定性原理のようだが、この原理と比べると生物の構造問題はなぜこの問題が困難なのかを数学的に理解するまでには至っていない。このため、構造と部分の両方に目を配れるモジュールに分解してこの問題を扱うことが様々な生物分野で行われている。今日紹介するテキサス大学からの論文も生物の構造問題に独自の方法で迫った研究で５月２２日号のScience誌に掲載された。タイトルは「Systematic humanization of yeast genes reveals conserved functions and genetic modularity(酵母遺伝子を系統的にヒトの遺伝子で置き換えることで保存された機能と遺伝的モジュール性が明らかになる)」だ。研究は単純だが大変な実験だ。まず、これまでの研究から酵母の生存に必須の遺伝子を４６９個選んでいる。次に、この酵母遺伝子に対応するヒトの遺伝子を全てクローニングし、酵母４６９個の遺伝子を一個一個ヒト遺伝子で置き換えられるか調べて、なんと１７６個（４３％）の酵母遺伝子がヒト遺伝子で完全に置き換えられることを見出した。すなわち１０億年の間に両者に生まれた多様性も、機能的に影響していないことを意味する。次は、置き換えられなかった分子と、置き換えられた分子に見られる共通性を探して、１）塩基配列の類似性は置き換えられるかどうかとほとんど関係ない。実際、置き換えられた遺伝子の酵母遺伝子との相同性は２０−５０％で十分多様化している、２）京大のゲノムの機能を網羅したKEGGデータベースを用いてそれぞれの分子を調べると、代謝に関わる分子は代換えが聞くが、増殖や遺伝子修復に関わる分子は代換えが効かない、３）大きな分子複合体として働く分子は代換えが可能な場合が多い、という結論を出している。この例として、脂肪酸合成経路と、タンパク分解のプロテアソームを詳しく調べている。特にプロテアソームは生命に必須の巨大分子複合体で、その分子の多くが代換え可能であるという結果は、構造化されることで個々の分子の塩基配列は大きく変わったとしても個々の分子の構造上の変化は複合体構造により強く制限を受けていることである。もちろんこの複合体の構成分子で代換えができなかった分子も存在するが、その分子がもう一度代換え可能になるために必要なアミノ酸変化を調べると、例えばβ２サブユニットでは一個のアミノ酸が変わるだけで代換え可能になることまで示している。ある意味で、モジュールの構造を、進化の結果生まれた個々の分子の構造変化の程度として測定可能にした研究と言えるかもしれない。今後ヒトだけでなく、中間にある様々な生物の分子で同じことを繰り返せば、ヒトでは代換えできなかったが、ある進化段階まで代換え可能な新しいモジュールも発見できるかもしれない。ともかく部分と構造の進化に挑戦しようとしていることが伝わって来る仕事だ。もちろん個々のモジュールをさらに構造化し生きた細胞まで構成するのは並大抵のことではない。ただ、このグループのように労力を惜しまず困難に挑戦しているグループがあることを知ると、外野としても将来が楽しみだ。