ノーベル賞ウィークは科学記者の方々も忙しそうで、科学記事はお休みになるようだ。そんな中でも時代は進んでいく。今日紹介したいのは、スクリプス研究所がオンライン版Natureに発表した「A regenerative approach to the treatment of multiple sclerosis (多発性硬化症の再生誘導的治療法)」と言う論文だ　（http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12647.html）。日本からも、以前私と同じ研究所にいた北大の近藤さんも加わっている。この研究では、先ずオリゴデンドロサイト(OPC)と呼ばれる、神経軸索にミエリンを巻き付ける細胞の分化を高める分子を探索して、これまでもパーキンソン病に使われてきたベンズトロピンが高い活性を持つ事を突き止めた。マウス細胞を用いた細胞学的研究から、この薬剤の効果はM1/M3ムスカリン受容体を抑制することで起こっていることが示されている。さて、ミエリン形成に関わる細胞の分化が促進できるなら、ミエリンが脱落する病気である多発性硬化症に効き目があるかどうかが次に調べられた。期待通り、マウスの自己免疫性脳炎を協力に抑制する効果があった。以前私たちのホームページで、京大の藤多教授により開発された多発性硬化症フィンゴリモドを紹介したが、この研究ではフィンゴリモドとの併用効果も調べられ、はっきりと相乗効果が確認されている。
　　これまで多発性硬化症の薬剤は免疫抑制剤がほとんどだった。今回の研究は、ミエリン再生を標的とする新しい薬剤の可能性を示す物で、患者さんにとっては大きな朗報だ。とりわけ、このベンズトロピンが既に臨床で使われていることで、安全性などについてはほぼ臨床治験が終わっているとして扱うことが可能だ。このような薬を、repurposing(目的変更)と呼んでいるが、患者さんにとってはすぐに利用できること、薬剤の価格が低いという大きなメリットがある。すぐに人間についての研究が始まるだろう。
　　ただ、懸念もある。今回の研究は全てマウスで行われたものだ。実際に、人の細胞でも同じ事が言えるかは未だわからない。しかしiPSを利用してヒトOPCを作ることはそう難しい話ではないので、すぐにわかると期待できる。万が一、この薬剤は人に効かなかったにしても、薬剤による再生治療を抗免疫療法と組み合わせる可能性がはっきりしたことは大きい。今後多発性硬化症にとどまらず、多くの疾患でこの方向の挑戦が始まると期待できる。

ScienceNewsLineを見ていたら面白い論文を見つけた。Cancer Epidemiology, Biomarkers and Preventionと言う論文に掲載されたアメリカのグループの仕事で、ハーバード、NIH,カイザーパーマネンテ、コロラド大などいくつかの機関が参加している。論文のタイトルは、”Predicting Cancer Prognosis Using Interactive Online Tools: A systemic Review and Implication for Cancer Care Providers” だ。論文の内容は簡単で、ウェッブ上で利用できる、ガンの予後について調べる対話型のツールを探し、ある程度安心して仕えるサイトを２２紹介している。勿論患者さんが自分で使う事も出来るかもしれないが、患者さんの相談を受けた医療従事者が話を進めるためのツールとして使うと、良い効果があるのではないかと推薦している。現在でも、病気の予後を予測するためには、集団についての統計データに頼るほかない。勿論、予後データを熟知して日常診療に携わる医師には必要ないかもしれないが、相談を受けるコオーディネーターの方にとって、良いツールになるかもしれない。残念ながら全て英語である。日本にはこの様なサイトはあるのだろうか？一度調べてみたいと思った。もしないとすると、日本の患者さんのためにもこの様なサイトを是非作る必要があるのではないだろうか。
　　　この論文で紹介されたサイトについては以下に転載した。

Adjuvant Online(www.adjuvantonline.com/), AJCC (http://www.melanomaprognosis.org/)，Artificial Neural Networks in prostate cancer (http://www.prostatecalculator.org/),　Biochemical recurrence-free survival prediction model (http://eurology.surgery.duke.edu/Aspx/PredictionModel/NomogramsModel.aspx), Cancer Math (http://www.lifemath.net/cancer/), UCSF capra score (http://urology.ucsf.edu/patientGuides/uroOncPt_Assess.html#capra), Cancer survival query system (http://www.csqs.cancer.gov/), DFS calculator for EBRT brachytherapy and combination of the two (http://www.prostate-cancer-radiotherapy.org.uk/calculator.htm), FinProg online (http://www.finprog.org/CM/CM2.asp?pi=1), Nomograms for predicting survival of GBM patients (http://www.eortc.be/tools/gbmcalculator/model1.aspx), The Han tables (http://urology.jhu.edu/prostate/hanTables.php), IBTR-breast cancer module version 2.0 (http://160.109.101.132/ibtr/), Knight Cancer Institute-survival prediction tool (http://skynet.ohsu.edu/nomograms/), Lerner Reserch Institute-risk calculator (http://www.lerner.ccf.org/qhs/risk_calculator/), MAASTRO prediction website (http://www.predictcancer.org/), MD Anderson clinical calculators (http://www.mdanderson.org/education-andresearch/resources-for-professionals/clinicaltools-and-resources/clinical-calculators/index.html), Memorial Sloan Kettering-prediction Tools (http://www.mskcc.org/cancer-care/predictiontools), University of Montreal-nomograms (http://nomogram.org/), Mayo Clinic adjuvnt tool (http://www.mayoclinic.com/calcs/), Prognostigram (http://otooutcomes.wustl.edu/research/topics/cancer/Pages/Prognostigram.aspx), QxMD-calculate (http://www.qxmd.com/apps/calculate-by-qxmd), Calculator for estimating overall life expectancy and lifetime risk for prostate cancer death in newly diagnosed men managed without definitive local therapy (http://www.roswellpark.org/apps/prostate_cancer_estimator/).

山中さんのノーベル賞受賞が決まってから既に１年が経つ。山中さんがWislerでこの仕事を初めて発表した時私が座長をしていた関係で、ノーベル賞受賞までのいきさつの全てを観察する事が出来た。山中さんが日本でも注目されるようになってから個人的に不快な思いをしたのは、山中さんの仕事を貶める意見を述べる方が私の知り合いにも多くいた事だ。その方々は、iPSは身体の中にほんの少し混じっているだけの未熟細胞を拾っているだけだと論を展開していた。勿論科学ではあらゆる可能性を考えて仕事をする。当然反論もあるのが普通だ。ただ、私が不快に思ったのは、この反論を展開していた人達が、この問題に真正面から取り組んでいたR. JaenischとJacob Hannaが２００９年に発表した論文を読んでいなかった事だ。この論文では、全ての体細胞がリプログラム可能である事を最初に証明した画期的な論文だった。リプログラム過程では、必要な様々なプロセスがランダムに進む。このコントロールできないランダムさのため、リプログラムの確率が低くなってしまう。ただ、細胞が生きて分裂さえ繰り返しておれば、どの細胞でもいつかリプログラムできると言う論文だった。Hannaはその後イスラエルに帰ってこの研究を続け、ついにリプログラムを完全にコントロールする事に成功した。即ち、ほぼ１００％の細胞が、ほぼ１週間で必ずリプログラムされると言う条件を見つけ出した。この論文は１０月３日号のNatureに報告された。タイトルは「Deterministic direct reprogramming of somatic cells to pluripotency (決定論的、体細胞から全能性細胞への直接リプログラミング)」と、気持ちが伝わってくる。発見は極めてシンプルで、Mbdと名付けられたエピジェネティック過程の調節分子の発現を止める操作を、これまでの山中iPS作成方法に加えるだけだ。すると、ヒトでもマウスでも、どんな細胞でも、ほぼ１００%iPS化する。本当に多能性か？生殖細胞系列に分化し子孫が出来るか？遺伝子発現は？単一細胞レベルでもそうか？など、確認しなければならない事は多いが、全てしっかり実験的に示されている。そして、実際にリプログラム過程で何が起こっているのかの分子的解析も示されている。全て納得得できる結果だ。すばらしい仕事は、紹介のために詳しい内容をくどくど書く必要はない。ついに、誰でも同じ品質のiPSを作るための技術が開発された。
    日本のメディアはこの画期的な論文を紹介するのだろうか。iPS分野の仕事としては、山中さんの論文以来最も重要な論文になるだろう。一つの時代が完成したことをはっきり理解した。

元の記事は以下のURLを参照。
http://mainichi.jp/select/news/20131003k0000e040184000c.html
　　　最近臭いやフェロモンの研究が活発だ。１０月３日号のNature紙には、日本の各紙が報道したハーバード大・東大の共同研究とともに、カリフォルニア大学からのすばらしい仕事が発表されていた。まず、マウスのフェロモンについてのLiberlesさん達の研究を紹介しよう。論文から詳細はわからないが、ゲノム情報からフェロモン（ペプチド）遺伝子を見つける方法を確立しこれまで知られていなかったフェロモンを幾つか拾いだした。その中から発現に性差や年齢差が見られる物を洗い出し、今回は発現に性差はないが、成熟前にだけ発現するEsp22の機能を調べた。他にもEsp24のように雄の大人にだけ発現するフェロモンも見つけており今後の研究は面白そうだ。さて、Esp22だが、分子遺伝学、組織学、神経学を組み合わせて刺激経路が調べられた。涙腺で作られ、涙に分泌され、フェロモンが感知される鋤鼻ニューロンで感知され、辺縁系でプロセスされる。最後に、フェロモンを感知できないマウスを使って行動学的解析を行い、このフェロモンが雄のマウンティングと呼ばれる交尾行動を抑制する事を突き止めた。多分性成熟前の個体が交尾行動の対象になるのを押さえているのだろう。
　　記事だが、ここでは毎日新聞を取り上げた。さすがにベテランの青野さんだけあって、ほぼ全ての内容を簡潔にまとめてある。読売新聞の記事と比べるとよくわかる。ただ、ほとんど脱帽と言いたい所だが、具体的な実験に関する間違いを見つけてしまった（重箱の隅をつつく事は本意ではないが）。このフェロモンは、若年であれば雌雄両方に発現する。やはり、実験の細部についてはなかなかフォローしづらいようだ。ただ、メスに多いとする間違いは読売新聞も同じだ。多分プレス発表がわかりにくいのだろう。
　　　さて付録だが、同じ号に、昆虫の臭いについてのすばらしい論文がでていた。”Odour receptors and neurons for DEET and new insect repellents”と言う論文でカリフォルニア大学のRayさんの研究室からの仕事だ。虫除けスプレーの成分として最もポピュラーなのがDEETと呼ばれている分子で、これに代わる分子は見つかっていなかった。Rayさん達はまずこのDEETがどの受容体を使っているのかをショウジョウバエで決めると言う生物学的な検討を行い、虫除けの検出系を構築した。次に、DEETに似た化学化合物をコンピューター上で検索し、有望な物を実際の細胞を使った検討を行って、最終的に４種類の新しい化合物にたどり着いたというものだ。重要な事は、新しく見つかった化合物はDEETと比べて毒性が少く、食品にかかっても問題なく、更にコストも高くないようだ。勿論、蚊を使った実験でも、強い虫除け効果が見られた。未だにマラリアに悩むアフリカなど熱帯地方に住む人達にとっては朗報だろう。科学がすぐに実用化される良い例だ。

筑波大学の名誉教授村上先生の紹介で、今回来日されるダライ・ラマ法王と科学者との対話に参加します。全体のテーマは「宇宙・生命・教育」ですが、私は「実在しないものの科学」と言うタイトルで話します。対話集会の内容については主催者のウェッブサイトを参照してください。

http://www.tibethouse.jp/dalai_lama/2013/

男性としての魅力には自信のない私のような男も納得する仕事が、10月3日のNature紙502巻95ページに発表された。タイトルは「Life history trade-offs at a single locus maintain sexually selected genetic variation　（単一の遺伝子座によって決まる生活史上の取引のおかげで、性的に選択される遺伝子の多様性が維持される）」。http://www.nature.com/nature/journal/v502/n7469/full/nature12489.html
  　　  多くの種では、外的な形態と雄としての生殖能力の強さが相関している場合が多い。その結果、雄の形態が一種類に収束する。インドクジャクはその例だ。しかし、外的な形態と生殖力の強さがはっきりしているにもかかわらず、雄の形態が強い雄の形に収束しない種が存在する。どうして弱い雄の遺伝型が消え去らないのか不思議だ。
　　　この論文は、スコットランド・セントキルダ群島のソアイ島に生息する、現在は野生状態の（元は家畜として使われていた）羊の生態研究だ。この羊の雄は4種類のタイプの角を持っている。一度個体数が減少した後、現在では1700頭ぐらいになっているにもかかわらず、この4種類の角の形が維持されている。幸い、この角の形を決める遺伝子がわかっている。RXFP2という一種の受容体で、2種類（H＋とHｐ）の遺伝子型の組み合わせで角の大きさが決まる。この研究では、なんと21年にもわたってこの島の羊の観察を続け、毎年の生殖成功率、RXFP2遺伝子型の分布、生活史などを克明に記録した。その結果、この一つの遺伝子が、角の大きさだけではなく、寿命にも関係しているという事実を突き止めた。実際、大きな角を持つ羊（H+xH+）は、他の羊（H+xHｐ かHｐｘHｐ）と比べると生殖成功率はずっと高い。角のほとんどない羊（HPｘHP）は先ず子孫を残せない。しかし、生活史を調べてみると、最も大きな角をもつ羊は寿命が短いことがわかった。多くの観察を計算機で処理すると、雌との適合性が最も良い遺伝子型が結局H+xHｐとなって、常に異なる遺伝子型が集団の中に維持される理由がわかった。同じ遺伝子は、雌の生殖能力や寿命には全く影響がない。ここからは想像でしかないが、寿命の短い理由は大きな角を持っているからになる。男の魅力を保つのはコストが大きそうだ。しかしこれを明らかにするために21年間も観察を続けたイギリスの研究者の人たちに脱帽だ。

平成25年9月30日付朝日新聞朝刊

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(平成26年10月3日までの掲載許可取得済）

　　米議会での暫定予算不成立により、10月1日から一部の連邦政府機関が閉鎖されていますが、米国国立衛生研究所（NIH)で最先端の研究的治療を受ようとする患者は全て締め出されています。研究所長のDr.Francis Collinsは、子供で致命的な疾患の患者を除いては、受け入れることはできないと”悲痛”な状況であるといっています。(AP: http://abcnews.go.com/Health/wireStory/shutdown-means-nih-hospital-turn-patients-20435497 )

　　一方、米国食品医薬品局（FDA)でも、その主要業務である新薬承認審査が止まり、新薬承認申請（NDA)の審査の遅れは避け得ないようです。(http://blog.pharmexec.com/2013/10/01/government-shutdown-halts-fda-product-submissions/ )

　　特に新しい難病治療薬は、創薬段階から製造販売承認まで、全て米国の後追いの状況ですので、これら機関での業務の遅れは、わが国でもそのまま影響を受けることは自明で、対岸の火事では済まされません。　(田中邦大)

オリジナルな記事については以下のURLを参照してください。
http://mainichi.jp/select/news/20131001k0000m040116000c.html

最近、独身女性の卵子凍結、卵巣移植など生殖補助医療関係の報道が多い気がする。この背景には、不妊治療について600近い認定施設を擁し、基礎から臨床まで人材の豊富な日本の高いレベルがあると想像できる。今日アメリカアカデミー紀要に発表された、聖マリアンナ医大と、スタンフォード大学の共同研究は、まさに日本の研究レベルの高さを遺憾なく発揮している研究で、未熟な卵胞を活性化させる方法を開発し、早発性閉経の患者さんが出産する事が出来たという研究だ。
　　この論文で驚く点は、前半がマウスを用いた基礎的な仕事、次にヒトの卵巣を用いた実験研究、そして最後に早発性閉経の患者さん27人を用いた臨床研究から構成されている点だ。普通は、それぞれ別々の仕事になることが多い。基礎研究では未だ成熟卵胞が存在しない10日令マウスの卵巣を取り出し、未熟卵胞から成熟卵胞を試験管内で成熟させるためのシグナルについて探索が行われた。ここに関わる分子は、急速に研究が進んでいるYap-Hippoシグナルだが、その詳しい内容を紹介する必要はないだろう。この研究の最も重要な発見は、卵巣をはさみで切り刻むことでこのHippoシグナルを抑制し、結果未熟卵胞の成熟が始まると言う発見だ。これに、更に卵胞の成熟を促す分子Akt刺激剤を加えて2日ほど培養し、それを卵管近くに戻すと、ほぼ正常の排卵が始まる。マウスを用いてこの分子の動きをしっかり確認した上で、ヒト卵巣でも同じ方法が使えるか確認し、最後に早発性閉経の治療へと進んでいる。大変な仕事だ。今のところ出産に至ったのは、1例だけだが、論文にはもう一人の方でも妊娠が確認されたと書いてあるので、今後期待が持てる。画期的な方法の開発と言っていい。
　　　実際各紙が一斉に報道している。その中で毎日新聞の須田さんの記事は正確で、わかりやすい。ただ、卵巣をハサミでばらばらにすると言う一見野蛮な処理が、この技術の鍵になっていることを是非伝えてほしかった。須田さんは「目覚めを促す物質を加えた培養」と書いているが、本当はそれだけでは足りない。読売、朝日では卵巣を小片にする事は書いてあるが、やはりこれが新しい技術である点には注目していない。ここで野蛮と言ってしまったが、Yapシグナルから考えると、すばらしい思いつきだ。素朴であってもしっかり科学がある。今後の期待は大きい。

昨日FOP明石で、FOPの患者さんや、家族の方と話をする機会がありました。その時、家族の方からFOPの突然変異がどう発生するのかと言う質問がありました。多くの家族の方がご存知のように、ほとんどの場合FOPの患者さんのご両親が同じ突然変異を持っておられる事はありません。もし同じ突然変異を持っておられるとご両親にも同じ症状がでるはずです。従って、ご両親の遺伝子は正常だと考えられます。とすると、新しい突然変異が患者さんに発生した事になります。この新しい突然変異はではどこで起こったのでしょうか。一番可能性が高いのは、ご両親の身体の中で精子や卵子が作られる時にその突然変異が発生する事です。実際お父さんの睾丸の中では何千万個の精子が毎日作られています。また、発生段階でお母さんの卵巣の中には約２００万前後の卵子が作られます。この時に誰でも一定の確率でこの遺伝子の突然変異が起こると考えられます。すなわち、どの夫婦にもFOPの子供さんが生まれる可能性があります。従って、FOPのお子さんを持っておられるご両親が、何か特別であったと考えられる理由は全くありません。

　　さて、精子や卵子を作る時に突然変異が起こるとすると、兄弟姉妹がFOPにかかる可能性はほとんどないと思います。また、他の遺伝病と同じで、妊娠中の子供がFOPにかかっているかどうかを調べる事も可能だと思います。