毎日論文を眺めていると、深さ、広さの両方で生命科学が猛烈に進展しているのを感じる。一方、こんなことがまだわからずに残っていたのかという意外な結果に出会うことも多い。こんな場合、すでに定説が出来上がっていて、誰もそれにチャレンジしないことが多い。今日紹介するスタンフォード大学幹細胞・再生医学研究所からの論文はその典型でNatureオンライン版に掲載されている。１０の１１乗オーダーという膨大な数の肝臓を造った後一生涯にわたって維持することは大変なことだ（特に私のような酒好きは余計に苦労させている）。したがって、一定の割合で自己再生が起こっているとしか考えようがない。最初肝臓幹細胞として発見されたオーバル細胞は、その後の研究で再生能はあっても肝障害によって活性化される予備細胞であることがわかった。このため、普段の幹細胞の維持には分化した細胞がゆっくり増えていると考えるのが通説だった。一方、この研究は自己再生だけ受け持つ特殊な幹細胞が、オーバル細胞以外に存在するのではという新しい可能性に挑戦し、今回「Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver （２倍体のAxin2陽性細胞が定常状態の肝細胞の自己再生を司る）」という論文に結実させている。この研究は、もし幹細胞が存在し自己再生するならWntシグナルが働いているはずだと考え、Wnt刺激の結果誘導されるAxin2の発現に目をつけた。肝臓を見渡すと、Axin2は中心静脈周りの細胞だけに発現している。すなわち、そこだけでWntが働いていることになる。次に、Axin2を発現している細胞だけを標識して追いかけると、期待通り標識された細胞が時間とともに拡大していく。すなわち、Axin2細胞は時間をかけて肝臓の細胞を置き換える幹細胞の働きをしている。細胞増殖の時間は遅く、一回の分裂が１４日かかるほどの遅さだ。このため、ほとんどの研究で待ちきれずに見つからなかったようだ。さて、この細胞を集めて詳しく調べると、オーバル細胞とは異なり、普通の幹細胞に極めて近いが、他の組織の幹細胞が発現しているTbx3を発現している。また、中心静脈からWnt分子が分泌され、この幹細胞の自己再生を誘導している。この新しい幹細胞の発見とともに、この研究のもう一つの重要な発見は、この幹細胞は普通の体細胞と同じで２倍体だが、分化が進むと一般の幹細胞に見られる多倍体に変化することを明確に示したことだ。分化した幹細胞が増殖するとするこれまでの通説は、ほとんどの肝臓細胞が多倍体であるという事実、すなわち老化した細胞が増殖できるかという問題を避けてきた。この研究はこの問題にはっきりした答えを出している。結論的に言うと、中心静脈から出るWntによりこの近くの細胞がゆっくり増殖を続ける幹細胞集団を維持し、これが周りに拡大して肝臓の定常状態を保っている。オーバル細胞ももちろん幹細胞としての働きはあるが、これは非常時だけで、普通は働かないというシナリオだ。この新しい可能性は、おそらく肝ガンの発生機序の研究にも重要だろう。もし本当なら（かなり確率は高そうだが）この分野を大きく進展させると思う。もし本当ならと但し書きがつくのは、同じような研究がなんども行われてきたからだ。例えば、私もよく知っている京大の川口さんたちはSox9で標識した細胞が肝細胞を置き換えるという研究を私が現役の頃Nature Geneticsに発表したことを覚えている。今回の論文で、この論文が全く引用されていないのは、タモキシフェンを使う標識方法が安定しないからで、私も経験がある。当分はまずこの考えが定着できるのか、少し待つ方がいいかもしれない。

私が研修医の頃、たまに脳外科の長い手術でラジカセから音楽が鳴っているのを見たことがあるが、手術場で音楽がかかっているのは稀だったと思う。臨床から離れて４０年近くになるが、現在は様変わりのようだ。英国では７２％、インドで５３％、イスラエルで６３％の手術場に音楽が流れているようだ。しかし昨年１２月British Medical Journalに手術中の音楽に高い効果があるのではというコメントが書かれてから、現在も様々な議論が続いているようだ。それを受けてか、音楽を聞きながらの手術についてより科学的な検証を試みた論文が２編発表されているので紹介しておこう。一報目は形成外科の雑誌Aesthetic Surgery Journalオンライン版に掲載されたテキサス大学からの「Prospective randomized study of the effect of music on the efficiency of surgical closures(外科縫合の効率に及ぼす音楽の影響についての前向き無作為化研究)」という論文で、好きな音楽を聴く、聴かないを無作為化してレジデントに豚の皮を縫合させ、その時の速さと質を測った研究だ。結果は、好きな音楽を聴いた方が有意に縫合速度が早く、仕上げも優れているという結果だ。もう一編の論文は看護師さんの雑誌Journal of Advanced Nursingオンライン版に掲載されたロンドン大学からの「Music and communication in the operating theatre（手術場での音楽と意思疎通）」という論文で、２０回の手術をビデオに納め、音楽を聞いていた手術で術者と看護師のやり取りが侵されていないか会話記録を調べた研究だ。解析により明らかになったのは、術者の支持に対する聞き直しの頻度を調べると、音楽がかかっている場合１．７％、かかっていない場合０．３％で、その実例も録音結果と一緒に示されており、実際看護師のイラついた会話も記録されている。まあ、術者の好きな音楽を聞かされる看護師さんの身になれば充分納得できる結果だ。両方の論文とも、手術室の音楽を科学的に検証しようとした点では重要だろう。両方正しいとすると、結論は音楽があると単純な作業の効率は上がるが、手術場でのスタッフとのコミュニケーションは侵されるという結果だ。手術は個人の能力が強く反映される。また、個人の能力には生活習慣が大きく影響している。手術の指揮をとる人間を優先すると、術者がすべてを決めるというのは正しいように思うが、一方手術がチームプレーであるなら、やはりある程度個人の自由は制限されてもいいだろう。結局のところは、信頼関係があるかどうかが第一で、やはりこの問題の科学的解決は難しいように思う。

今年も８月６日は暑い日になりそうだ。原爆投下について答えられない児童が増えたというが、２０１４年で約２０万人の広島、長崎で被曝した方が生きて暮らしておられる。この方々の声を日本中の子供達に聞かせる工夫をするのが教育だろう。そこに２０１１年の福島だ。これを後の世代に正確に伝えていく工夫が必要だが、その基礎となるのが科学的研究だ。８月号のThe Lancetでは、広島・長崎・そして福島第一という特集を組んで、４編の総説を掲載している。最初の総説は、広島大学を中心として、広島、長崎の被爆者の方々のコホート研究がどのように行われ、何がわかったのかがまとめられている。被曝時の状況の聞き取りから被曝線量が推定されているコホートはこの研究しかないし、また最後であって欲しい。実際のコホートがスタートしたのが５年後の１９５０年と遅れているのは戦後の混乱のせいだと思うが、被爆者を援護する法律ができたのがようやく１９５７年であったのを再認識すると、GHQも政府も取り組みが遅かったかわかる。もちろん白血病を中心に被曝により発がんリスクが高まることは明確だが、一方被爆者の子供達は統計的に親の被爆の影響が見られないことは重要な結果だ。今福島の若い女性は差別を恐れて生まれを隠す人がいると聞くが、是非被爆２世の結果をもう一度再認識して欲しい。被爆後７０年にわたって蓄積されたデータや資料についてもっと多くの利用と周知が進むことを期待する。次の総説は福島第一を中心に原子炉事故についての総説で、福島大学を中心に多くの施設が参加して書いている。しかし、大きな事故としてスリーマイル島から福島まで、３回も起こっていることはもう一度認識すべきだ。安全という数字ではない。過去の経験から原発が安全でないと知った時、さらに科学を盾に安全性を訴えるのか、やめるのか、政府だけで決められる問題ではない。被爆については、福島原発で働く人たちと、原発に近接した地域の住民と分けて書かれている。原発労働者については確かに被爆の管理は一部を除いてしっかり行われている。しかし、前にも書いたが長期追跡が重要で、特に普通の原発維持とは違う状況の中で働いた人を一人残らず追跡するための体制を確立することは急務だ。許容範囲とはいえ、間違いなく通常より高い被爆を受けている。福島医大を中心にしっかりと追跡が行われているという印象を持ったが、もっと支援が必要だろう。東北メガバンクを始め最初からゲノム解読を全員にやるなどと金を使うことしか考えない土建屋型プロジェクトが多いが、一番重要なのは被爆した人に寄り添いながら行う、正確な把握と追跡で、ゲノムなどコストが安くなってからやれば済む。実際シークエンスコストがどんどん下がっている時に、シークエンスが先にあるなど考えるようでは、結局壮大な無駄と借金が残るのではと懸念する。この総説で特に指摘されているのが、被爆より、被爆後、その後の生活のストレスからくる精神的障害で、これはチェルノビリも同じようだ。３番目の総説は、これらの分析を基礎に、原発労働者や住民の保護などに具体的提言を多く行っているので、是非行政の人には一読を進めたい。そして最後、福島医大の後藤さんとハーバードパブリックヘルスのライヒさんが、この特集のまとめとして、長期的取り組みの必要性を説いている。最後に彼らの３つの提言を聞いて、今日の報道ウォッチを終わる。 １） 地域ぐるみの取り組みができるシステムを確立すること。地域を孤立させない政策が必要だ。価値を共有して、福島で壊れた絆を取り戻す。 ２） 被爆者の追跡を独立して行うのではなく、地域医療システムの中に組み込むこと。（メガバンクといった土建事業などもってのほかだ？）。コホートはデータの追跡ではない。患者さんと向き合って、カウンセリングを含めて追跡を進めることがあるべき姿だ。 ３） 政府の取り組みが実を結んでいるのか、独立に評価することが重要。（本当に必要なところにお金が行っているのか、仕分けが必要だろう） カッコ内は私の感想。 最後に、この４編の総説に引用された論文は今後の科学記録として重要だ。書いた著者たちに感謝したい。しかしイギリスの雑誌がこのような特集をしている時、日本の医学誌は何を特集しているのか興味がある。

多くの皆さんに論文ウォッチを読んでいただき感謝しています。今後も、休むことなくこの活動は続けたいと思っています。おそらく読者の大半はなんらかの形で生物学や医学に関わる方々と思いますが、様々な病気を持つ患者さんにも読んでもらえるよう努力を重ねたいと思っています。さて、私自身は現役時代から日本IDMMネットワークの活動を支援する１００人委員会の一員ですが、理事長の井上さんが、もっと多くの方の御支援を仰ぎたいと、毎月１００円を寄付する新しいプログラムを多くの方に知って欲しいと連絡がありました。以下に、井上さんのメッセージをペーストしますが、私のブログを読んでいただいている多くの方が、このプログラムにも理解をいただけることを期待します。また賛同いただけるフェースブックの利用者はイイネもお願いします。
詳しくは日本IDMMネットワークホームページを見てください。
http://japan-iddm.net/

今日は日本IDDMネットワークの行っている「1型糖尿病研究基金」を応援する「100人 委員」としてのお願いです。
【1型糖尿病根治のための研究への”100円”のご寄付のお願い】 　１型糖尿病を根治し、「治るよ」と言える社会にするために１型糖尿病研究基金へ の継続的なご寄付をお願いいたします。 　私が理事長を務める日本IDDMネットワークの「100人委員会」が100人×100人プロ ジェクトをはじめました。 　このプロジェクトは100人委員会の委員が知り合いなど100人に寄付を呼びかけて1 万人からの寄付を集めようというものです。 よろしければ、下記URLに掲載中の動画もご覧ください。
　https://youtu.be/3iwtEWD_RUs
皆さま1人1人からのご協力が1型糖尿病患者の根治につながります。 またご寄付いただいた方の芳名を集めております。 以下のフォームにお名前と私の情報を入力をいただきたいと思っています。
　【定型フォーム】　 http://goo.gl/forms/4IAA0nZa1B
　【期間】 　2015年9月30日まで 　メールやSNS等を活用し、以下寄付サイトへのURLとともに、日本IDDMネットワーク へ”毎月100円”の継続的なご寄付を呼びかけていただくようお願いします。
ご支援はこちらから。（かざして募金）
https://ent.mb.softbank.jp/apl/charity/sp/careerSelect.jsp?corp=047
　※ソフトバンクスマホの方は携帯電話利用料と一緒に、ソフトバンクスマホ以外の 方はクレジットカードで寄付いただけます。 　2025年に一緒に根治の祝杯をあげてください。

私たちの世代はエチオピアというとローマ、東京とオリンピック２連覇を果たした裸足のマラソン選手（といっても東京オリンピックでは靴を履いていた）アベベ・ビキラを思い出す。禁欲の鉄人といった風貌で誰も寄せ付けない独走を果たし、間違いなく東京のレジェンドとなった。もちろんアベベに限らず、エチオピアやケニアの人はマラソンが強い。これは単純な高地順応ではなく、低酸素で運動能力が落ちない特殊な順応が起こっているからで、この秘密を解こうとゲノム研究がこれまでも行われてきた。今日紹介するカリフォルニア州立大学サンディエゴ校からの論文はゲノム研究から見つかってきた候補遺伝子が実際に高地での運動能力に関わっていることを示した研究でアメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載された。タイトルは「Endothelin receptor B, a candidate gene from human studies at high altitude, improves cardiac tolerance to hypoxia in genetically engineered heterozygote mice (人間の高地順応に関する研究で特定されたエンドセリン受容体B（EDNRB）は遺伝子改変したヘテロマウスの低酸素下の心臓耐久性を改善する)」だ。このグループは昨年エチアピア高地民族のゲノム解析からEDNRBに高地順応と関連するSNPが集中していることを報告している。この研究ではこの多型の性質についてまず詳しく調べ、多型がEDNRBの転写調節に関わる領域に存在し、おそらくEDNRBの発現量が低下しているという結論に至った。私も色素細胞など神経堤細胞分化を研究していたことがあるのでこの分子には馴染みがある。欠損すると致死的で、突然変異によって色素の異常や心臓形成の異常とともに、ヒルシュプルング病と呼ばれる腸の神経細胞が欠損するため蠕動が止まってしまう病気がおこる。しかし、なぜこの遺伝子が高地順応に関わるのか不思議に思った。おそらくこのグループも同じ印象を持ったと思う。そこで、ノックアウトマウスを作成し、大人になってから半分の遺伝子だけが働くヘテロマウスの低酸素下の運動機能を調べている。すると、ヘテロマウスは低酸素下での低血圧が起こらず、心拍出量が維持され、血中の乳酸値も低く止まっていることがわかった。すなわち、心臓機能が高地順応している。明確な結果はここまでで、なぜ心臓でこのような順応が起こっているのか調べるために正常とヘテロマウスの心臓の遺伝子発現解析をして、ATPエネルギーの生産が高く、カルシウム代謝が変化していることを示唆しているが、これは結果か原因かよくわからない。とはいえ、EDNRBが成人心臓機能に関わることは様々な生理学的研究から明らかで、今回の結果もこれを反映しているのだろう。しかし意外な遺伝子が特定されたものだ。最近オリンピック委員会に提出されたドーピングの実態レポートが話題を呼んでいる。しかし有名な遺伝的赤血球増多症を持っていたフィンランドの距離スキー選手や、今回のEDNRB遺伝子多型のように生まれついての優位性は五輪では問題にならない。普通の人間がこのハンディを乗り越えるためには結局薬物に頼ることになるのかもしれないが、これからますます規制は強まるだろう。将来、EDNRBがヘテロの子供を早期に選別してマラソン選手に育てるなど、ゲノム診断をスポーツに生かそうとする国が出てくる可能性が高い。生まれつきのアドバンテージについてもはっきり議論をしておいたほうがいいような気がする。

ほとんどの細胞機能をタンパク質ベースに考えてしまう凡人にとっても、リボゾーム上でmRNAからペプチドが翻訳される過程は最も重要なはずだが、リボゾームの主体がもともと馴染みのないRNAでできているため、リボゾーム＝タンパク質の工場と言ったステレオタイプな理解で済ましてしまう。そんな私から見ると、あの複雑なヘアピン構造から機能をイメージできるリボゾームRNA研究者の頭の中はほとんど奇跡に見える。その結果、リボゾームについての論文は、「まあ専門家に任せておけばいいや」と遠ざけることになる。しかし今日紹介するイリノイ大学からの論文はそんな凡人を読む気にさせるタイトルでNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Protein synthesis by ribosomes with tethered subunit（サブユニットを結合させたリボゾームでタンパクを合成する）」だ。あらゆる生物で、リボゾームが１６Sと２３Sの二つのサブユニットからできていることは誰でも知っている。素人の私はこの構造がmRNA を16Sで補足した後、23Sで集まったトランスファーRNAの運ぶアミノ酸をペプチドにつなぐための必然なのだろうと納得してきた。なんとこの研究ではこの２つのサブユニットを結合させて一つの遺伝子にしてしまおうというのだ。凡人の頭では、両方の機能を阻害しない長いRNAのリンカーで繋げばいいのではと思うが、もともと両方のサブユニットの端は離れ過ぎており、そんなリンカーはすぐ分解されて役に立たない。実際には大変なステップを一段一段解決してこれを実現している。まず２３SRNAの機能を維持したまま、断端が１６Sの断端に近づくよう設計した23S RNA を作り、これを16Sの途中に挿入することで、16S,23Sが合体した70Sリボゾームを作っている。実際にはすべて設計通りにはいかないため、rRNAを欠損させた大腸菌に導入して、十分増殖できる突然変異株を分離することで、最適化している。こうして実現した結合リボゾームが大腸菌内で分解されず、試験管内や大腸菌内でも通常のリボゾームの代わりをすることを確かめ、次いでリボゾームの合成効率を高めた変異株を分離した後、新しい系を使って新しい機能を獲得したリボゾームを作ることが可能か調べている。この課題として（私にとっては全く初めて聞く話だが）、普通のリボゾームでは翻訳が途中で止まってしまう遺伝子を使っている。詳細は省いて単純化して説明すると、できたペプチドがリボゾームに引っかかって途中で停止するのを、リボゾーム側を変化させることで防げないか調べている。その結果、これまで特定できなかった翻訳を停止させているリボゾーム側の部位を特定している。これまで、２つのサブユニットに分けることで、フレキシブルな翻訳工場ができると思い込んできたが、この先入観は覆された。今後はこのような系を利用してリボゾーム工場が様々な機能を持つよう進化させることが可能になるだろう。なんといっても、リボゾームが分かれている必要がないことがわかっただけでも驚くべきことだ。ひょっとしたら、次は７０Sリボゾームを持つ生物の発見かもしれない。

ハンチントン病は、舞踏様運動と呼ばれる突発的に起こる踊るような手足の不随運動が特徴的な脳神経変性性疾患だ。他の変性性疾患と同様、進行性で現在のところ治療法がなく、唯一細胞治療の可能性がフランスなどで試みられている程度だ。多くの神経変性性疾患と異なり、病気の原因については、４番目の染色体に存在するハンチントン遺伝子(HTT)に存在するCAG繰り返し配列の数が増えることにより、神経細胞内にHTTタンパク分子が沈殿し細胞が死ぬことが主因であるとわかっている。したがって、繰り返し配列を遺伝子から除去しない限り、病気を治すことはできない。今日紹介するハーバード大学を事務局とするハンチントン病修飾因子探索コンソーシアムからの論文は、この厳しい状況をなんとか打開するきっかけを見つけようと、多くの機関が連携して病気の経過に影響を及ぼす遺伝的素因について調べた研究で７月３０日号発行Cellに掲載された。述べた様に、HTT遺伝子の繰り返し配列の長さとハンチントン病発症が相関していることは明らかだが、同じ長さの繰り返し配列を持っていても、発症時期はまちまちだ。ほとんどの患者さんで最初の運動症状を示すのは３５歳−４０歳だが、２０歳代で発症する症例もあり、大きなばらつきがある。もしこの差を生んでいる遺伝子背景が見つかれば、進行を遅らせるための方法が開発できるのではと考え、この研究では多くの患者さんの発症時期と相関するSNPをDNAアレー法を用いて調べている。千人規模の解析から、１５番染色体と、８番染色体にハンチントン病発症時期と相関するSNPを見つけている。特に１５番染色体の同じ場所に見つかった２つのSNPの一つは発症時期を６年程度早める効果があり、もう一方は１年半ほど遅らせる効果を持つことが分かった。この領域にはFAN1と呼ばれるDNA２重鎖の片側がの断裂を修復するときに働くヌクレアーゼと、MTMR10（脱リン酸化酵素活性を失ったフォスファターゼファミリー分子）が特定される。以前の研究でやはりDNA修復に関わるMLH1機能異常により病気の発症が早まることが示されていたことと合わせて考えると、ここでもDNA修復機構が病気発症の修飾要因として働いていることがわかってきた。今後この研究で発見されたSNPがなぜ発症時期に影響するのか実験モデルを使ったメカニズムの研究が行われるだろう。iPSも利用可能だ。だからといって、すぐ治療法が開発できると保証できるものではないが、遺伝病だからと諦めず、病気に関わるあらゆるプロセスを洗い出すことは治療法開発に重要だ。このような研究は実際にハンチントン病患者さんを診ている医師が集まって進めるしかなく、その意味で一つの方向性を示した研究と言える。私自身はこの論文を読んで、６月７日に紹介した、神経興奮はDNAが切断を誘導して細胞の転写を変化させるという研究を思い出した（http://aasj.jp/news/watch/3560）。ハンチントン病は生まれたときに診断が可能だ。もちろん「考えない」という治療法はないだろうが、脳内のFOS分子誘導が抑えられるような生活法もひょっとしたら将来の治療の選択肢にならないかと思う。次はおそらく全ゲノム解析の結果が出てくるだろう。諦めず、期待したい。

私が免疫学に関わっていた頃は、異物に対する免疫反応と、自己に対する免疫寛容の２元論で話が済んでいた。そんなとき、千葉大学、のちに東大に移った多田先生のグループが、抗原特異的サプレッサーT細胞の存在を示す論文を発表し一世を風靡した。しかし、その後T細胞受容体とそれが認識する組織適合性抗原の遺伝子が明らかになることで、サプレッサーT細胞の概念はあっという間に消滅してしまった。あのときのフィーバーはなんだったのかと思うが、そんなときクローン選択による免疫寛容だけでなく、免疫反応を調節する抗原特異的T細胞が存在することを示したのが現大阪大学阪口さんだ。サプレッサーT細胞へのアレルギーがある頃で、論文を通すのに苦労していたのを覚えているが、今やこの概念は免疫学の中心に躍り出て、今年ガードナー賞を受賞している。今日紹介するシンシナティ大学からの論文はこの調節性T細胞（Treg）が、母親の免疫的自己を記憶することで妊娠時に胎児への反応が起こる確率を減らしていることを示唆する極めて概念的研究で７月３０日号のCellに掲載された。胎児は母親から見ると父親の遺伝子を持つ異物になる。そのため免疫反応を抑制するため様々な仕組みが発達していることが知られているが、Treg誘導もそのひとつだ。ただ、これまでの考えは、この防御機構は妊娠時の母親と胎児の関係だけに通用し、その胎児が次の世代を妊娠する時まで影響はないとしてきた。この研究では、母親の細胞が子供に維持されることで、子供がさらに多様な抗原（子供には母親の持つ抗原の半分しか伝わらない）に対するTregが維持され、この維持が次の世代の妊娠、特に遺伝的に異なるオスと交配した時の胎児への免疫寛容に重要な働きを演じることを証明しようとしている。詳細は全て省くが、母親からの抗原とそれに対する反応を完全にモニターできる凝ったトランスジェニックマウスを使って、母親の細胞が子供に維持されているか、母親の細胞が発現している抗原に免疫反応が起こっているか、それに対するTregが誘導されているかなどを、様々な条件で調べている。その結果、１）子供の様々な臓器で母親の細胞が長期間維持されている、２）この結果母親の細胞に対する寛容を維持するTregが誘導されている、３）Tregの維持誘導には胎児期と同時に、母乳を通して母親の細胞が子供に流入することが必要、４）また成長後母親の細胞を除去するとTregが減少し、寛容が壊れること、５）Tregが誘導されないと、組織型の異なる父親胎児を妊娠した場合、子宮内感染などによる流産が増えること、６）Tregを妊娠途中で除去すると、組織型の異なる胎児の流産率が上がることなどを示している。これらの結果から、母親の細胞を長期間体内に維持することで、自分とは異なる組織適合性に対する寛容性を高めておいて、組織型の一致しないオスとの子供を持つチャンスを上昇させるという、少し概念的すぎる結論を導いている。ただ、そこまで考えを広げなくても、母親の細胞が子供に維持され、子供の免疫学的自己のレパートリーを拡大している点については納得できる。もともと高次脳機能の自己は、様々な他を受け入れて自己を形成できる点で、自己のゲノムを超えている。一方身体の自己も、自分のゲノムだけで決まるとしてきたこれまでの前提が、腸内細菌叢、そしてTregによる免疫学的自己の登場で大きく変化しているような気がする。しかしTregの概念がここまで広がっているのかと感心する。

Cell Pressがまたまた新しい雑誌を発行することになった。Cell Systemsと言うタイトルで、いわゆるSystembiology全般を扱うための雑誌だろう。ただ、わが国でSystembiologyというと圧倒的に生物の行動を力学的数理処理により予想することが中心になっているが、７月２９日の最初の雑誌に掲載された多くの論文が、全ゲノムレベルの情報処理を扱っており、生物をシステムとして全体的に眺める研究なら全て扱うように思える。しかし、CellとNatureによる寡占体制が急速に進んでいることを強く認識した。 　さて、せっかくの第一号ということで、一つ論文を選ぼうと眺めたところ、一番興味を引いたのが今日紹介するスタンフォード大学からの研究で、個人間の遺伝子発現の違いを全ゲノムレベルで調べる研究で、タイトルは「Individuality and variation of personal regulomes in primary human T cells（T細胞のゲノムレベルの遺伝子発現状況の個人間の変異）」だ。例えば、全身性の自己免疫病は女性の方に多いが、なぜこの差が生まれるのかは遺伝子の配列の違いより遺伝子の発現調節の差によるところが多い。もちろん病気のリスクが個人個人で異なる原因の多くもそうだ。ただ、塩基配列の明らかな違いとして現れる差と違って、この発現量調節に関わるゲノムの差を特定するのは難しい。遺伝子発現はゲノム配列を反映していても、その発現は細胞ごとに異なる。エピゲノム研究が進んで、遺伝子発現の状態を調べることが各細胞で可能になってきたが、技術的にもコスト的にもハードルは高く、気軽に使えない。特に必要な細胞数を患者さんから集めるのも一苦労になる。この問題を解決するATAC-seqと呼ばれる方法を開発したのがこのグループで、これにより５００−５００００個の細胞があれば、現在活動可能になっている全遺伝子領域をマップすることを可能にした。原理は、タンパクの結合していない裸のDNA部位に選択的に挿入されるトランスポゾンを使っている。核を抽出してこれをトランスポゾン反応を支持する溶液に浮かべ、そこに遺伝子シークエンスに用いるプライマー配列を挿入したトランスポゾンを感染させる。すると、染色体の裸のDNA部分にトランスポゾンが飛び込み、これによりゲノム全領域の中で染色体の開いた場所を標識することができる。この標識はシークエンスプライマーになっているので、この標識部位をシークエンスるだけで、開いた染色体、すなわち転写が活性化されている場所とその頻度を調べることができる。大変よくできたシステムで、多くの研究室で使われるようになるのではと予感がする。研究ではこの方法を用いて、T細胞での遺伝子発現の男女差について焦点を当てた研究を行っている。この研究から、 １） X染色体不活化（http://aasj.jp/news/watch/3802参照）の際、同じ染色体にありながら不活化を免れる遺伝子の特定、 ２）女性特異的に染色体が開いている場所の多くが、インターフェロンなど免疫エフェクターの転写に関わること、 ３）このような部位の多くは一分子多形探索研究で様々な自己免疫病に関わるSNPとして特定されている領域と重なること。 ４）試験管内でのT細胞活性化の経過をこの方法で追いかけて、病気と比較することができること。 などが示されている。論文では、それぞれの結論を他の方法と比べる膨大な実験を行っているが、それを割愛してもこの新しい方法が極めて優れた検出法であることがよくわかると思う。おそらくキット化され、臨床研究にも利用は拡大し、これまで特定が難しかったなんとなく家族に多いと言った病気リスクについての理解に大きく貢献すると思う。しかし、いい論文を軒並みさらっていくCell Pressの寡占体制は当分揺らぐようには思えない。

腫瘍が遺伝子の変異を基盤に発症することはまず間違いないが、ゲノムに起こった変異が特定されても、なぜ腫瘍が発生するのかわからないケースも多い。聞きなれない方も多いと思うが、そんな腫瘍の一つがユーイング肉腫だ。間葉系幹細胞に起こる腫瘍ということで私もずっと興味を持っているが、EWSR1（ユーイング腫から遺伝子の名前が付けられている）とFlI1（他のETSファミリー遺伝子の場合もある）が転座によってキメラ遺伝子を形成することが原因変異として特定されている。また、マウスの線維芽細胞株にこの転座キメラ遺伝子を導入することで腫瘍が発症することから、このキメラ遺伝子に発がん性があることも確認されている。しかし、この遺伝子が発現するとなぜ異常増殖が始まるのかはよくわかっていない。特にこの腫瘍は、この転座遺伝子以外に明確な遺伝子変異がなく、それも研究を困難にしていた。今日紹介するフランス・キュリー研究所からの論文はこの問題解明へ大きな一歩となる研究でNature Geneticsオンライン版に掲載された。タイトルは「Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via GGAA microsatellite (EWSR1-FLI1キメラ遺伝子はユーイング肉腫発症の感受性に関わるEGR2遺伝子をGGAAマイクロサテライトを介して調節する)」だ。ゲノム全体の変異を探索する研究から、EWSR1-FLI1遺伝子に加えて腫瘍発生の感受性を上昇させていると考えられる遺伝子部位がいくつか特定されていたが、この研究では細胞の増殖に関係ありそうな１０番目の染色体にあるEGR2に狙いをつけている。この分子の発現をユーイング肉腫で調べると、発現が異常に亢進していることを発見した。この発現を抑えると、腫瘍の増殖は抑えられる。また、この分子を上流で制御している増殖因子のうち、FDF受容体がEGR2分子の発現に関わり、この腫瘍のドライバー遺伝子として働いていることを明らかにした。最後に、ではどうしてEGR2遺伝子の発現が上昇するのか、この領域のDNA配列を詳しく調べると、マイクロサテライトと呼ばれるGGAAの繰り返し配列が存在し、ユーウィング肉腫の患者さんでは、この中の配列が変化して２つのマイクロサテライトが結合して長いマイクロサテライト配列が新たに形成され、EWSR1-FLI1により誘導される遺伝子発現を大幅に亢進させ、発がんに至ることを突き止めている。これまで私は、EWSR1-FLI1キメラ遺伝子が発現すれば、多くの遺伝子の発現が上昇して、その結果腫瘍が発生するのかと単純に考えていた。しかしこの論文により、EWSR1-FLI1転座とともに、これに反応する側の遺伝子の変異が存在する必要があることが明確に示された。今後、同じようなマイクロサテライト変異が他の遺伝子領域に存在するか調べられ、他の治療可能性も探索されるだろう。長年興味を持ってこの病気についての論文を読んできたが、この論文のおかげでだいぶん整理がついた。