１６日に、滞在中の外国で、京大時代に私の研究室の助教授をしていた横田君が膵臓がんで亡くなったという知らせを受けた。遠く離れた地で出来る事はこのコーナーを書く事だと認識し、膵臓がんについて幾つか論文を読んでホームページにメモを残す事にした。私の周りでも膵臓がんで倒れた友人は多い。同じ時に京大に移って仲の良かった月田さん、妻の里美の友人の川中さん、それぞれ壮絶な戦いの末破れて行った。もちろん勝利した友人もいるが、結果は統計に現れている通りだ。今回最近の研究について読んでみたが、膵臓がんは研究を加速させなければならない最優先課題である事を実感した。 　　　一般的な知識を得る意味で少し古いが2010年４月号のThe New England Journal of Medicineに掲載されていた総説を読んでみた。基礎から臨床まで簡潔にわかりやすくまとまった総説で、さすが臨床医学の頂点に位置する雑誌だ。先ず驚くのが、発ガンに関わる腫瘍遺伝子セットは他のがんとそれほど違っていない事だ（例えばKRAS,CDKN2A,TP53）。SMADの変異も膵臓がんだけに特異的ではない。ではどうして膵臓がんは他のがんと比べてこれほど悪性なのか。この総説ではほとんど議論がないので、次の論文で議論する。とは言え組織学的に見ると、膵臓がんは周りに高度の組織反応を伴い、繊維化が激しい一方、血管新生が他のがんほど著明でないと言う大きな特徴を有している。これが、薬剤ががんに到達しにくい一つの理由かもしれない（私の感想）。ついでこの総説では診断と治療、そして予後についてまとめている。現在でも根治のために最も重要な事が早期発見だが、がんマーカーも含めて早期発見のための切り札はなく、大規模な健康診断は現時点ではあまり期待できないと結論している。ただ、私が病院で働いていたときと比べると診断までは極めて迅速に行えるようになっている。問題は治療だ。早期で完全に切除が可能な場合は根治が望めるが、リンパ節転移を認めるstageIIBに至ると、原発巣を完全に切除したとしても予後は悪い。化学療法にしても、現在の所DNA,RNA合成阻害を作用機序とするジェムシタビン以外に有効性が完全に証明できた薬剤はなく、現在もジェムシタビンと併用で使える薬剤の有効性の治験が進められているが、2010年時点で一定の有効性が示されたのはEGF受容体に対する化合物しかないと言った状況のようだ。元々医師向けに書かれているため、将来の可能性についても期待させる様な事も書かれていない。ただ、厳しい現状を十分認識できた。 　　　しかし、がんに関わる遺伝子変異は他のがんと共通しているのに膵臓がんだけがどうしてこのように厳しい状況なのか、膵臓がん特有の遺伝子変化を探す試みも進んでいる。2012年Natureに掲載されたオーストラリアを中心とする国際チームの研究「Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes （膵臓がんゲノム解析により、膵臓がんでは神経軸索伸長に関わる分子に変異が多い事がわかった。）」では、１４２例の早期膵がんのゲノムが調べられ、ゲノムと患者さんの経過との相関が調べられている。手術例をこの規模で集め、コホート研究するためには多くの研究機関の協力が必須だ。先に挙げた総説にも述べられているように、いわゆる定番の発ガン遺伝の変異（KRAS,TP53,CDKN2A,SMADなど）を確認している。その上で、神経軸索が伸びる時に必要な受容体ROBO1, 2, SLIT2, Semaphorin3A,3E,5A, EPHA5, 7などが半分近い膵臓がんで変化し（特に遺伝子重複が起こっている）発現量が上昇していると言う新しい発見が行われた。事実、これら分子の発現が高いがんは、低いがんと比べて悪性度が高い事もコホート研究の結果わかった。現段階でこの発見が新しい治療へつながる可能性は未知数だが、この研究はこの経路が将来の創薬ターゲットとしては重要性が高い事を示している。さらに、新しくリストされたこれらの分子は細胞表面に発現されており抗体薬の標的になる可能性もある。期待したい。また、早期がんのゲノムが明らかになった事で、その後がんが進化した時どのような遺伝子変異が付け加わるかについても明らかになるだろう。ともかくがんを知り尽くして治療戦略を立てる事が重要だ。 　　　これまで紹介した論文は、膵臓がんの発ガン過程に関わる話だが、膵臓がんはその周りに著明な組織反応が起こる事が特徴の一つだ。この組織反応が膵臓がんの転移率の高い理由ではないかとする研究もある。この点と関連する研究が2012年７月号のNatureに掲載された「RNA sequencing of pancreatic circulating tumor cells implicates Wnt signaling in metastasis （膵臓がん転移にWntシグナルが関わる可能性が血液中に見つかる腫瘍細胞のRNA配列決定からわかる）と言う論文だ。研究自体はマウスモデルを用いており、Wnt2が腫瘍に発現する事が、周りの組織の構築を変化させて転移につながるとする論文だが、最後にヒト末梢血に発見される腫瘍でもWnt２の発現が亢進している事を示しており、がんから分泌され周りの組織の再構成を行うこのがんの特徴の一端の理解が進んでいることがわかる。 　　　有望な治療は限られているが、もしKRASに対する薬剤が開発されれば膵臓ガンにとどまらず、多くのガンの標的治療が可能になると期待される。RAS分子は立体構造上他の分子と相互作用する部位のポケットが浅く、特異的な阻害剤などを特定することが難しく、製薬企業も重要性を認識しながらも標的として考えることを諦めているところも多い。これに対して、昨年12月号のアメリカアカデミー紀要に「Mutant KRAS is druggable target for pancreatic cancer (KRAS突然変異は膵臓ガンの標的として薬剤を開発することが可能だ）」という勇ましい論文が現れた。これは化学化合物の代わりに、分解性のバイオポリマーに包んだRNAiのタブレットを患部に植え込むと、マウスモデルの段階だが腫瘍が縮小させられるという報告だ。根治につながる治療法とは言えないだろうが、期待は十分持てる。このようにがんについて理解した上で、早期発見の可能性を探るとともに、がんに合わせた治療を積み重ねて行く事が求められている。最後にNatureが、2012年オーストラリアで行われたヒトゲノム学会でマウスに個別の患者さんのがんを移植して、様々な化学療法の組み合わせをテーラーメード的に調べる可能性が議論されたことを紹介していたので、触れておく。人とマウスは大きく違っていると言っても、動物の身体の中で薬剤の効果や副作用を確かめることは極めて重要であり、この技術が更に発展することを期待したい。私は単純かもしれないが、現実に失望していても、論文を読むと多くの場合希望を感じる事が出来る。横田君の死を思いながら、生きてまだ戦っている方々に希望となるような論文を今後も紹介して行きたいと意を新たにした。

恐竜の再現図には当たり前のように色がついているが、本当は色についての手がかりはほとんどなく、想像の産物と言っていい。2010年に恐竜の色が特定できたと言うセンセーショナルな論文が中国から飛び込んで来たが(Nature 643号1073ページ)、これは色素が閉じ込められているメラノソームの構造の多様性が化石でも確認できたという発見で、本当の色がわかった訳ではなかった。メラノソームとは色素が閉じ込められた細胞器官で、鳥類やほ乳類でこの構造と中の色素の種類が相関している事が知られている。従って、メラノソームの構造の多様性から化石として残された生物の色を予想する事は荒唐無稽な話ではない。この可能性を更に追求したのが今日紹介する中国とアメリカの共同研究で、Natureオンライン版に掲載されている。タイトルは、「Melanosome evokution indicates a key physiological shift within feathered dinosaurs （メラノソームの進化は羽毛恐竜で起こった重要な生理学的変化を示している）」だ。この研究では現存の爬虫類からほ乳類まで１８１種類の皮膚に存在するメラノソームの大きさと形を操作電子顕微鏡で丹念に調べ、含まれる色素とメラノソームの構造に相関があるか調べている。次に１３種類のトカゲ、亀、恐竜、翼竜化石に残ったメラノソームの形態を調べ、現存の動物の結果と比べる事で化石動物の皮膚の色を予想できる可能性を調べている。論文を読んだ印象は、少し期待はずれで、まだまだ化石の色を予想する事は難しいと言わざるを得ない。とは言えこの研究により、爬虫類から翼竜を経て鳥類へと進化が進む過程と、ほ乳類への進化過程で急速にメラノソームの形態の多様性が拡大する事が明らかにされている。爬虫類と比べると鳥類の外見は色の多様性が顕著だが、この論文では色彩の多様性にメラノソームの多様性を軽々に相関させるのは早計であると結論している。なぜなら、あまり色彩の多様性のないほ乳動物でも鳥類と同程度のメラノソーム多様性が見られる事から、おそらくこの多様性は毛や羽を獲得する過程で必要になったエネルギー代謝系に関わる生理学的変化に伴って二次的に生まれたのではないかと結論している。事実、メラノソームの形成に関わるホルモンは、同時にエネルギー代謝や摂食行動調節などに重要な分子である事がわかっている。メラノソームの構造の多様線を単純に色彩の多様性に結びつける事は早計だとしても、もちろんこうして生まれた多様性が、鳥類では色彩の多様性獲得の基礎になって行った可能瀬は残っており、過去の動物の色を知ると言う夢の実現には、鳥類進化の詳しい研究がまだまだ必要な事がよくわかった。起こった事とは言え、実験的に繰り返せない過去を調べる事は骨が折れる。

アルツハイマー病の国家プロジェクトJ-ADNIでのデータ改ざんが問題になっている。私自身現役の頃、このプロジェクトが始まると聞いて大きな期待をいだいた。おそらく参加した患者さんだけでなく、このプロジェクトの事を聞き知った患者さんも研究から生まれる成果に期待したはずだ。朝日新聞でも１面，３面に経過や関係者のコメントを大きく掲載している。新聞を読むと、責任者は何も語らず調査委員会の調査などに任せているようだが、この研究自体が中途半端な形で終わるのは許されない。やはり関係者自ら全てを語った上で、患者さんや医師の期待にどう答えるのかを早く示して欲しい。しかし、同じ朝日新聞がデジタル版でアルツハイマー病の新しい研究について報告しているのは皮肉だ。馬鹿げたスキャンダルとは無関係に研究は進む。ベルリンのMax-Delbrueck Centerと阪大蛋白研の共同研究だ。私にとってもこの分野の研究の流れの一つを理解するのに大変役に立った。研究はScinece Translational Medicine２月号に掲載され、「Lysosomal sorting of amyloid-β by the SORLA receptor is impaired by a familial Alzheimer’s disease mutation （SORLA受容体によるアミロイドβ分子のライソゾームへの移送が家族性アルツハイマー病の突然変異では障害されている）」がタイトルだ。専門外の私にも大変わかりやすい論文で、この病気の発症メカニズムについて理解を深めるのに役立った。研究ではSORLAと呼ばれる分子の機能と、この突然変異がなぜ若年性のアルツハイマー病を起こすのかについての疑問を、モデルマウス作成、細胞学的実験、分子間相互作用実験などを駆使して明らかにしている。これまでの研究でSORLAが、アルツハイマー病で蓄積するβアミロイドに結合する膜分子で、若年性アルツハイマーの原因遺伝子の一つである事はわかっていたが、動物体内でβアミロイドをどのように処理しているかなどわからない点も多かったらしい。この研究では先ず、SORLAの脳内発現を上昇させると、脳内のアミロイドβが低下する事をモデルマウスを使って明らかにしている。次にこのマウスの脳のアミロイドβの動態解析から、この分子は結合したアミロイドβを細胞内分解システムに運ぶ役割を持つっていると言う結論を導き、分子及び細胞のレベルで確かめた。これらの結果を総合し、SORLAがアミロイドβと直接結合して補足し、アミロイドをリソゾームと呼ばれる細胞内器官に移行させる過程に関わる重要な分子である事を示している。この機能のおかげで、アミロイドβが脳内に過剰に蓄積する事が防がれている。さらに家族性アルツハイマー症でこの分子に見られる突然変異ではアミロイドβが結合できなくなっている事をつきとめ、この分子がアミロイドβを処理できなくなることが病気が起こるメカニズムであると特定する事にも成功している。残念ながら朝日の野中さんの記事では、この病態解析など細部については全く紹介していないが、アミロイドβのリソゾームへの移行と分解過程が、治療法開発の一つの標的になる事は理解できる記事だった。ただ、どのようにそれを実現すればいいのか、この論文でも何も示されていない事も確かだ。まだまだ戦いは続きそうだ。J-ADNIも問題を早期に処理して、戦線に復帰して欲しい。

読んで自分の習慣が正しいことが確認できる都合のいい論文に出会ったりすると、少し目が曇って勝手に重要な論文と思ってしまうことがままある。今日紹介したいと思う論文は、私にとってまさにそのような論文で、今日書くことも個人的な自己満足として無視していただいてよい。論文はフランスの国立保健医学研究所を中心とする共同研究で、アメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載されたばかりだ。タイトルは、「Resveratorol and aspirin eliminate tetraploid cells for anticancer chemoprevention （レスベラトロールとアスピリンは４倍体細胞を除去してガンの予防薬剤として有効だ）」だ。タイトルを読んでいただけば私がほくそ笑む理由も、またこの論文のメッセージも理解していただけるだろう。タイトルにあるレスベラトロールというお薬は、ワインに多く含まれている成分としてよく知られているポリフェノールの一種で、抗酸化作用があり、フランス人が健康を保てる秘訣だと考えられている物質だ。当然フランスの威信のかかった研究であることが理解できる。一方、低容量のアスピリンを服用すると、炎症を抑え大腸ガンの予防にもなることが大規模調査で確認されている。この研究では、これらの予防薬に４倍体の細胞を選択的に除去する力があることを報告している。私も不勉強で知らなかったが、様々な原因で２倍体の細胞が４倍体の細胞になることががん化の重要なメカニズムの一つらしい。この研究ではまずレスベラトロールが４倍体のがん細胞を試験管内で選択的に殺す力があることを見つけている。この４倍体細胞除去に関わるシグナル伝達経路を明らかにして、この経路に介入できる薬剤を調べたところ、アスピリンも同じ効果を持つことがわかった。最後に直腸ガンを発症するモデルマウスを用いてレスベラトロールやアスピリンが予防効果を持つかどうか調べると、４倍体細胞が腸管に蓄積するのを押さえることが出来たという結果だ。科学的には、これまで腸管の炎症状態を押さえることでガンの生育を押さえると説明されていたアスピリンが、４倍体細胞に作用して除去するという直接効果があることを示している点が重要だ。しかし、赤ワイン好きで低容量アスピリンを服用している私としては、今の生活習慣がガンに対して新しい効果を持つことを知った意味で大変嬉しい研究だ。ただ、よく読んでみると、マウスに飲ませているレスベラトロールは100mg/kg、アスピリンは25mg/kgと、私が毎日摂取している量よりはだいぶ多い。さて本当に安心できるのか、少し心配だ。

今日紹介する論文は１月４日に発表されていたが見落としていた。２月号のNature Medicineに掲載された「Big pharma shows signs of renewed interest in RNAi drugs（大手製薬企業がRNAi薬剤へ新たな興味を示し始める様子を見せている）」という記事からこの論文を知った。RNAiとは合衆国のファイアーとメローが1998年に発見したもので、標的とする遺伝子に相補的な短いRNAを細胞内に導入すると翻訳が抑制されると言う現象だ。私もこの研究を知った時にはなんと簡単な方法で遺伝子の機能を抑制できるのかと驚いたが、あっという間に普及し細胞を扱っているほとんどの研究室で利用されるようになった。この画期的な発見で、ファイアーとメローは１０年待つ事なく、2006年にノーベル賞を受賞している。簡単に特定分子の発現を抑制できると言う事で、当然臨床応用が考えられ、大手製薬企業も研究を始めたが、試験管内ではうまく行っても実際動物や人間に投与する段になると、多くの壁が立ちはだかり、撤退する製薬会社が相次いだ。それでもあきらめずに分子や症例を選び開発が進められて来たようで、今日紹介するのはAlnylam Pharmaceuticalsと言う会社が開発したPCSK9遺伝子に相補的RNAiを脂肪膜の中に閉じ込めた薬剤で、血中LDLコレステロールを下げる目的で開発された。LDLコレステロールはLDL受容体により補足され分解されるが、PCSK9は細胞内外でLDL受容体に結合し受容体の分解を促進するためLDL補足が阻害される。従って、PCSK9の量を減らせば細胞内外でのLDL補足が亢進し、血中LDLコレステロールが減る事になる。逆に、この分子の突然変異によって家族性の高LDL血症が起こる事も知られている。このRNAi薬剤の安全性と効果を確かめるための小規模臨床研究がこの研究の目的だ。結果は明確で、投与量に応じて血中PCSK9が減少し、それに応じてLDLも予想通り減少したが、ほとんど副作用はないと言う結果だ。今回は１回投与だけだが、それでも１ヶ月近く効果があり、期待通り病気と分子をうまく選べば有効な治療法の一つになりうる事を示した。特にこの分子に突然変異を持つ遺伝性の高LDL血症治療としては期待できる。昨年１２月号のThe New England of Medicineにもトランスサイレチンという分子の突然変異でこの分子が心臓や末梢神経に沈着する希少難病にも同じ方法が試され、期待通りの効果があると報告されている。両方の分子とも主に肝臓で作られており、肝臓で分子が異常に作られる病気にこの治療法が期待できる事がわかる。コストの方は私も把握していないが、この方法は一旦有効性がはっきりすれば、同じ方法を他の分子に適用するのに時間がかからないと言う大きな利点を持つ。この結果は、大手製薬企業にと言うより、少なくとも肝臓で分子が過剰産生されることが原因となる希少難病の患者さんには朗報になると期待している。

一国の科学の力に欠かせないのがプロの研究者だ。関連の分野に深い知識と見識を持ち、様々な問題を最もオーソドックスな方法で解決に導く。例えば最近大騒ぎされている小保方さんや、山中さんの仕事は私に言わすとプロの仕事ではない。逆にだからこそ重要な発見が可能だ。しかし、その後その現象のメカニズムを理解するための研究を支えるのは本当のプロ研究者の厚みだ。実際、山中さんのiPSの発見の後、リプログラム過程で何が起こるのかについての重要なプロの仕事は、一部の研究（例えば理研丹羽さん）を除いてあまり日本で行われてこなかった。逆にハーバード大や、ケンブリッジ大などが研究をリードしている。その一つの到達点が、このホームページで紹介したJacob Hannaの研究で、リプログラミングの確率を100％に上げようと努力し、一定の成果を収めている。同じ事が小保方さんの発見した現象についても繰り返されるのではないかと心配するが、今日朝日が紹介した論文は、まさにこのプロの仕事だ。理化学研究所のベテラン石井さんのグループの仕事で、Cell Stem Cellに紹介され「Histone variants enriched in oocytes enhance reprogramming to induced pluripotent stem cells （卵子に濃縮しているヒストンバリアントはiPSへのリプログラミングを促進する）」がタイトルだ。この仕事の真価を漏らさず紹介する事は実際私にも難しい。おそらく記者に聞かれた石井さんも、難しいと感じていたはずだ。そこを無理に紹介してみよう。先ず石井さん達は、卵子の中に存在するヒストンバリアント（おそらく基本機能を担うヒストンから派生したバリアント）TH2A,TH2Bの本来の機能が、侵入して来た元々発現活性の低い精子の染色体をオープンにして遺伝子発現調節を行えるようにするために、卵子に存在している事を示した。ただ、このヒストンバリアントが、染色体をオープンにし不活化されている染色体を活性化する機能は、例えば核移植によるリプログラミング、そして体細胞に山中ファクターを加えるiPSにも当然働く。このため、この分子があるとリプログラミングの活性は上昇する。おそらくこの様な機能を有する他の分子との関わりを調べる事で、リプログラミングの自由な調節に近づいて行くだろう。この仕事では、iPSで働く時にはこの分子がX染色体により強く結合している事や、X染色体不活性化システムXistとの関わりなどを示す事で、更にこの分子機能の全貌を調べるための手がかりも示している。この分野に本当のプロが参加してくれた事が実感できる。 　　　このように、正常発生では大きなエピジェネティックな変化が普通に起こっている。いずれにせよ、この過程の理解が進み、それを調節する様々な仕組みをうまく利用すれば、いつかはプログラミングやリプログラミングをかなりの精度で調節できるはずだ。プログラミングもリプログラミングも結局は染色体上のエピジェネティック標識を目的細胞の状態にどう変化させるかだ。ただ、この方向でしっかりした研究が進むためには、常識をしっかりふまえて研究を進める事の出来るプロの研究者が必要だ。そういう気持ちで見ると今日の朝日の記事はひどいと思う。iPSの効率を２０倍上げる事しか紹介されていない。今日の朝日の記事も含めて日本のメディアは、iPSの効率が上がるとか、テラトーマとかほぼ2010年で頭の進歩が止まっている。即ち科学の進歩にどんどん取り残されている。記者の頭が進歩しなくても私の知った事ではないが、その報道を見ている若い研究志望者が勘違いする事で、我が国の科学からプロが消える事を懸念する。この点については、山中さんを始め、この分野で責任のある人達も少し危機感が足りないように思う。

今日の朝日新聞の岡崎さんの記事は高齢出産を考えられている読者が興味を持つ出生前遺伝子診断の話だ。出生前に胎児の遺伝子検査をすることで染色体や遺伝子異常を早期に発見し、異常が見つかった場合人工中絶するというメニューが我が国を始め各国で合法的に提供されるようになっている。もちろん胎児の選別に反対して検査を拒否する事も自由だが、検査を受ける方の気持ちも理解する必要がある。事実英国では診断後中絶を決断されるケースが９割を超すようになっている。我が国の現状はどの程度把握されているのだろう？今日岡崎さんが取り上げた研究は、胎児の異常を調べるための新しい遺伝子診断法（NIPTと呼ばれる）の診断率についての調査だ。胎児の染色体や遺伝子診断はこれまでおなかに針を刺して羊水中の胎児細胞を採取し、その細胞を用いて行われていた。しかし、低い確率とは言え破水して流産を起こす危険は皆無ではなかった。これに代わるより安全な方法として、お母さんの血液に流れているほんの少しの胎児由来DNAを調べる検査（NIPT）が開発され普及して来た。ただはっきりしているのは、この方法は知りたい異常を前もって決めておく必要がある。そのため２１番目の染色体が３本になるダウン症などはほぼ間違いなく診断がつくが、１８番染色体異常の場合は９０％に診断率が落ちる。さらに問題は、２１、１８、１３番染色体、及び性染色体の異常以外の遺伝子異常には全く無力である点だ。これまでの調査からも、羊水検査で異常が見つかる例の２割は、母親の血液を調べる方法では診断がつかない事が知られていた。岡崎さんが紹介した研究はこれを大規模な調査で裏付ける研究だ。残念ながら学会発表と言う事で、紹介されている研究を読む事は出来なかった。ただ、調べてみるとこの様な大規模研究はこれまでも行われ、論文として発表されている事がわかった。中でも、デンマーク全体の妊婦さんについての調査はいろいろな点で学ぶ所が多いので、岡崎さんの記事に加えて紹介したい。論文はUltrasound Obstetrics and Gynecologyオンライン版に掲載されたばかりで、タイトルは「Potential diagnostic consequences of applying non-invasive prenatal testing (NIPT); a population-based study from a country with existing first trimester screening （非侵襲的出生前診断を用いる診断上の問題：妊娠第一期スクリーニングが行われている国（デンマーク）の住民についての研究。）」だ。羊水検査と比べると診断率は低いが胎児の異常を調べるために超音波検査や生化学検査が既に使われており、出産年齢などを加味してリスクを算定する事が出来る。デンマークでは妊娠第一期に全ての妊婦さんがこの検査を受ける。その上で、医師と相談の上羊水検査やNIPTを受けるシステムが整っており結果が記録されている。この研究ではこの統計結果を４年にわたって調査し、NIPT診断の問題点を統計的に調べた。結果は岡崎さんが記事にした研究と同じで、２３％の染色体異常がNIPTでは見過ごされる。特に４５歳以上の高齢出産では、頻度の高い典型的染色体異常とは異なる異常が多発する事が予想されるため、NIPTは勧められないと言う結果だ。もう一つ重要な結果は、染色体異常を直接調べる検査ではないが、染色体異常を示した胎児では必ず超音波検査と生化学検査のどちらかで異常が見られた点だ。この結果に基づき、この論文では先ず超音波と生化学検査で一次スクリーニングを行い、問題のある人だけ医師と相談の上、年齢などの様々なリスクを勘案してNIPTか羊水検査を決めれば良いと提言している。おそらく我が国でもこれはガイドラインとして参照できる提言ではないだろうか。特に高齢出産が増えつつある事を考えると、是非我が国でも明確な指針として採用するのが懸命だと思った。もちろん羊水の染色体検査技術も急速に進歩している。CGHと呼ばれるDNAアレー法を用いる方法が安価になれば、しらみつぶしに異常を調べる事ができる。もちろん個人の負担でなら今でも出来る。そしてその先には全ゲノム配列決定があるだろう。様々な可能性を前もって考えておいた方が良さそうだ。　なお、この結果の計算根拠となった表は参考になるので後で翻訳して掲載しておく事にした。

CRISPRと呼ばれるテクノロジーが遺伝子改変の世界を変えつつある事をこれまでも紹介して来た。私はこの技術の可能性を知り、理解し、試してみる事が生命科学に関わる人達にとって重要だと確信している。このため、一般の方にとってはあまり面白くないとは知りながら、CRISPRの様々な使われ方を紹介して来た。今日紹介する論文もCRISPRの可能性を語る研究で、中国雲南省にあるサル学研究所など中国の動物開発に関わる幾つかの研究所の仕事だ。論文は今月号のCell誌に掲載され、「Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one cell embryo （一細胞胚のCRISPR法操作によるカニクイザルの遺伝子改変）」がタイトルだ。実験は簡単で、人工授精卵にCRISPRに必要なCas9遺伝子mRNAと標的遺伝子配列を破壊するのに必要な短いRNAを注入する。培養細胞と違って、卵はRNAを注射するのが容易なので、ベクターなどを用いる必要はなく、必要なRNAセットを直接注入するだけでいい。最初の実験では、全ての卵に３種類の標的遺伝子を破壊するためのRNAセットを混合して同時に注射しており、うまく行くと複数の遺伝子を同時に破壊する事が期待できる。最初パイロットとして１５個の卵が使われているが、４個でNr0b1遺伝子、７個でPpar-γ、９個でRag1遺伝子の破壊に成功し、そのうち６個ではPpar-γ、Rag1両方の遺伝子が破壊できていたと言う結果だ。現在研究が進行中で、１９匹の胎児の出産を待っているが、Ppar-γとRag1がそれぞれ破壊された子供が既に誕生していると言う。遺伝子破壊が起こった子供の出来た時点で論文を投稿し（１２月）、１月には採択される異例のスピードだ。まさに狂躁・競争曲だ。この背景には、遺伝子改変サルでしか出来ない研究が多くあることを示している。事実、今回遺伝子破壊した遺伝子もなかなか良く考えてある。Nr0b1は性決定に関わる遺伝子で、動物の生殖補助医療に携わる研究者なら興味は大きいはずだ。加えて、Ppar-γは糖尿病や肥満などの生活習慣病の研究に重要だし、Rag1は細胞移植の際免疫抑制の必要のない宿主サルを得る事ができる。小保方さんの様なサプライズはないが、可能性のある課題を系統的に実現に導く能力の高さが中国の研究には存在する。これまでも紹介したように、馬力のいる研究分野の中国の力は最近急速に伸びて来ている。ゲノムや動物モデルなどはその典型だ。日本でもサル胚操作が出来る施設は多くあるが、おそらく馬力では到底かなわないだろう。とは言え日本でもサルモデルの確立をのために多額の助成金が出ている。是非しっかりと追いついて欲しい。

後悔先に立たずと言うが、年を重ねるほどこの実感は深まる。数学が苦手で医学部に行ったが、そのまま何の努力もしないで今に至っている。このため数理が必要な分野は苦手だ。しかし２１世紀文明の基盤になると思っているゲノム研究も数理の必要な分野だ。特に化石ゲノムの研究になると、数理の必要性は明らかだ。過去に起こった事は実験として繰り返せない。このため、様々な数理的手法が合理的推計に利用される。今日紹介する仕事も基本的には数理の仕事と言っていい。これまで紹介したように、ネアンデルタール人の全ゲノムがかなりの精度で決定され始めた。ここから生まれた最初の大きな発見は、今のヨーロッパ人やアジア人のゲノムの中にネアンデルタール人のゲノムの一部が見つかるが、アフリカの人には見つからないと言う事実だった。即ちヨーロッパやアジアに住むホモサピエンスとネアンデルタール人は歴史のどこかで交雑を行っていたと言う事だ。今日紹介する研究はこのネアンデルタール人の遺伝子が私たちゲノムのどこに残っているのかを特定する研究で、ハーバード大学が中心となった共同研究だ。もちろんあのPaaeboさんも著者の中に入っている。論文はNatureのオンライン版に掲載され、タイトルは「The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans （現代人の中にあるネアンデルタール人祖先を眺める）」だ。ほとんど同じ内容の論文がワシントン大学からScienceオンライン版に掲載されており、タイトルは「Resurrecting surviving Neanderthal lineages from modern human genomes （現代人のゲノムからネアンデルタール人の残存する系統を復活する）」だ。この二つの論文は異なる数理的解析法を用いているが、ともに現在得られるヒトゲノムデータとネアンデルタール人ゲノムデータを比べており、ゲノム配列決定や考古学の実験などは全く行っていない。この分野で実験と同じだけ、情報処理が重要になっている事がよくわかる。今回はNature誌の論文を紹介する。この研究が使った数理的手法は「条件付き確率場」と言う方法で、現代人の遺伝子配列にネアンデルタール人というタグをつけるための処理方法と考えてもらえばいい。実際には１０００人ゲノムプロジェクトで配列が公開されている一人一人のゲノムの各部位をネアンデルタール人とネアンデルタール人の遺伝子を持たないアフリカ人のゲノムと比較して、どこがネアンデルタール人から来ているのかを染色体地図上にマッピングする研究だ。結果は大変面白い。例えば皮膚細胞機能に重要なケラチンと言う分子をはじめ、皮膚や毛の発生に関わる遺伝子が存在する領域にネアンデルタール人由来の遺伝子が集まっている。ネアンデルタール人の持っていた優れた皮膚の特性を私たち現代人が受け継ぎ、お世話になって来た事がわかる。他にも、ループス、胆汁性肝硬変、クローン病などの自己免疫疾患や、２型糖尿病に関わりがあるとされる領域にもネアンデルタール人由来部分が多く見られるようだ。おそらくネアンデルタール人由来部分が流入する事で病気が防がれるようになったと思われる。これとは逆に、ネアンデルタール人遺伝子が全く見られないゲノム領域も見つかる。特に面白いのは、精巣に発現している雄の生殖能力に関わる遺伝子が多く存在するX染色体上の長い領域に、ネアンデルタール人由来の部分が見つからないという発見だ。これは、この部分がネアンデルタール人に置き換わると、雄の生殖能力が失われる事を意味している。事実、この領域にある遺伝子の多くは精巣で発現している。これらの結果は、ネアンデルタール人とホモサピエンスは交雑可能だが、交雑により生殖能力が低下するほど既に系統樹上かなり離れてしまっている事を示唆している。一方、現在の人種間での交雑ではこの様な事は起こっらない。Science誌に掲載された論文では、交雑が進化の特定の時点だけで起こったのではなく、何回も繰り返されて来た事や、アジア人により遺伝子流入機会が多かった事も示されている。研究は恐ろしい速度で進展している。ゲノム情報と数理を駆使して新しい歴史が書かれているとおもうとわくわくする。このように、ゲノム研究には数理を駆使する事の出来る人材が多く必要だが、一体我が国の現状はどうなのか、少し心配になっている。

小保方さんの論文は個人的思い出もあって少し詳しく紹介したら好評だったようで、「いいね」とのメッセージが2000を超えた。これほど反響がある事はないので、次はニコニコ動画で一般の人と論文の読書会をしようと計画している。しかし私たちのホームページではシングル一シューにこだわらない事が基本であり、地道に様々な分野の論文を紹介して行くことを続けようと意を新たにした。是非多くの方に引き情報源として利用して欲しい。今日は先ず小保方熱を冷ますために、減量を目指す面白いプログラムについての論文を紹介する事にした。論文は１月２１日号のThe Lancetにグラスゴー大学のグループが発表した。タイトルは「A gender-sensitized weight loss and healthy living programme for overweight and obese men delivered by Scottish premier league football clubs (FFIT):a pragmatic randomized controlled trial (スコットランドプレミアサッカークラブが男性のファンに提供する男性向け減量と健康生活プログラムの効果：無作為化治験)」。研究は単純だ。７４７人の減量を考えているサッカーファンを、スコットランドプレミアリーグの協力で集め、３７４人を積極的に減量指導をするグループ、残りの３３３人を観察するだけの対象グループとして無作為にわけて体重を１年にわたって調べている。直接指導を受けるグループでは毎週、競技場のピッチやスタジアムでの９０分プログラムに基づくエクササイズを行い、加えて減量のための生活について教育も受ける。直接指導は１２週続け、残りはメールやクラブからの情報提供などを中心に経過を観察すると言うスケジュールだ。対照群も含めて全ての参加者には減量の意義と方法などについて書いてある小冊子を配布する。対照群について、減量についての意義や方法を教える冊子は配るものの、やり方は個人に任せている。結果は明瞭で、指導を受けたグループでは１２週の指導で約５kgの減量に成功し、減量を１２ヶ月維持する事に成功したと言う結果だ。もちろん我が国でもこのような試みが行われている事は間違いがない。ただスコットランドプレミアリーグのチャンネルを通してプログラムが行われ、プレミアリーグも助成金を提供している事、最初からプログラムを登録し、科学的論文としてまとめる事を目的としている事、そして最後にこのプログラムで使った費用を開示してプログラムの普及が医療経済的にも有意義である事をしっかり示している点だ。過去３０年で肥満人口は倍増している。我が国でも様々な施策や研究が行われているが、スポーツファン層の気持ちをうまく捉えたこのような想像力にあふれた研究は見た事がない。日本はサッカーだけでなく、プロ野球や、大相撲など多くのファン層のあるスポーツがある。さすがに大相撲で減量プログラムと言うわけにはいかないだろうが、あこがれのサッカーのピッチや野球のグラウンドで減量指導を受けれると言う事で、ファンも増え、プロスポーツの公共性も上がり、肥満人口が減れば一石三鳥だ。プロスポーツは文科省の管轄で、厚労省ではないなどと馬鹿げた声が聞こえてきそうだが、病気を予防して医療費上昇を抑える事は我が国全体が考える問題だ。研究側も小保方さんからだけでなく、この様な例からもアカデミックな縛りにとらわれずに自由な発想で研究を計画する事の大事さを学ぶ必要があると思う。