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6月18日 抗体だけでT細胞活性化するガン免疫治療(6月12日号Science Translational Medicine掲載論文)

2019年6月18日

現在成功しているガン免疫治療は、PD-1抗体のように活性化T細胞に対するチェックポイントを抑制する治療か、あるいはガンに対して反応するよう遺伝子操作したT細胞(CAR-T)による治療だが、ガンに対する免疫を活性化させる方法はまだまだある。すなわち、様々な治療が次から次へと開発されてくることが予想され、現在行われている治療もいつ古くなるか気が気ではないと思う。

今日紹介するのはまさにそんな競争を繰り広げている製薬会社ロッシュの研究所からの論文で、ガンの近くにT細胞をリクルートしてそれを抗原とは無関係に活性化してしまうというガン免疫治療開発で6月12日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Tumor-targeted 4-1BB agonists for combination with T cell bispecific antibodies as off-the-shelf therapy (ガン組織に集まる4-1BB活性化分子と2種類の特異性を持つT細胞活性化抗体は誰にでも用いられるガン治療を実現する)」だ。

T細胞を刺激するためには抗原ペプチド+MHCによるT細胞受容体(TcR)の刺激と、CD28や4-1BBのような共刺激シグナルの両方が必要で有ることがわかっている。実際今話題のCAR-T治療で用いられるキメラ抗原受容体はシグナル部にCD3とCD28の両方の刺激が入るようにできている。

この研究のアイデアは、共刺激シグナルと、TcRシグナルをガン局所で、非特異的に刺激してやれば、そこにいる全てのT細胞を活性化してガンを攻撃できるというものだ。このために、ガン抗原やガンの間質に存在する抗原に対する抗体と4-1BB刺激リガンドを合体させたキメラ分子と、ガン組織の抗原に対する抗体とTcRに対する抗体を合体させたキメラ抗体の両方を用いて、ガン組織に存在するT 細胞だけを、全身の副作用なしに刺激できる治療法を開発している。繰り返すと、T細胞への刺激は非特異的だが、刺激分子が両方ともガン組織に集まるようにしてあるので、ガン組織だけで免疫反応が起こる。

他の組織で活性化が起こらないよう様々な工夫が行われているが全て割愛する。まだ動物モデルだが、両方の活性化分子を注射すると、CAR-Tのように白血病を根治できるのはもとより、ガンの間質に集まりやすくした共刺激シグナル活性化分子を用いると、様々な固形がんにも利用可能であるという期待の持てる結果だ。

すなわち、CAR-Tのように治療のたびに患者さんのT細胞を遺伝子操作する必要もなく、抗体だけの投与でCAR-Tと同じ効果が得られる方法だ。従って、やすくはないが、同じものを多くの人が使えるという意味で、CAR-Tよりはかなり安価に治療できる可能性がある。さらに、固形がんにも効果が示されていること、がん細胞上の抗原に限らず、がん組織に対する抗原で十分治療効果を得られることは、普遍的がん免疫治療に一歩近づいたのではと期待する。

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