すい臓ガンも直腸ガンも、ガンのドライバー遺伝子や、抑制遺伝子は共通であることが多く、しかも発生学的起源は一緒なのに、どうして膵臓ガンだけこれほど悪性なのかはよくわからない。このすい臓ガンの特殊性を探索するために今も多くの研究が行われている。

今日紹介するカリフォルニア大学サンディエゴ校からの論文はその典型で、すい臓ガンの薬剤耐性の幹細胞を取り出しRNA解析、スーパーエンハンサー解析からリストされる遺伝子をクリスパー/Cas9でノックアウトして機能を調べるという、大変だが極めてオーソドックスな方法でガンの幹細胞に必須の遺伝子をリストした研究だ。ただ、そこで発見された分子があまりにも意外で、しかも治療標的になる可能性があるという、結果オーライの面白い仕事になった。タイトルは「A Multiscale Map of the Stem Cell State in Pancreatic Adenocarcinoma（すい臓ガンの幹細胞状態についての差複数の指標を用いたマップ）」だ。

研究では慶応の岡野さんが最初に発見、現在では幹細胞のマーカーとして使われているRNA結合タンパクMusashiを指標に、ras,p53変異を導入したマウスすい臓ガンモデルで幹細胞を集め、RNA-seq, ヒストンH3K27アセチル化を指標にしたスーパーエンハンサー 支配遺伝子検出、single cell seqなど多くの方法を組み合わせて、幹細胞状態に関わる遺伝子をリストし、このリストと１０万近いガイドRNAを用いるクリスパー/Cas9で遺伝子ノックアウトを行い、すい臓ガンの増殖に関わる遺伝子を特定したリストを比べ、ガンの標的になりそうな分子を探索している。

この結果、新しい遺伝子、既知の遺伝子など同じすい臓ガン幹細胞状態に関わる重要な遺伝子群がリストされたが、この研究ではこの中で通常免疫系の細胞に発現するサイトカイン受容体など様々な遺伝子が、同じすい臓ガン幹細胞で発現し、しかもIL10RやCSF1受容体を抑制するとガン細胞の増殖が抑えられることを明らかにした。特に驚くのが、人間のすい臓ガン細胞でも同じ結果になる点だ。重要なのは、免疫系を介してこれら分子が働いているのではなく、がん細胞に発現し、ガン細胞の増殖を助けている点だ。何れにせよ、すぐ対応できる分子なので、治療可能性を調べられるだろう。

次に通常は免疫系で発現している多くの分子がどうしてすい臓ガンで発現するのか探索し、詳細は省くが最終的に昨日紹介したILC分化にも関わるRORγ分子がすい臓ガンでも発現することがその根本にあることを明らかにする。

RORγに関しては免疫性炎症を制御するために様々な薬剤が開発されており、最後にRORγ阻害剤SR2211がすい臓ガンに効果があるかを調べ、SR2211単独でも強いすい臓がん増殖抑制効果があり、また通常用いられるgemicitabinと組み合わせるとさらに大きな効果が得られている。

最後に患者さんから採取したヒトすい臓ガン培養でも、RORγの発現はガンの悪性度と比例し、SR2211が効果があることを示している。

これまで同じような網羅的解析は行われていたが、この研究の重要性は、免疫プログラムがそのまますい臓ガンに発現して幹細胞状態を作っていることの発見、そして何よりすぐに使える様々な治療標的が特定された点で、早期に治験が進むことを期待したい。