米国FDAがエダラボン(三菱田辺製薬)をALS進行を遅らせる治療薬として認可した
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米国FDAがエダラボン(三菱田辺製薬)をALS進行を遅らせる治療薬として認可した

2017年5月16日
2015年、137人のALS患者さんが参加したエダラボンの効果を調べる第3相治験で、エダラボン静注によって筋肉低下が33%程度抑えることができるという結果が得られた。この結果を検討した米国FDAは、5月5日、エダラボン(米国ではRadicava)をオーファンドラッグ指定として認可した。FDAにより効果が認められたALS治療薬はなんと20年ぶりになる。(西川記)

5月4日:自閉症と健康III (Autism Speaks特別レポート)

2017年5月4日
最終日の今日は「自閉症と精神衛生」、「自閉症と早死に」について紹介する。
V. 自閉症と精神衛生
  正直、この内容は患者さんや家族を混乱させるだけかもしれないと心配する。というのも、私が読んでいて内容が一般向けというより、自閉症の方々を診察している一般医向けではないかと印象を持った。そのことをまず断って紹介したい。
   自閉症だけでなく、多くの精神疾患の背景に、発生過程で起こる神経ネットワーク形成の様々な異常が存在すると考えられるようになっている。実際、論文を調べると、自閉症の30-61%が注意欠陥・多動性障害(ADHD)、11-42%が不安障害、7%の児童、26%の成人がうつ病、4-35%の成人が統合失調症、6-27%が双極性障害を併発しているという報告がある。しかし、本当に併発しているのかを診断するのは難しい。そのため、専門家により自閉症と他の精神疾患を区別するためのガイドラインが発表されている。
自閉症とADHD
ADHDでは、注意力欠陥、多動、衝動的行動により、学校で物事に集中できず不注意なミスを繰り返す結果、社会性の発達や学習が阻害される。一般児がADHDに罹る確率は6-7%だが、自閉症児になると30−61%と跳ね上がる。Autism Speaksによる調査で、自閉症児の半数にADHDが認められ、両方が併発すると生活の質が著しく阻害されるにもかかわらず、1割程度しか適切な治療を受けていないことが明らかになった。
   この理由は2013年まで、米国精神医学会のガイドラインで、ADHDと自閉症は併発しないとされていたからで、2013年以降この考えは改められた。それでも、両者の症状は似ており、どう区別するかさらなる研究が必要だ。
  一方小児科雑誌Pediatrisは自閉症児のADHDを診断するガイドラインを発表し、精密な診断の上で個人に適合した投薬が必要であることを強調している。
自閉症と不安症
   自閉症に不安症が併発する確率は11-42%と論文ごとに違う。ただ、一般成人でも15%と不安症の比率は高い。とはいえ、新しい人に会ったり、人混みを極端に恐れ、一旦始まると不安を抑えることが難しいのは自閉症児の不安症の特徴で、成人後も続くと考えられている。要するに自閉症児は変化を嫌うと考えればいい。
   不安症についての最大の問題は、会話が難しいケースでは診断が難しいことで、研究が進められている。
   2016年Pediatrics誌は自閉症に併発する不安症を認識し治療するためのガイドラインを発表している。このガイドラインが最も重視している点は、自閉症の人たちが不安な気持ちを伝えられないことで、実際の症状、例えば動悸、筋肉の緊張、腹痛などの症状を通して診断しなければならない点だ。不安は様々な行動を誘導する。例えば頭や体を激しく揺らしたり、場合によって壁に頭をぶつけたりするSelf-soothing(自慰)行動や反復行動、あるいは急に反抗的になったりすることがこれにあたる。ガイドラインでは個人の症状に合わせた認知行動治療の有効性を述べているが、実施となると難しい。(認知行動治療では論理的思考、ロールプレイ、勇気を思い浮かべる、徐々に恐れのもとに近づくなどで、ネガティブな感情を克服させる。自閉症児用のプログラムも作られており、例えば漫画の主人公を使って困難を克服させる訓練など。言葉や知能に問題のない自閉症では特に論理的な思考により不安を克服できることがある。)
行動治療やカウンセリングで改善が見られない場合薬剤治療が行われるが、自閉症の不安症に効果が証明された薬剤はまだないと言っていい。従って、一般に処方されるセロトニン再吸収阻害剤(プロザックなど)が処方されるが、自閉症の人には効果が低いことが報告されている。
自閉症とうつ病
   自閉症児の7%、成人の26%がうつ病を併発すると報告されている。このように、うつ病は成長とともに増加する。これは自閉症の人たちが社会から孤立することと関係する。従って、正常のIQを持つ自閉症の人については常にうつ病の可能性を考慮する必要がある。
  長期間にわたって憂鬱感、絶望感、無価値感、虚無感などが続き、活動量が低下、そして自殺を考え実行するなどがうつ病の症状だが、自閉症の症状とも重なるので診断が難しい。これに対しては2015年に自閉症児のうつ病診断のためのガイドラインが発表されている。
   10歳を過ぎると、うつ病の自閉症児の自殺傾向は高まる。これは知能と関係ない。
  認知行動治療の効果が期待できることが示されている。一方、薬剤治療については自閉症に特異的な治療法はなく、一般人と同じ薬剤が処方される。ただ、自閉症の人たちは、眠気、興奮、イライラなどの副作用が多い傾向にある。
自閉症と統合失調症
   両者の関係については、長年議論されてきているが、現在も背景には多くの共通の要因があると考えられているが(例えば妊娠時の炎症、遺伝的背景など)、1990年代に両者が異なる病態であることはほぼ確認された。最も大きな違いは幻覚のような精神異常は自閉症には見られないこと、及び発症年齢だ。
重要なのは両方の疾患が高率に併発することで、統合失調症と診断された成人のどの程度に自閉症が併発するか調査が望まれる。
自閉症と双極障害
   双極障害は、躁と鬱が繰り返す気分障害だが、自閉症との併発率については6%から27%と論文により大きく異なっている。例えば躁状態で初対面の人と話し込んだり、不適切な言葉で傷つけるなどは自閉症でも見られるため、過剰に診断されているのではと専門家は警告している。
   これは、双極障害治療に使われるリチウムで起こる喉の渇きや震えといった副作用が、自分の状態を伝えるのが下手な自閉症児では気がつかれず、命に関わるためで、より安全なバルプロン酸の投与から始めるのが推奨されている。
VI 自閉症と早死に
   自閉症児の平均寿命が36歳という驚くべき結果はすでに述べた。この結果は自閉症の人の平均寿命が54歳と示したスウェーデンの大規模調査でも確認されている。
  すなわち自閉症の人たちは早死にする危険があることを示している。最大の理由は事故死で、例えば自閉症の子供の水の事故は正常児の160倍に達することが報告されている。スウェーデンの統計では、自殺及びてんかん発作による死亡が自閉症では8倍高い。ただこれに加えて、冠動脈疾患、消化器疾患、呼吸器疾患など他の病気での死亡率も自閉症では高いことが示されており、さらに詳しい調査に基づいて、早死にを予防する方法の開発が望まれる。
以上3日間にわたってAutism Speaksの特別レポートを紹介した。私自身の感想だが、自閉症の研究を推進し、様々な重要な情報を発信できる患者団体が存在する米国をはじめ寄附先進国を本当に羨ましいと思った。
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5月3日:自閉症と健康 II(Autism Speaks 特別レポート)

2017年5月3日
今回は「自閉症と睡眠」と「自閉症と食事」についてレポートの内容を紹介する。

III 自閉症と睡眠障害

  最近の論文によると、自閉症の人たちの半数が、寝つきが悪い、なんども目がさめる、朝起きるのが極端に早いなどの睡眠障害を持っている。これに昼間の行動障害が加わり、学習を妨げ生活の質を落としてしまう。
   同時に睡眠障害の子供を持つ親も、徘徊して事故が起きるのではと、睡眠が障害され、強いストレスにさらされている。実際、4歳を超えると徘徊による事故は命に関わる。
   自閉症に伴う睡眠障害は病気として捉える必要がある。例えば自閉症の場合概日周期(夜と昼のリズム)に関わる遺伝子の変異する確率が2倍高い。   就寝中に起こるてんかん発作で睡眠が妨げられている場合があること、自閉症の人の11-40%が様々な不安障害を抱えていること、も知られており、これが睡眠障害の原因になることを念頭におく必要がある。
   脳波を調べる睡眠相の研究も行われており、自閉症の場合動眼神経が活動するREM睡眠の比率が少ないことがわかっている。このレポートではREM睡眠をそのまま夢を見ることと関連させているが、最近の研究ではREM=夢という通説は間違っていることがわかっており、頭頂後頭皮質のような夢中枢の研究が今後必要になると思う。
他にも、メラトニンの分泌が少ないなど研究は着実に行われている。もしこの結果が正しい場合、メラトニンの投与は治療のための選択肢になる。
現在睡眠障害の治療として期待されているのは、バンダービルト大学で開発された、自閉症児の親に対する教育プログラムで、ワークショップでは、両親に日中の運動とアウトドアでの活動の重要性を説き、子供が決まった時間に就寝し、途中で起きてもすぐに寝るための様々な方法を教えている。ワークショップ参加者の声から判断すると、このプログラムは効果があるようで、同時に両親もストレスから解放されることができたと述べている。

IV 自閉症と摂食障害


   最近の総説論文によると実に70%の自閉症スペクトラムの子供に何らかの摂食障害が見られ、36%は重い摂食障害と診断される。
   限られた種類の食物や、特定の色や口当たりの食べ物しか口にしなかったり、食事を中断するなどが症状になる。ただ、全てが精神的な症状ではなく、例えば運動障害によって咀嚼や嚥下機能が低下していたり、胃から腸への排出が遅れたりする場合もある。
以上は摂食障害(feeding disorder)だが、食欲や食行動の異常(eating disorder)、すなわち食べなかったり食べ過ぎたりする行動異常もしばしば見られる。
慢性的な過食症は、子供だけでなく、成人しても見られる異常で、満腹感が低下していることが多い。また、自閉症児は食物の匂いや口当たりに感受性が高く、その結果決まった高カロリー食品を偏食することになる。この場合、肥満になるだけでなく、栄養素によっては不足することになる。自閉症治療に認可されているリスペリドンも食欲増強作用があるので注意する必要がある。
異食症
  食べ物とは言えない様々なもの、例えば釘、ガラス片、時には壁から禿げた塗料や消毒材など、を口に入れる異食症は、知的障害を持つ自閉症児にとっては命に関わる重大な事故につながり、最も注意の必要な症状になる。
  幸い、行動治療の効果が出ると、異食症も改善する。
   最近アトランタの自閉症センターから、異食症を改善するプログラムが発表されている。このプログラムでは、セラピストが自閉症児に、問題となる様々なものを示し、子供が避けると褒美を与えたり、興味を違う対象に向けさせたり、間違ったものを食べるのを止める気持ちをもたせたりするセッションを繰り返す。必要な場合、なんと87セッションが行われる。
   現在短期効果については確認されているが、長期効果がわかるためには今後の追跡調査が必要。
摂食障害対策
  家庭で対応しきれないことが多い。このレポートでは、医師、栄養士、介護士からなるチームによる、食生活の診断、それに基づく治療プログラム作成、そして児童に対する個別指導などの必要性が強調されている。
  特に、
1) 野菜、果物、タンパク質など、どれかを完全に避ける、
2) 特定のブランド、あるいは特定の形や色の食品しか食べない、
3) 食べさせようとすると、口を閉ざしたり、嘔吐したり、食事を中断する。
4) 食べ物に興味を示さない。また褒めても反応しない。
5) 専門家により咀嚼などの運動障害があると診断される。
6) 専門家により栄養不足と診断される。
などの項目の2つ以上が認められるときは、治療が必要。
過食症:
   最近の研究によれば、過食は早期から始まり、2−5歳の自閉症児の16%が肥満であることが明らかになった。これは正常児の10%と比べると明らかに高い。原因か結果かは明らかでないが、過食児の多くは、複数の向精神薬を服用している場合があり、専門家とよく相談して治療方針を決める必要がある。
   治療としては、偏食を治し、量を減らし、エクササイズを進めるといった一般的な方法しかない。冷蔵庫や食べ物の保存場所に鍵をかけるのも対策の一つになる。自閉症を持つ家族のためのマニュアルが公開されており、この利用も対策の一つになる(我が国の状況は把握できていない)。
問題は、アウトドアでのエクササイズといっても、自閉症児には難しいことが多い点で、これがもとになって、両親のストレスが増えるようでは元も子もない。行動異常や知的障害のある子供達も可能なメニューの開発が望まれる。

最終回の明日は精神的な問題について紹介する。
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5月2日:自閉症と健康 I(Autism Speaks(NPO)の最新レポートより)

2017年5月2日
このブログは第一線の学生や研究者に読んでいただいているが、難解な表現が多くあるにもかかわらず、専門外の方々にも読んでいただいている。そこで今日から3日間は連休特集として、論文紹介ではなく、最近Autism Speaksと呼ばれる米国NPOから発表された「Autism and health(自閉症と健康)」と題された特別レポートを紹介しようと思っている。このレポートはAutism Speaksのウェッブサイトからダウンロードできる
   このレポートの目的は、自閉症自体の治療ではなく、自閉症の患者さんがかかりやすい様々な病気についてわかりやすく解説することだ。内容は、
1) 自閉症とてんかん
2) 自閉症と消化器の異常
3) 自閉症と不眠
4) 自閉症と食事
5) 自閉症と精神衛生
6) 自閉症と突然死
からなっており、自閉症の方々に起こりやすい病気をあらかじめ知ってもらって、できるだけ健康な生活を送ってもらうための情報を提供している。
   私は自閉症の専門家では全くないが、このレポートの前書に、「自閉症を持つ人たちの平均寿命が36歳である」と書かれているのに驚いた。これを知ると、自閉症を全身疾患として捉え直し、少しでも健康な生活を送ってもらうことを目的とするこのレポート重要性は計り知れない。本来ならAutism Speaksの許可を得て紹介するのが筋だろうが、日本の人にも正確な情報が届くなら、おそらく問題にはなるまいと、私の一存で紹介することにした。
自閉症とてんかん
   てんかんの発症率は1-2%だが、自閉症の方ではなんと発症率が20-33%で、就学前と思春期に発症のピークが見られる。自閉症の約1/3を占める知的障害(IQ70以下)を併発するケースで発症率が高くなる。    21編の論文をまとめた最近の研究は、てんかんが自閉症の死因の7−30%を占めることが示されており、自閉症の健康を守るための最優先項目になっている。
   症状としては、1)何かをじっと見つめる発作、2)筋肉硬直、3)四肢の不随意発作などが特徴的だが、もともとてんかん自体は多様な症状を示すので診断は専門家に相談することが最も大事だ。てんかんが自閉症に多いことをしっかり認識するのが、患者さんや家族にとって重要な点だ。
    てんかんの治療については専門家に任せることになるが、症状を抑える抗てんかん剤は約2/3の患者さんに効果がある。効かない場合は、迷走神経刺激、あるいはてんかん発作の引き金を脳領域を外科的に除去する場合もある。
   最近自閉症とてんかんを誘導する様々な遺伝的異常が明らかにされてきた。それぞれは、特定の遺伝子の変異による特異的な病気だが、共通のメカニズムがわかると、多くの患者さんに利用できる治療法の開発が期待できる。
自閉症と消化器異常
  2014年、自閉症児は正常児と比べて8倍、慢性の消化器症状を示すことが明らかにされた。腹痛、腹部のガス、下痢、便秘、排便痛などが症状で、一般的に自閉症の症状が重いほど、腹部症状も重い。特に、コミュニケーションが取りにくい子供で症状が重くなるので注意が必要。
   
自閉症児のお母さんの観察にヒントを得て研究が行われ、細菌の毒素が消化管と脳をつなぐ迷走神経を刺激して、脳に影響を及ぼすことを発見している。すなわち、腸の細菌叢は自閉症児の行動異常を悪化させることがある。 今年、自閉症児の腸内細菌叢を調べた研究が発表され、1)毒素を持つクロストリジウムのような細菌の比率が高いこと、2)このような細菌の増殖と腸内での炎症反応がセロトニンなどの神経伝達物質のバランスを変化させることが示された。この結果を受けて、正常児の細菌叢を移植する臨床治験が始まっている。
これらの例からわかるように、自閉症のケアは常に消化器の異常の可能性を念頭に置いて進める必要がある。その例として、
慢性の便秘:一過性の便秘と異なり、持続的で腹痛を伴い、場合により直腸裂傷、痔、脱肛などに発展する。コミュニケーションがうまくとれない子供では発見が遅れ、重大な結果につながることがあるため、子供の様子がおかしいと思う場合(背中をそらせて弓なりの体位をとる、お腹を押さえる、歯をくいしばる)場合は医師に相談する必要がある。便秘は腸内細菌叢を変化させ、様々な行動異常を悪化させることもある。
   原因としては、1)無グルテン食や偏食により食物繊維がとれない、2)リスペリドン(リスパダール)などの向精神薬、3)行動異常に伴うトイレ習慣の乱れ、が主なものだが、腸管の奇形や運動異常など器質的変化も常に考慮が必要。
(無グルテン食が自閉症の症状を改善するというレポートが出されているが、統計学的にしっかりと計画された治験でほとんど影響がないことが明らかにされている。特殊なケースを除くと、無グルテン食など制限食により食物繊維不足になる方が心配)
  治療は、薬剤治療と行動治療を並行して行うが、家庭としてはできるだけ食物繊維をとらせるよう心がける。

慢性下痢:下痢が続く場合は様々な疾患を考えることが必要。自閉症の場合に注意が必要なのは、便秘が原因で下痢が続くことがある点だ。原因を特定することが重要で、もちろん医師の指示に従う。
胃食道逆流症も自閉症児にはよく見られるので注意が必要。喉に引っかかった感じや胸焼けを訴える場合はこの病気が隠れていることがある。結果、食が細ったり、就寝前の食事を避けるようになる。また、会話が難しい子供は、自損行動や反抗的な態度として現れることもある。
治療は制酸剤、ヒスタミン阻害剤、プロトンポンプ阻害剤で治すことができる。
ヨーグルトなどのプロバイオの効果は、まだ動物実験段階で、統計学的に信頼に足る治験は行われていない。宣伝に惑わされないことが重要。
明日は睡眠障害、食事についての内容を紹介する。
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8月7日:最近の膵臓ガン研究:IV (最終回)膵臓ガンの間質

2016年8月7日
   一般的にはあまり知られていないが、膵臓ガンを語るときに忘れてならないのが、ガンの発生場所に起こる複雑で強い間質反応だ。間質反応とは、ガンの周りに線維芽細胞が増殖し、コラーゲンが分泌され、その中に様々な炎症細胞や血管が複雑に絡み合った構造ができることを意味する。
  他のガンでもガンが浸潤すると多かれ少なかれ間質反応は起こってくるのだが、膵臓癌では特に強い。その結果組織手術ができず、バイオプシーで診断する場合、腫瘍内から採取された組織にガンが見つからないことすらある。また間質反応が強いと、多くのエネルギーを消費する悪性のガンも、実際には血流に乏しい低酸素状態にさらされているのではと考えられている。また、血流が悪いと薬剤の浸透も悪くなる。さらには、間質の反応によりガン免疫を抑える抑制性T細胞の浸潤が増え、ガン免疫が働きにくいことを示す論文も多く発表されている。
       これらの事実は膵臓ガンの悪性度を含む様々な性質は、間質を除いて考えることは難しいことを示している。
   事実、膵臓ガン組織のガンと間質を一つの単位として遺伝子発現を調べることで膵臓ガンを、1)扁平上皮型、2)成熟型、3)未熟型、4)免疫細胞型の4型に分類でき、扁平上皮型が最も悪性度が高いことが最近報告された(Bailey et al, Nature 531:47, 2016)。面白いのは、変異遺伝子の発現からだけではこのような分類が不可能なことで、膵臓ガンの間質の重要性を物語る。
   「膵臓ガンは進行性」+「膵臓ガンは間質反応が強い」の2つの性質を単純に足し算して間質反応が膵臓ガンを悪性にさせているという考えが長く通説になっていた。事実間質反応の強さが膵臓ガンの予後を決めているというコホート研究成果も発表されている(Erkan et al, Clin Gastroenterol. Hepatol. 6:1155, 2008)。従って、膵臓ガンの制御にはガン自体だけでなく間質反応を制御する必要があると考えられ、研究が続いている。
   最近の例を紹介すると、膵臓ガンの間質には強くビタミンD受容体が発現しており、ビタミンD受容体刺激剤を注射すると、ガンの周りの炎症と、間質反応が強く抑制され、その結果薬剤がガンに取り込まれ、ガンの化学療法の効き目が高まることがソーク研究所から報告されている(Sherman et al, Cell, 80. 2014)。
  またワシントン大学のグループは膵臓ガンの動物モデルで、ガン組織ではFAKと呼ばれる細胞と間質との相互作用を調節する分子の発現が間質反応とよく相関し、この分子をVS-4718と呼ばれるキナーゼ阻害剤で抑制すると、薬剤の効果が高まり、なんと今はやりのチェックポイント治療ではほぼ完全にガンを消滅させられることを報告している(Jiang et al, Nat Med, 22:851, 2016)。
   ここで紹介した薬剤は明日からでも使える薬剤で、私見だが十分考慮に値すると思える。

   ところが最近、ガンの間質反応が必ずしも悪い効果だけでないことを示唆する論文が相次いで報告された。
最初の論文では膵臓ガンが分泌するShhが間質反応の引き金役であるという発見に基づいて、この分子を欠損させた膵臓ガンを作成し、間質反応がShhで誘導されるか調べている。結果は予想通りで、Shh欠損ガンでは間質反応が強く抑えられたが、予想に反してガンの増殖は高まったという結果だ。この効果は血管新生を抑制すると消えるので、間質反応は血管新生を抑制してガンを抑えると結論している(Rhim et al, Cancer Cell 25:735, 2014)。
もう一つの論文では、間質の活性化線維芽細胞を薬剤で除去できるようにしたマウスを使って、ガン増殖に及ぼす線維芽細胞の役割を調べ、線維芽細胞を除去すると膵臓ガンの増殖が亢進することを示している(Cancer cell, 25:719, 2014)。
  臨床的にも、間質反応の強い膵臓ガン患者さんの方が予後が良いという論文もジョンホプキンス大学から出されており(Bever et al, HPB(Oxford), 17:292, 2014)、膵臓ガンの間質反応の意義についてはさらに研究が必要だ。
   ただどちらの意見をとるにせよ、ガンの間質が膵臓ガンの性質が決まるのに大きな役割を演じており、また血管新生や、ガンに対する免疫反応に大きな影響があることは間違いない。
最初紹介したように、これら間質反応を分子レベルで理解することが徐々にできてきた。また、間質の様々な細胞に働き、膵臓ガンの進行を遅らせることが確認された薬剤も増えてきた。この意味で、膵臓ガンの間質反応についての研究は治療に直結している。
   最終回は、「膵臓ガンの間質反応は極めて複雑で、good or badといった2者選択の問題ではない。先入観を排しデータを十分吟味することから、その多面的役割が明らかにされる。幸い、ビタミンDやFAK阻害剤などすぐ臨床で確かめられる成果が集まっている」とまとめておく。
       全体をまとめると
「他のガンと比べても、膵臓ガンは研究者の層も厚く、論文の数も増えてきている。また、紹介したように、やる気になれば明日からでも可能な治療が少しづつ集まってきた印象だ。我が国の研究の現状は把握できていないが、世界レベルでは着実に研究は進化しており、十分期待できる。    一方新薬、リパーパシングを問わず薬剤の治験を推進する必要があるが、それを進める枠組みを早急に整備する必要がある。薬剤が複数の会社にまたがる場合、治験は誰が主体になり、費用はどうするのかなど、問題が多い。私は、膵臓ガンと戦いたいと思う患者さんや市民を中心にこのような枠組みが作られることが重要だと思っている。「パンキャンジャパン」など膵臓ガンには活発に活動する団体が存在する。ぜひ、このような運動が主導する議論が深まることを期待したい。
最後に、今ガン治療で最も注目されている、ガン免疫療法や、チェックポイント阻害治療については複雑すぎて、まだ頭の整理がつかず、今回は割愛した。またいつか、ガンに対する免疫治療として改めてまとめてみたいと思う。
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8月6日:最近の膵臓ガン研究:III RAS阻害剤の開発

2016年8月6日
分子標的薬
他のガンと同じで、膵臓ガンも、早期発見して、手術、あるいは手術と放射線療法の組み合わせで治療するのが完治のための王道だ。ただ発見が遅れるケースが多いため、どうしても抗がん剤に頼らざるを得ない。現在膵臓ガンに使われる抗がん剤は、様々なメカニズムでDNA合成を阻害する薬剤で、ガン以外の細胞も影響を受けるため、副作用が出る。これに対し、それぞれのガンのドライバー分子を標的にした薬剤の開発が進んでおり、分子標的薬と呼ばれている。
膵臓ガンのドライバーRAS
Rasはラットの肉腫を発生させるウイルスから発見された発がん遺伝子で、KRAS、HRAS、NRASの3種の遺伝子どれかに活性化型変異が起こるとガン化することがわかっている。生命科学、特に細胞内のシグナル伝達について学んだことがあれば、最も重要なGタンパク質としてその機能を詳しく教えられたはずだ。
しかし、一般の方にとってはRASは耳慣れない名前だと思う。ここで詳しい講義をする余裕はないので、
1) Rasは細胞内のシグナルネットワークの中心分子で、増殖、分化、代謝、そして細胞死に至るまで様々な過程に関わっていること。
2) K-rasが欠損してもマウスは生まれてくるが、主に貧血が原因で2週間以内に死亡すること。
3) N-ras, H-rasが欠損してもマウスの生命や生殖に影響がないこと。
4) しかし、どのRASも一旦突然変異を起こして活性化されっぱなしになると、発がんのドライバーになること。
5) 人間のガンのほぼ3割がいずれかのRASの変異をドライバーとして使っていること、
6)  そしてほとんどの膵臓癌は変異型KRASがドライバーになっていること、
を知っていただけば十分だろう。
RASに対する分子標的薬の困難
このようにもし膵臓ガンに対する薬剤を開発したいと思うなら、まず変異型RASの阻害剤を開発するのが最も近道だ。もちろん膵臓ガンだけでない。同じ変異が他の多くのガンでも見られる。RAS阻害薬が開発されれば、その恩恵を受ける患者さんの数は膨大な数に上る。
1982年発がん性のある変異RAS 分子が人間のガンで発見されて以来、アカデミア、製薬企業を問わず、多くの研究者がRAS阻害剤の開発に乗り出した。しかし30年経った今日でも、臨床現場で使える活性化RASの阻害剤は皆無で、しかもほとんどの大手製薬会社が開発から撤退してしまった。
この失意の歴史についてはNatureのコラムニストHeidi Ledfordが2015年7月1日発行のNatureに詳しく紹介している。
この歴史から、RAS阻害剤開発の困難は、RASとGTPとの結合が極めて強固な上に、阻害剤が入り込むポケットが見つからないというRASに共通の分子構造にあることがわかる。
RAS阻害剤の開発の現状
もちろん大手が撤退しても、研究は続けられており、最近3年間で私が目にしたKRASを直接標的とした薬剤開発の論文は4編あった(Ostrem et al, Nature 503:548, 2013, Hunter et al, PNAS 111:8895, 2014, Lim et al, Angew Chem Int Ed 53:199, 2014)。いずれも全ての活性化型KRAS変異を対象にする代わりに、KRAS12番目のグリシンがシスティンに置き換わったG12C変異を対象にし、薬剤を変異したシスティンに共有結合させてKRAS機能を抑制する戦略を採用している。ポケットに入り込めないのなら、変異したアミノ酸に直接化合物を共有結合させるというアイデアは説得力がある。しかし残念ながら、これらの阻害剤はまだ試験管内で分子機能を阻害するという段階で、私が調べた限り細胞を用いた実験の報告はない。
少し変わり種では、化学化合物の代わりに、分解性のバイオポリマーに包んだRNAiのタブレットを膵臓ガン患部に植え込む方法で、マウスモデルの膵臓ガンを縮小させる報告も発表されているが(Khvalevsky et al, PNAS 110:20723, 2013)、直感的に臨床応用は難しそうに思う。
この現状を見ると、KRASを直接の標的とする薬剤の開発は今も出口が見えていないと言わざるを得ない。
RAS下流シグナルの阻害剤
代わりに研究が加速しているのがRASを直接の標的にするのではなく、RASの下流で働く分子や、RASにより新たに生まれるガンの弱点に対する治療法の開発で、到底紹介できない数の論文が発表され、研究は加速している。また、治験登録サイトClinicaltrial.govを調べても、40近い治験が進んでいる。当面、患者さんたちが期待をかけることができるのは、この方向の研究だろう。
私が目にした論文から幾つか紹介しよう。
RASが活性化し、増殖が昂まると正常の細胞にはない弱点が生まれてくる。例えばKRASが活性化するとブドウ糖代謝が亢進し、その結果ブドウ糖欠乏に弱くなるため、ブドウ糖類似体を使ってガン細胞を選択的に殺せることが報告されている(Kerr et al, Nature 531:110, 2016)。
今月号のCell Reportsに報告された論文は、KRASにより誘導されるAXSL3は、ガン細胞の脂肪代謝を増殖を促進できるよう編成し直す酵素で、この分子をKRASによるガンの増殖抑制のための分子標的に利用できることを示している。
この方向の研究は、ガンを完全に叩くという目的には合致しないかもしれない。しかし、ガンを弱める目的では今後かなり有望な方法になるのではないかと期待している。特に、糖代謝や脂肪代謝経路の阻害剤については各製薬会社はデータを蓄積しているはずだ。
もう一つの開発方向が、RASの下流で働くシグナル伝達経路を標的にする薬剤の開発で、論文の数も多く、現在の研究の焦点になっていると言える。
最後に、今年私が目にしたこの方向の論文の中で、臨床へ応用への期待が持てるだけでなく、明日からでも治験が始められると思った2編の論文を紹介して終わろう。
最初は4月21日号のCellに掲載されたマウントサイナイ病院からの論文で(Krishna et al, Cell 165:643, 2016)、 KRASの分子構造に似た化合物(Rigosertib)を使ってKRASと下流のシグナル分子が連結できないようにする化合物で、動物実験レベルでは期待できる結果が示されている。この論文の重要性は、この研究に使われたRigosertibが骨髄異形成症候群の治験に使われていることで、膵臓ガンにも当然治験を始めることは可能だろう。
最後はスローンケッタリング研究所からの論文で(Manchando et al, Nature 534:647, 2015)、KRAS下流でシグナルを伝えるMEK分子の阻害剤(Trametinib)とFGFR1の阻害剤(Ponatinib)を組み合わせると、RASをドライバーとするガンの増殖を抑制できることを示している。この研究で使われたTrametinibはすでに悪性黒色腫で利用されており、Ponatinibも白血病治療の治験が進んでいるはずだ。
もちろんこれらの薬剤を膵臓ガンに使うためには、まず治験を進めることが必須だが、RASの下流を標的にする薬剤開発分野は期待できる。
以上を私なりにまとめると次のようになる。
「膵臓ガンに対して現在使われている抗がん剤治療は、出来る限りガンのゲノムを調べ、DNA修復に欠損があるケースを選んで使ったほうがいいだろう。もし、DNA修復機能に異常がない場合は、今の時点で今日紹介したようなRAS下流のシグナルを抑える薬剤の組み合わせのほうが期待できる。今日紹介した論文のように、すでに臨床で使われている薬剤で効果が示される場合は、早期に治験が行われることを期待したい」
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8月5日最近の膵臓癌研究:II ゲノム解析

2016年8月5日
   一部の例外を除いて、ガンはゲノムで起こった様々なタイプの変異が積み重なって発生する。また、一つの遺伝子の変異で起こるものではなく、増殖や転移に関わるいくつもの分子の活性化や不活化が積み重なって発生する。
   最初は動物実験モデルで確認されてきた発がんの多段解説は、次世代シークエンサーが導入され、何万人もの人から得られたガンのゲノムの解読を通して、実際のガンで確認されるようになった。膵臓癌でもすでに数百という数のガンのゲノムが解読され、数多くの論文が発表されている。ゲノムを知らずして膵臓癌の理解はない。
次世代シークエンサーが身近になってから、数多くのガンについて、エクソーム(タンパク質に翻訳される全ゲノム部分)、あるいは全ゲノムを解読して、発がんに関わる遺伝子変異を特定しようとした論文が発表された。全ゲノムの核酸配列を何百ものガンで調べるとはなんと大変な実験だと思われることも多いだろう。しかし、次世代シークエンサーは驚くべき威力を発揮し、ガンゲノムの塩基配列を解読するだけなら、正確に安価に出来るようになっている。
   しかし、特定した変異が本当に発がんに関わるのか、あるいは細胞の増殖にはなんの影響もない変異なのか、これを決めるのは簡単ではない。コンピュータで予測するには、まだまだデータが足りないのだ。
   実際ガンによっては、アミノ酸配列の変化につながる突然変異を1万近く持つものもある。その中のどの変異がガンの増殖に関わるのかを特定するのは簡単ではない。せっかくゲノム解析をしたのに、発がん過程について全く想像もつかないという結果に終わることは多い。
   そんな中で膵臓癌は、ほぼ100%のケースで、KRASの突然変異がガンの増殖のアクセルになっている(ガンのドライバー変異と呼ぶ) (Waddell et al, Nature 518:496, 2015, Witkiewica et al, Nat Com, DOI: 10.1038) 。
   ドライバーだけではない。ブレーキ役の遺伝子の変異も膵臓癌では多様性に乏しい。ほぼ50−80%の頻度で、p53、CDKN2A、SMAD4分子の機能喪失変異が認められる。
   例えば同じようにK-RASにドライバー変異が見られる肺腺癌でも、RASの変異は30%程度にとどまっており、CDKN2Aの機能喪失に至っては4%にしかめ認められない。
       ほとんどの膵臓ガンで共通の遺伝子変異は、発がんの最初の段階に必須の変異だろうと考えられる。例えば直腸癌ではAPC遺伝子の欠損が必ず見られる。このことから、正常の膵管細胞からガンができるための最初の段階でKRASの変異が必須の条件であることがわかる。なぜKRAS変異が最初に必要かを明らかにすることは、まだ解明されていない膵臓癌を理解する重要な課題だと思う。
   正常の細胞でKRAS変異が起こると、暴走を止める一種の防御反応として細胞死が起こる。このため、この防御反応をコントロールしているp53とCDKN2Aの欠損がほとんどの膵臓癌で見られるのは理にかなっている。すなわち、KRASの力を引き出せないと膵臓癌にはなれない。こうしてみてくると、膵臓癌が発がんの多段解説のお手本のようなガンであることがわかる。
   逆にもしRASに対する薬剤の開発ができれば、ほとんどの膵臓癌の増殖を止めることが可能であることを示しているが、これがなかなか難しい。薬剤開発については次回に考える。
       ではKRASがドライバーになり、その暴走を止めるための最も信頼できるブレーキ役p53,CDKN2Aが壊れることが膵臓癌をこれほど悪性にしているのだろうか?
   おそらく答えはyes and noだろう。例えば直腸癌や肺がんでも、KRASとp53の組み合わせが見られるケースは多い。ただ、先にも述べたがCDKN2Aも組み合わさるケースは稀で、この教科書的組み合わせが実現していることが膵臓癌の恐ろしさの一つの要因であることは間違いない。しかし、同じようにKRASがドライバーになっている他のガンと比べた時、膵管細胞という特殊な環境とKRASの組み合わせが悪性度に果たす貢献も無視できない。RASは細胞の増殖だけではなく、代謝や、外界からの制御に対する抵抗性など多くの変化に関わっている。RASが膵管細胞で何をするのか、より詳しい研究が膵臓癌の恐ろしさを理解し、新しい治療開発の鍵になるように思う。
  膵臓ガンになるための入り口は狭いが、一旦そこを抜けると様々な突然変異が積み重なり始まる。その結果、個々のガンを比べると変異の組み合わせは多様だ。また突然変異だけでなく、欠損や挿入のような大きな変化も見つかり、これらの2次的(?)な変異の組み合わせがガンの個性を作っている。
  このような2次的な変異を考える時、DNA修復に関わる遺伝子、例えばBRCAやRPA1に変異が入ってゲノムの安定性が損なわれると、突然変異の数は急速に増大する。ただ、これは悪いことだけではない。先にあげたWaddell ( Nature 518:496, 2015)らの論文によると、修復メカニズムの異常がおこってゲノムが不安定になった膵臓癌は、シスプラチンを中心にしたプラチナ製剤よる治療によく反応する。ガンのゲノムを知って治療を計画することの重要性がここでも明らかになっている。
       他にも、SMAD4, KDM6A, ARID1A,SMARCA遺伝子の変異も比較的頻度が高い。この中の、染色体構造の調節に関わるKDM6A,ARID1A,SMARCA遺伝子の変異は他のガンでも重要な役割をしているので、今回は省略する。 一方、SMAD4は膵臓癌の間質を考える時に欠かせない変異なので、次回以降にこの変異の意義を考えてみたい。
  少し長くなったが以上を私なりにまとめると、「膵臓癌ゲノムは、KRAS変異がドライバーになり、それを抑えるブレーキであるp53,CDKN2Aの両方が欠損しているという、まさに教科書的な組み合わせが特徴になっている。従って、KRASの抑制こそが治療開発のカギとなる。 またゲノムが不安定になっているガンは、現在使われている薬剤に反応を示すことがわかってきた。従って、発がんの張本人がわかっていても、ゲノムを調べて膵臓癌の治療方針を立てることは重要だ。」となる。   最後に医学会への要望だが、ガンのゲノム検査が我が国でも簡単に受けられる体制を早く整備して欲しいと思う。
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8月4日:最近の膵臓ガン研究:I 体質、予防、早期発見

2016年8月4日
    九重親方が膵臓ガンで亡くなったというニュースを聞いて、膵臓ガンを我が事として心配し始めた人も多いのではないだろうか。
   私の歳になると、膵臓ガンで失った友人や知人は数多い。最近も、知人が過酷な運命と闘うことになり、相談を受けた。
  この敗北感から、引退後も出来る限り膵臓ガンの研究には関わりたいと思い、若い人たちと月1回膵臓ガンの勉強会をしている。また、このホームページでも他の病気よりは頻回に膵臓ガンの論文を紹介してきた。
  ただ、個々の論文を別々に読んでいるだけではまとまった知識として整理できないので、これまで読んだり紹介したりしてきた膵臓ガンの研究をこの機会にまとめることにした。
   通常の論文紹介とは異なり、今回は私自身の意見も積極的に述べようと思っているが、これは検証されていない個人的意見であることを断っておく。また一般の人には難しい表現も多いかもしれない。
     さて、膵臓ガンは恐ろしく、また世界各国で増え続けていると言っても、我が国の全罹患者は4万人程度、全死亡者数が3万人強程度で、ガンによる全死亡者の10%程度と思われる。従って、いくら膵臓癌が恐ろしいからといって、一般の人が膵臓ガンだけにとらわれるのは問題だ。しかし、例えば体質や生活習慣から膵臓ガンのリスクが高いと判定される人が、膵臓ガンを意識した健康管理を行うことは意義がある。
   そこで膵臓がんの1回目は、膵臓ガン体質はあるか?早期診断は可能か?予防法は存在するのか? についての最新の研究をまとめてみる。
体質
北欧で行われた一卵性、二卵性双生児に関するコホート調査からみると(JAMA 315, 71, 2016)、膵臓ガンの遺伝性は以外と低く、一卵性双生児の片方がかかった時、もう片方がかかる一致率は直腸ガンより低い。即ち、環境因子や生活習慣が関与する余地の多いガンであることがわかる。
  一方で、膵臓ガンが多発する家系の存在を示す研究も進んでおり、例えば父母、兄弟姉妹に膵臓ガン患者がいる場合、オッズ比が3.2に達することが示されている。
   体質に関わる遺伝子多型についての研究も進んでおり、乳がんリスクに関わるBRCA2, PALB2、BRCA1や、他にもMSH遺伝子など、DNA合成時の修復に関わる遺伝子の突然変異、あるいはp16などの細胞増殖に関わる遺伝子が、膵臓ガンリスクになることがわかっていた。さらに全ゲノムレベルでの多型解析についての論文も多い(例 Wolpin et al, Nat Gent,46:994, 2014, Childs et al, Nat Gent 47:911, 2015)。
  このことは、総合的遺伝子リスクを算定するためのデータがそろってきたことを意味する。今後家族歴、特定の遺伝子突然変異、ゲノム検査、を統合した膵臓ガンのリスク計算方法が開発され、リスクの高い人に向けた健康診断プログラムが提供されることを期待したい。
早期診断
  遺伝子検査によりリスクが計算できたとしても、早期発見のための特別な検査方法がないと不安を抱えて右往左往するだけだ。治験登録サイトClinicaltrial.govを、膵臓ガン早期診断のキーワードで検索すると、早期診断法の治験が32登録されており、期待は持てるが殆どが未だ進行中の治験だ。
  私自身が読んだ論文の中で、早期診断を実現できるのではと最も期待を抱かせたのが、スウェーデンで行われたコホート研究についての論文だ(Del Chiaro et al, JAMA Surg 150:512, 2015)。この研究が追跡したのは、遺伝的に膵臓ガンのリスクが正常と比べて10倍高いと思われる40人の人たちで、膵がんが発生するまで1年ごとに健康診断を行って、経過を見た論文だ。この中には、既に述べたBRCA1/2やp16遺伝子の突然変異を持つ人たちが含まれている。
  この時毎年の検査に使われたのがMRCPと呼ばれる検査法で、MRIを用いて膵液や胆汁を特に強調して可視化する検査だ。患者さんへの負担はMRI検査だけでそう大きくないが費用はかかる
  驚くことに、この方法で最初の検査時に40人中12人が陽性と判断され、そのうち9例は膵嚢胞性腫瘍と診断されている。膿疱性腫瘍が検出された場合は内視鏡下超音波診断法とbiopsyで、手術と経過観察に振り分け、経過観察の場合は6ヶ月に1回の頻度で行っている。残りはMRCP検査を1年に一回のペースで受けている。
  このスケジュールで経過観察を三年続け、その間に2例に膵ガンが発見されたが、全てリンパ節転移はなかった(N0:リンパ節転移の程度)。本体の大きさはT1とT3(腫瘍自体の大きさの指標)だった。さらにもう1例膵ガンが発見されたが、このケースの場合は定期診断を休んでいる間に運悪く腹痛で受診し、膵ガンが発見されている。この患者さんは既にT4でリンパ節転移もN1と診断されている。
   未だ症例数は少ないが、遺伝的リスクが高い場合は、MRCPによるスクリーニングで早期発見が可能であることを示した重要な研究だと思う。この40人については現在も経過観察中のはずで、次の論文が待たれる。
  このように、遺伝的リスクの高い人を選んでMRCPを用いた定期検査を行うサービスは、人間ドックなどで今でも可能だと思う。
予防  膵臓ガンの恐ろしいところは、上に述べたような早期発見が出来たとしても、確実に治ることが保証できない点だ。
   よく引用される2010年HidalgoによりThe New England Journal of Medicine(362:1605, 2010)に発表された膵臓ガンに関する総説 によると、T1N0で発見されても平均余命が2年というのは、検出限界以下の転移が存在する可能性が高いことを意味している。
  従って予防が重要になるが、今のところ禁煙、肥満防止、糖尿病予防のような一般的生活習慣改善以外にはっきりした予防法はない。
   こんな中で一つだけ面白い論文があった。アメリカでは心臓疾患やガンの予防のために低容量アスピリンを飲む人が多いが、膵臓ガンにかかった症例を対象に、アスピリンの服用を調べた症例対照研究だ(Streicher et al, Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 23:1254, 2014)。この研究によると6年以上低用量アスピリンを続けている人では、膵臓ガンにかかる率が著明に改善している。アスピリンは消化管出血を誘発する心配があるが、副作用がなければ、試してみる価値はありそうだ。
以上、「総合的な遺伝リスク判定サービスが必要。高いリスクを持つと判定されれば、MRCPを中心とした定期検査を受け、当然メタボにならないよう努力すると同時に、禁煙を励行する。また、低容量アスピリンも予防の選択肢の一つ」が私なりの今回のまとめだ。 次回は膵臓ガンの様々な特徴とゲノムの問題を考えてみる。
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創薬研究への施策と活動への希少難病患者の期待 (その2 完) =地震により甚大な被害を受けた熊本大学発生医学研究所への寄付のお願い=

2016年5月27日

 

5月12日付の本稿(その1)において( http://aasj.jp/news/navigator/navi-news/5219 )、日本医療研究開発機構(AMED)の「創薬支援ネットワーク」が、これまでに採択して支援した大学での創薬研究テーマ44件について製薬会社等にライセンス希望を募ったところ、結局契約は実質的に1件も成立しなかったとの新聞報道を伝えて、その原因の推察と希少難病患者やそれらを支援する我々医療関係者として、AMEDの創薬支援への期待とそれが採るべきこれからの方向と手段を提言した。

加えて本創薬支援ネットワークの支援テーマの1件として採択された熊本大学発生医学研究所江良択実教授による『ニーマンピク病C型(NPC)治療薬の開発』が、NPC患者のiPS細胞由来の肝細胞を用いての基礎研究を経て、現在前臨床段階で開発中であると紹介し、また当研究室が我が国では官民を通じて極少ない希少難病治療研究を重点的に推進しており、大きな希望と期待を寄せていると記した。

江良教授は、理化学研究所の創薬・医療技術基盤プログラムとも関係を持たれ、今年3月3-4日に同所横浜キャンパスで開催された理研シンポジウム『第3回創薬ワークショップ アカデミア発創薬の到達点と課題』において、「難治性疾患由来iPS細胞を使った創薬研究」との演題で講演された。難病患者の血液細胞からiPS細胞を作り、疾患の標的となる細胞に直接誘導・解析するとの難病研究のツール(疾患スクリーニング、創薬ターゲット)の提供であるが、その一例として進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療薬の創薬研究の現状を話された。

FOPは、小児期から全身の筋肉やその周囲の膜、腱、靭帯などが徐々に硬くなって骨に変わり、このため手足の関節の動く範囲が狭くなったり、背中が変形したりする進行性の疾患で、国内の患者数は6-70人という希少難病である。本疾患の原因遺伝子は解明されているものの、現状は病気の進行を緩めたり止めることが不可能で、早急な治療法や治療薬の創出が特に切望されている。

当シンポジウムは発表内容に関して機密保持の契約締結を条件とするクローズド講演会であったので、具体的内容は避けるが、iPS細胞由来の分化マーカーを用いるin vitroスクリーニング法とiPS細胞の体内挙動を解析するin vivoの評価系を共に用いており、既にFOP治療薬としての有望な候補化合物を選択されている。早急な臨床開発、薬事承認、健保収載を経て、1日でも早くFOP患者に届くことを待ち望んでいる。

かかる状況の下、4月14日に起こった一連の熊本地震によって、余震が収まらず未だに生命や生活が脅かされている市中の被害に加えて、熊本大学でも発生医学研究所をはじめ甚大な被害を負っている(http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/message2016may2/ )。決死の所員の復旧活動によって、研究室周りの整頓は大分進んでいるようであるが、16日の本震による中高層階研究室内の大型測定装置や実験装置の倒壊や落下による損壊については、復旧や更新が当面期待できず、本格的な実験再開はできていないと推察される。

熊本大学発生医学研究所における難病に関する基礎から臨床の研究は、実力、人材、施設、歴史から見て世界的にも超一流で、特に希少難病の治療法、治療薬に関しては、国内では数少ない研究拠点であるので、これが今回の地震によってその業務が一日たりとも停滞や遅延することは、ここからの成果を待ち望む難病患者にとっても大変な打撃と失望で、一日も早い復帰・復旧を心から切望している。

 

希少難病患者やその家族・支援者として、さらにはその現状に関心を持たれる一般市民にとって、現在同研究所の活動の早期復旧に手を差し伸べ得る唯一の手段は、寄付しかないと思われます。

熊本大学発生医学研究所の震災からの復旧支援には、そのホームページ(http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/kihu2016/#5 )から「発生医学研究所教育研究支援事業」として、クレジットカードで簡便・確実に寄付することができます。本寄付は所得税法上の特定寄付金に該当し、後日大学から郵送される「寄付金証明書」により、簡便・容易に所定の大幅な所得税の減免処置が受けられます。

私達からも、同発生医学研究所の活動による治療薬のできるだけ早期の創出と供給を待ち望む希少難病患者の期待に沿えるよう、広く一般市民の皆様からの同研究所への寄付をお願いいたします。  (田中邦大)

創薬研究の施策と活動への希少難病患者の期待

2016年5月12日

『新薬候補、譲渡成立ゼロ』との見出しで4月末一部の専門紙に、日本医療研究開発機構(AMED)が運営する「創薬支援ネットワーク」が、2013年から大学での創薬研究から新薬に結びつきそうなテーマを採択して実用化を支援しているが、成果の主要指標である製薬企業への譲渡件数については、初年度として筋ジストロフィー治療研究の1件にその可能性が残されたのみであった、との記事が小さく出ていた。

AMEDは、44テーマについて有望と判断して資金や技術の援助をしたとしており、これらは同ホームページで『創薬支援ネットワークの支援テーマ(3月末現在)』 (http://www.amed.go.jp/program/list/06/theme_list.html ) として公表されている。製薬会社への譲渡で最も期待されたのは、具体的な化合物にまで絞られたテーマと思われるが、大学での限られた研究資源や化合物ライブラリーの範囲からの無理矢理な選別で、さらに研究当事者自身の判断に拠るものであって、緩い基準に基づいて選ばれた化合物と見做されるのが普通である。

現在までの支援テーマは、どれも精々前臨床段階にあるが、今後ともAMEDとしてこのような支援を継続するのであろうか?製薬会社に提示したときに、「興味深いが今の段階では導入可否の判断ができない。ヒトでのPOC(概念実証)が得られたら改めて連絡ください。」などと無責任に臨床第II相程度の治験の実施が必須とのごとく要望されることが多かったと思われる。しかし、薬物の治験(臨床研究)は、動物での安全性と有効性が確立し、確固たる市場性、経済性や承認の見通し立った候補化合物に限ってその研究者や組織の全責任で行うものであって、単に薬理学的推論の効果の立証を目的として、濫りにヒトを実験台にしてはならないことは言うまでもない。一般論として、公的資金での薬物の治験の実施は、極限られた場合や代替方法が絶無でのみ可能と考える。

全く新しい薬理、原理、メカニズムなどに基づく薬物治療法やスクリーニング方法などに科学的や第三者の理解や評価を得るには動物実験で十分であるし、有効な特許の取得も可能で、この段階で研究成果や技術として製薬会社への導出も十分に可能である。従って、大学では更に進めて一般的な新薬の創出を目指しての化合物スクリーニングや臨床研究を行うことは非効率であるし無駄な行為でもある。大学では、動物実験レベルで成果を纏めて国内外の企業に導出することとして、リード化合物の選定や至適化、非臨床試験などその後の開発作業は、そのライセンスを受けた製薬企業でなされるべきである。

AMEDの創薬支援ネットワークは、上記の惨めな現状に対して「企業のニーズの事前把握が不十分だったことを反省点とし、改善した上で大学での革新的新薬の創出活動(事業)の支援を続ける」としている。AMEDは、発足当初から国税600億円以上を既に本ネットワーク事業に投入していることになるが、それら投資の結果として何か具体的な成果を残せたのであろうか?反省点が前記で全てであって、改善点が明示されないまま、また具体的な改革策を示すことなく、本創薬支援ネットワークを当初の計画に沿ってこのままで継続させることが、許されるとは思えない。

一方、上記AMEDからのテーマ進捗表『創薬支援ネットワークの支援テーマ(3月末現在)』の末尾部に、熊本大学発生医学研究所の江良択実教授の『ニーマンピク病C型(NPC)治療薬の開発』が本創薬支援テーマに採択され、前臨床段階にあることが公示されている。

NPCは、ライソゾーム病の一種で、乳幼児からも発症し進行性であり国内の患者総数が50名程度の希少難病であって、指定難病である。細胞内コレステロール輸送障害による疾病で、肝臓、脾臓の腫れと神経症状が徐々に進行し重篤化する。ごく最近になって、厚労省未承認薬検討委員会発足により、唯一スイス国発のミグルスタットが早期承認されたが、症状改善は一応期待されるもののまだまだ満足する治療効果には程遠く、また根治は期待できない。

第2番目のNPC治療剤としてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)が米国で 臨床開発中であるが、上記のとおり熊本大では2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン (HPGCD)という別個の関連化合物が、AMEDからも支援を受けてNPC治療剤として研究開発が進められている。

γ-CD体は、β-CD体に比べて、水に対する溶解性が高いためか、生体にはより安全とされており、コレステロール他被排泄(包接)物質に対する親和性や包接能も相互に異なるはずで、薬効の多様性が期待される。

幹細胞研究の権威の江良教授のグループは、iPS細胞出現の当初から希少難病治療の研究手段としてそれの活用に取り組んでおられ、今回も化合物スクリーニングに、NPC患者iPS細胞由来の肝細胞が用いられている。希少難病治療方法の研究に集中的に取り組む我国では数少ない基礎医学者であり、対症療法の本件を手始めに今後も継続してNPCをはじめライソゾーム病の根治療法の研究に取り組まれるものとその成果は大いに期待される。

希少難病治療用薬剤の研究開発は、その緊急性と専門性から個々の疾患について基礎研究段階から臨床開発、薬事承認と一貫性と連続性が非常に重要である。また、その市場性から例え開発途中からといえども民間企業の参入は、これまでの例外的なケースを除けば、殆ど期待できない。

AMEDにおいては、大学発の創薬支援テーマの採択にあたって、希少難病治療用薬剤の研究を重点的に採用し、一貫性を持って患者に投与できるまで支援を続けてほしい。この施策により、各大学において整備されてきた治験のための組織と施設が生かされる。さらに大学で生まれた希少難病治療薬創出研究の成果は、広く創薬研究のための革新的な基盤科学技術となり、民間に技術導出され応用・活用されることを期待する。(田中邦大)

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