アルツハイマー病は、神経細胞内で分解できない異常たんぱく質が蓄積し、蓄積が進むと最終的に細胞が死ぬことが一つの原因と考えられている。事実、細胞内で必要なくなったたんぱく質を速やかに処理するため、私たちは２重３重のメカニズムを持っており、研究も進んでいる。この中でも、必要なくなったたんぱく質にユビキチンと呼ばれる標識をつけ、標識のついたタンパクだけをプロテアソームと呼ばれる巨大分子コンプレックスで分解するユビキチン経路は、最も重要なメカニズムだ。今日紹介するコロンビア大学からの論文を読むまで、ユビキチン経路とアルツハイマー病との関係は昔から研究が進んでいると私は勘違いしていた。しかしそうではなかったようで、Nature Medicineオンライン版に、「Tau-driven 26S proteasome impairment and cognitive dysfunction can be prevented early in disease by activating cAMP-PKA signaling （Tauタンパクによる２６Sプロテアソームの障害と認知機能の障害はcAMP-PKAシグナルを活性化すると予防できる）」とタイトルのついた論文が掲載された。研究では、分解されず重合する異常Tau分子が蓄積するよう操作したマウスモデルを使っている。おそらく最初から重合Tau分子がプロテアソーム機能を阻害すると狙いをつけていたと思う。マウス神経内で、重合型のTauが増えてくる時期のプロテアソーム機能を測定し、期待通り機能が低下していることを様々な系を用いて明らかにしている。メカニズムだが、異常Tauがプロテアソームと結合すると、プロテアソーム自体の機能が阻害され、他のたんぱく質の分解も低下することを突き止めている。ここまでくると、プロテアソームのこれまでの研究の蓄積を利用できる。この機能がPKAによることが知られているので、細胞内のcAMPレベルを上昇させる薬剤で細胞を処理し、PKAを刺激すると、異常Tauタンパクが存在してもプロテアソーム機能が維持されることを突き止めた。あとは、この戦略でマウスの認知機能低下を防げるかだが、異常Tauタンパクが上昇する早期にこの化合物をマウスに投与すると、認知機能は正常近いところで維持できることを示している。しかし、異常Tauタンパクが蓄積してしまった後ではもう手遅れで、早期診断することが治療には大事だという結果だ。なぜ同じような研究がこれまで進まなかったのかも含めて、いろいろ考えさせられる研究だ。いずれにせよ、新しい治療可能性が発見されることは嬉しいことだ。アルツハイマー病だけでなく、ハンチントン病やパーキンソン病など他の変性疾患についてもぜひ可能性があるのか調べて欲しい。