狼がバッファローを襲う時の統制のとれた動きを見ると、私たちは司令官の指示による統制がうまく働いていると思うが、実際には各個体の個別の決断の積み重ねがあたかも指示によって動いているように見えるだけだ（これについてはJT生命誌研究館のブログに「コミュニケーションと言語」というタイトルでまとめてあるので参照してほしい。（www.brh.co.jp/communication/shinka/2017/post_000022.html）。従って、重要なのは各個体レベルでの決断が、他の個体の決断と一定の連関を持たないとうまくいかない点だ。すなわち、他の個体の動きを見、次のアクションを予測し、自分の行動につなげることが必要になる。

今日紹介するUCLAからの論文は個体同士の相互作用の時に生まれる脳内での連関を調べた研究で、私たちが阿吽の呼吸と呼んでいるような行動のルーツに関わる研究で、7月11日号のCellに掲載された。タイルは「Correlated Neural Activity and Encoding of Behavior across Brains of Socially Interacting Animals （社会的に相互作用をしている2個体の行動と相関しコードする神経活動）」。

この研究では、様々な状況で互いに反応し会っている2匹のマウスの背内側前頭前野に存在する多数の神経細胞の活動をカルシウムイメージングで同時に記録し、個々の神経の反応と、ビデオで撮影した行動との相関を数理的に調べることが方法の全てだ。ただ、一匹のマウスの脳の反応を調べる実験とは異なり、神経細胞の活動と相関させる社会活動のパラメーターは、行動の種類、自分の行動、相手の行動、などなど極めて複雑になる。そして、相関がみつかると、モデル化して実際に神経活動から、二匹の個体の行動をそれぞれ予測できるか確かめる事で初めて、意味のある相関であることを結論できる。

この操作を、2個体が競争し会って最終的に優劣がつく状態で、勝った方の神経活動と、負けた方の神経活動を調べ、脳内に2個体の関係がどう表象されるのかを見ている。詳細は省いて面白かった点だけを箇条書きにしておく。

• ネズミが競争する時、押す時、引く時などそれぞれの行動に対応する神経細胞が存在する。押し切る方が勝負に勝つことを意味しており、押す時の興奮の方が引く時の興奮より強い。
• 各個体の脳は社会行動中は確実に同期している。しかも、押す時に反応する神経興奮は、相手側では引く時の神経興奮と連動している。すなわち押し合っているときは連動せず、勝負が決まる時に連動する。ともに勝負の結末を認めるといった感じ。
• 行動に直接関わる神経活動とともに、相手についての情報をコードする神経活動が行動の決断に関わっている。すなわち相手型の行動を読み取って決断に活かすプロセスに関わる神経細胞だ。このような神経細胞は、競争している時ではなく、それぞれ別々に行動している時に反応が見られる。競争していなくても、相手の行動を見ている。
• この相手の行動をコードする神経細胞は、個体間の優劣にあわせた神経興奮の連動を調整する。わかりやすくいうと、強い方の神経興奮はあまり相手の行動に影響されないが、弱い方の神経活動は強い方の行動により影響される。すなわち、相手の行動をコードする神経細胞の寄与度が大きい。

パラメーターが多すぎて、本当にどこまで正しいのか素人には判断が難しいが、勝負を繰り返すうちに、相手の表象が脳内に形成され、最終的に勝ち組、負け組に固定されていく様子がわかる気がする。結論としては、阿吽の呼吸での協力というより、個人間で優劣を自然に納得する過程の研究といえる。

20世紀、ネズミやモルモットといった実験動物に加えて、その時その時の必要性に応じて多くの生物がモデルとして実験室に持ち込まれ、研究された。分子遺伝学でみると、細菌やファージにはじまり、その後ショウジョウバエ、線虫、シロイヌナズナ、ゼブラフィッシュと拡大した。これらは発生学のモデルとしても重要で、突然変異体の形質を解析する遺伝発生学によって発生学は急速に進展した。もちろん分子遺伝学が使えない発生モデルの開発も行われた。アフリカツメガエルがその典型だが、ホヤもその一つだ。

脊索類のホヤは、脊髄動物が進化してくるプロトタイプとして研究が行われているが、細胞を標識する系統解析によって、原腸陥入前の胚に存在する110種の各細胞の運命が決定されていることがわかっている。その意味で、バーコードを用いて行うsingle cell transcriptome解析には最適の動物と考えていたが、ようやくプリンストン大学から今週Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Comprehensive single-cell transcriptome lineages of a proto-vertebrate （脊髄動物の原始形の包括的single cell transcriptomeによる細胞系列）」だ。

原腸陥入前からオタマジャクシ期まで10の異なるステージの胚からsingle cellを調整し、各細胞の遺伝子発現を総計９万個あまりの細胞で解析し、あとはそれぞれの関係を発現している遺伝子の重複などからつないでいく作業になる。

まずこれまでの細胞系譜の研究により明らかになっていた各細胞間の系列関係は完全にバラバラにした細胞の解析から、例えば前後といった構造的関係も再現できる。個体から分離した細胞を用いて発生を調べてきた経験から考えると、感慨が深い。ではこれまでの細胞系譜研究の成果は必要ないかと言われると、そうではないと思う。単一細胞解析だけでどこまで発生を再現できるのか、モデル動物とは全く異なる動物での研究が必要だろう。

特に圧巻は神経細胞の発生で、ほぼ完全な系譜を再現できると同時に、長い距離を移動して、構造からはわかりにくい細胞系譜についても明らかにすることができている。

また、発現しているシナプスでの神経伝達因子と受容体を組み合わせていくと、神経ネットワークの構築を決定することもできている。

他にも、ホヤ特異的な脊索からの筋肉の分化の様子、あるいは終脳が神経細胞とそれに隣接する上皮細胞が相互作用して新しい構造を作ることなどが示されている。

細胞系譜がここまで解析された動物でもこれほどのことができるとは、やはりsingle cell transcriptomeおそるべしという論文だった。

2015年から2016年に起こったジカウイルスに感染した母親から生まれた子供の多くが小頭症を発症したという報道は世界を震撼させた。このブログでもすでに７回ジカウイルスについての研究論文を紹介している。論文を読んで一番感銘を受けたのは、現代医学の実力だ。感染が報道されて半年も経たないうちに、クライオ電顕による構造解析がおわり、iPS由来の脳組織を用いて感染実験が行われ、小頭症発症のメカニズムの大枠が明らかにされている。

これらの研究から明らかになったのはジカウイルスが神経幹細胞に感染して殺すために、脳組織の発達が阻害されるという点だ。しかし、脳発達は極めて可塑的で、少々の異常は克服する可能性も高い。今日紹介するカリフォルニア大学ロサンゼルス校と、ブラジル クルーズ財団との共同論文は、ジカウイルスに感染した母親から生まれた子供の追跡調査でNature Medicineオンライン版に掲載された。タイトルは「Delayed childhood neurodevelopment and neurosensory alterations in the second year of life in a prospective cohort of ZIKV-exposed children （ジカウイルスに暴露された前向きコホート研究で、２歳時点で神経発達と感覚系の変化があきらかになった）」だ。

この研究は2015-2016年の流行時に発疹などの症状があり、PCR検査でジカウイルス感染が確定した244人の妊婦さんの子供の胎児期からのコホート調査で、これまで子宮内での超音波検査結果などが継続的に報告されている。このうち223人が出産し、そのうち216人についてインフォームドコンセントが得られ、2年間追跡が行われた結果が今回報告された。

このコホートで出産時に小脳症を発症したのは8人で、これは予想通り。ただ、このうち3人は正常化している。2人については頭蓋骨の早期の縫合を防ぐ手術が必要だったが、子供の脳の可塑性が高いことを示している。

しかし、生まれた時に異常がなくとも、30％以上の子供に脳の発達障害（認知障害、言語障害、運動障害のいずれか）。2歳時点での自閉症も2％にみられ、今後年齢とともに増加することが予想される。このように、胎児期での神経幹細胞は目に見えなくとも様々なネットワーク異常を誘導しており、この異常が今後悪化するのか、正常化するのか重要な点だ。

聴覚障害（12％）および眼底検査の異常（9％）も神経発達障害が広い範囲に及ぶことを示している。

リスク因子としておもしろいのは、男児の方が異常率が高い点で、ひょっとしたらASDが男児に多いこととの相関があるかもしれない。もちろん妊娠初期の感染は発症率が高まる。

おそらくこの研究の最も重要なメッセージは、初期に異常が認められても半分の子供が正常化する点だ。逆に、初期に異常がなくとも25％は異常が出ることもある。この様に、感染は胎児期でも、脳の発達様式で症状が変化していく点だ。

ウイルス感染が胎児の脳発達に影響することはすでにわかっているが、それでもこれほどダイナミックな変化が見られるとは予想できない。その意味で、この200人の子供をずっと見続けていくことは、小児の脳発達理解に大きく貢献することは間違いない。

様々な脊髄損傷治療法が開発されているが、慢性期の患者さんに有効であることが示され、なおかつ治療法が論理的なのは、プログラムされた硬膜外刺激とリハビリを組み合わせた治療法だと思っている。ただ、わが国でほとんど紹介されないので、今月の27日、患者さんたちとYouTubeで最近の研究を解説する予定にしている。

この様な研究は、再び歩くための治療法になるが、今日紹介するオーストラリアのモナーシュ大学、メルボルン大学などから共同で発表された論文は、、頚部の脊髄損傷による四肢麻痺の腕の機能を、局所の神経移植で治療する試みで７月４日号のThe Lancetに掲載された。「Expanding traditional tendon-based techniques with nerve transfers for the restoration of upper limb function in tetraplegia: a prospective case series（四肢麻痺の上肢機能の再建のための腱移植を基盤にした術式を神経移植で拡大する）」だ。

恥ずかしいことに脊髄損傷で抹消神経の移植療法が行われてきたとは全く知らなかった。しかし言われてみると、腕の筋肉支配は結構複雑で、C4は肩、C5は上腕外側、C６は肘から手にかけて支配されている。とすると、C4,C5部位の損傷の場合、後方の支配神経を、まだ生きている前方の神経に移すことは十分考えられる。もちろん神経支配は個性が多く、それぞれの患者さんに合わせて行われるが、この治験では主にC4,C5の脊髄損傷で四肢麻痺に陥った患者さんの上皮の機能を、肘を伸ばすという機能、手で掴むという機能に絞って、回復の難しい支配神経を、回復が望める支配神経に移し替える移植手術をおこなっている。

実際にはプロの手術の話で、私もほとんど術式を理解しているわけではないが、これまでよく行われていた神経と腱を筋肉に移植する方法と異なり、上部の神経移植だと多くの筋肉の支配を復活させることができる様だ。この研究では、腱移植を組み合わせたり、神経移植だけにしたり、複数の組み合わせを試している。

結果は上々で、障害を受けてから18ヶ月以内の16人の患者さんに総計59本の神経移植を行い、2年後の経過を観察すると、3例を除いて、全ての人で肘を伸ばし、ものを掴む機能が改善し、その結果室内での移動や、トイレ内での車いすからの移動など、車いすは必要だが、自分でかなりのことができる様になっている。

また腱移植の場合は力が出るが、神経移植の場合はスムースな動きが回復するなど、今後に役立つ結果も多く得られている。

結果の詳細を省くが、専門家の神経移植手術で、四肢麻痺の上肢機能を一部回復させることで、生活上はかなりの改善が見られるという話だ。現在失われた脊髄のギャップを埋める話のみに注目が集まっているが、可能なことは全て試して少しでも機能を向上させる努力も大切なことがよくわかった。

このブログも多くの方に読んでいただきやりがいを感じているが、今日は自分のために、気楽に書いているので、あまり参考にしないでほしい。さて、若い時から酒は好きな方だったが、毎日晩酌をする様になったのは50を過ぎてからだった。量としてはほどほどなので、ストレスを感じるよりは体にいいかと勝手に納得してこの習慣をやめようとは思はない。

今日紹介するコロンビア大学からの論文は、高齢になってからは間違っても禁酒しないほうがいいという驚くべき論文で、酒好きの私ですら本当かと今だに疑っている。タイトルは「Alcohol Consumption in Later Life and Mortality in the United States: Results from 9 Waves of the Health and Retirement Study（米国での引退者のアルコール消費と死亡率：９回の健康と引退コホート対象者の調査研究）」だ。

この研究は平均60歳の退職者コホート研究の参加者を1998年から、2014年にかけて追跡している。この研究を始めるときにインタビューを行い、毎日のアルコール消費について、全く飲まない、現在禁酒中、たまに飲む、中程度飲む、かなり飲む、の５段階に分けてその後の生存カーブをプロットしている。

驚くことに、男女共中程度に酒を飲むほうが、ほとんど飲まないより生存率がはっきり高い。たまに飲む人と比べても良い。最悪は、あとから禁酒をした人で、かなり飲むと答えた人よりも生存率が低い。

あとから禁酒するというのは、病気など様々な理由の結果だと考えられるので、この様な要因を加味して死亡リスクを計算し直しているが、結局途中から禁酒した人が最も死亡リスクが高く、中程度に飲んでいる人が最も低い。驚くことに、酒を口にしたこともないという人より、中程度にたしなむ人の方が長生きだ。

話はこれだけで、この結果はアルコール消費は死亡リスクをたかめるというこれまでの研究と真っ向から対立するが、著者らはこの研究はこれまで行われた中では、16年しっかり対象者をフォローした最も大規模な研究であると、自信を持って「退職後少なくとも80歳ぐらいまでのアルコールは体にいい」と結論している。

もちろん、他に修正すべき対象のバイアスはあるかもしれないし、この結果は統計の罠で、いつかひっくり返るかもしれない。そのため繰り返すが、今日の論文紹介は自分のためだけに書いてみた。

このブログでもすでに60編近い膵臓ガンについての論文を紹介したように、膵臓癌は今も医学に立ちはだかる大きなハードルだ。これらの論文のなかには、ある程度有望な治療法の開発も含まれているが、なかなか完治というところまで至る治療法は動物モデルでも難しく、特に画期的新薬として世にでるまでには至った治療薬はまだないとおもう。

その意味で今日紹介するワシントン大学からの論文は全く新しい発想の治療薬の開発で期待が持てる印象を持った。タイトルは「Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies （CD１１b分子を活性化する作動薬は自然免疫システムをプログラムし直し、膵臓ガンの免疫治療感受性を高める）」だ。

膵臓ガンは、間質に強い繊維化と白血球の浸潤が特徴で、これが抗がん剤やキラーT細胞の浸潤を妨げて、ガン治療を難しくしていると考えられてきた。したがって、ガンの間質は膵臓ガン制御の重要な標的になっている。この研究の著者らは、膵臓ガン間質に浸潤する白血球がCD11bを認識できるインテグリンを発現していることに注目し、この分子を活性化することで血管への接着を促進し、ガンへの浸潤を抑制することで、ガンの間質制御を通した治療が可能ではないかと着想した。そして、経口摂取可能な低分子化合物ADH-503を開発した。

この研究では、まずADH-503投与により、様々な膵臓ガンモデルの間質への白血球浸潤が抑えられ、その結果間質でのコラーゲン産生が低下するとともに、自然免疫系が免疫誘導型へとリプログラムされ、結果としてガンに対するキラーT細胞が誘導されることを確認している。

あとは、実際のガン治療の状況を作って、ADH-503の効果を確かめることになる。結果をまとめると、

• ADH-503単独ではガン自体への作用はないが、間質の変化を通してガンの増殖を抑制することができる。
• ジェムシタビンとパクリタクセルの組み合わせで行う膵臓ガン治療にADH-503を組み合わせると、完治はしないが生存期間を倍に伸ばすことができる。また、放射線照射と組み合わせても、強い腫瘍抑制が可能になる。
• 抗PD-1抗体と組み合わせると、ガンを完全に抑制できる。また抗41BB抗体を用いたT細胞活性化治療でも、同じ様に完治を誘導できる。

で、要するに免疫反応を強く誘導することが可能になり、チェックポイント治療はT細胞刺激治療と組み合わせると、ほぼ完璧な腫瘍抑制がかのうになると結論している。

使う量も60mg/kgと大量で、薬剤としてはまだまだ最適化できると思うが、インテグリンを刺激するという逆転の発想が、これまで難しかった膵臓ガンの免疫治療が可能になることを予感させる面白い仕事だった。

多発性硬化症は脳神経細胞のミエリンに対する自己免疫反応だが、多くの自己免疫病と同じで、病気が発症するまでのメカニズムはよくわかっていない。やはり他の自己免疫病と同じで、ウイルス感染が最初の引き金になる可能性は何十年も指摘されているが、一部の症例を除いてそれを示す動かぬ証拠は捕まらない。

今日紹介するジュネーブ大学からの論文は、この問題の重要な手がかりが示せたかもしれない動物研究で、6月26日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Brain-resident memory T cells generated early in life predispose to autoimmune disease in mice (脳にとどまっているメモリーT細胞が幼児期の感染で誘導され自己免疫病のリスクになる)」だ。

この研究では幼児期の一過性の感染が、脳に及ぼす影響を調べる目的で、神経感染症のモデルとして用いられてきた弱毒化したLCMV(実際にはウイルス自体ではなく、ベクターに組み込んだウイルスDNAを用いている)を脳に感染させ、基本的には感染部位の自然免疫が一過性に高まった状況を作っている。

この方法では生後１週間でも3−4週に感染させてもLCMV特異的なT細胞を同じ程度に誘導することができる。ところが成熟してから同じマウスに多発性硬化症を引き起こすT細胞を移入すると、幼児期に一過性の感染を経験したマウスは、症状でも病理的にも強い炎症が起こる。

この原因が、一過性の感染を起こした脳細胞自体になんらかの変化が誘導され、ニッチとして機能しているのかどうか、感染時にラベルする実験で、感染細胞を全て除去する実験を行なっているが、病気の発症は抑えられない。

結局、幼児期に感染したマウスの脳を、4週で感染させたマウスの脳と比べる実験から、CCL5ケモカインが浮上し、最終的にCCL5ケモカインを発現する局所メモリーT細胞が、幼児期に感染した病巣（すでに治癒している）を認識して止まって、全身に存在する自己抗原に反応するT細胞を脳内に流入させている可能性を突き止めた。また、このメモリーT細胞を局所にとどめているのが、クラスII MHCを発現する抗原提示細胞であることも示している。

すなわち、幼児期に細胞障害性でないウイルス感染が起っただけで、脳内に一種の入れ墨の様に抗原提示細胞とメモリーT細胞のセットが維持され、CCL5を分泌して自己免疫性のT細胞を脳に呼び入れるという話だ。最後にこの仮説を頭に実際の患者さんの組織を調べると、ほとんどの患者さんでメモリー型T細胞の存在が見られている。

遺伝子操作による細胞標識を駆使することで、幼児期の感染場所がわかる様にしたことで、メモリーT細胞と以前の病巣の相関が明らかにできたわけだが、細胞障害性がないウイルス感染だけでこの様なことが起こるとすると、まず発見することはできない。また、同じことは１型糖尿病などの他の組織の自己免疫病でもおこる可能性も高い。この入れ墨とも言えるマクロファージ＋リンパ球の局在を誘導し、維持する機構を是非明らかにして欲しい。

自閉症スペクトラム（ASD）との相関が示されている遺伝子は100を超えるため、個々の変異遺伝子の機能とASDの因果性についての研究は意外と遅れている。また、変異遺伝子の多くはクロマチン構成やシナプス機能のサポートのような、多くの細胞で働く遺伝子が多く、症状との因果性を調べるのは難しい。

ところが今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、分子機能とその発現がはっきりした分子、すなわち電位依存性ナトリウムチャンネルの変異による電気生理学的異常からASDの発症を説明しようとした研究で8月21日号のNeuronに掲載される予定だ。タイトルは「The Autism-Associated Gene Scn2a Contributes to Dendritic Excitability and Synaptic Function in the Prefrontal Cortex （自閉症と関連づけられるScn2a(電位依存性ナトリウムチャンネル)は、前頭前皮質の樹状突起の興奮性とシナプス機能に寄与する）」だ。

Scn2a 遺伝子が片方の染色体で失われるとASDと知能障害が起こることがわかっている。この分子はグルタミン酸作動性の錐体細胞の軸索起始部に発現して神経の興奮に関わっていることがわかっている。そこでこの研究では、片方の染色体のScn2a遺伝子が欠損したマウス(Scn2a+/-マウス)を作成し、錐体細胞の興奮の変化により神経ネットワーク形成が障害される過程を探っている。

結果をまとめると次の様になる。

• 脳の発達過程では、Scn2aは軸索の根元で発現しており、局所の神経興奮の強さを調節している。発現量の低下により興奮の引き金が入りにくくなる。しかし、この異常は成熟とともに、正常化する。
• 成熟後は、錐体神経の樹状突起のシナプスに発現がみられ、樹状突起への興奮の広がりが障害され、樹状突起の先端に行くほど興奮性が低下する。
• この結果新皮質でのシナプス形成の細胞学的異常がおこる。すなわち、スパインと呼ばれる突起が長く弱々しく、成熟しきれていない。
• しかし、この異常は発生過程で形成されるものではなく、Scn2aの発現の量的な低下による直接の効果を反映している。
• Scn2aの発現異常を誘導したマウスでは、学習障害と、社会性の異常を示す。
• 従って、シナプスの機能さえ取り戻せれば、症状を改善させることができる。

ナトリウムチャンネルは神経細胞のイロハで、軸索を通って興奮が伝播することをホジキン、ハックスレーが発見し、沼先生のグループによって遺伝子がクローニングされた。自分の頭の中で極めて単純にイメージしていたナトリウムチャンネルが、特異的で微妙な神経興奮調整に関わり、ちょっとした変化がASDにつながることがよくわかった論文だった。

今後、このスキームが他の遺伝子の異常でも起こっているのか知りたい。またうまく特異的な刺激剤が開発できれば、治療可能性も生まれる。古典的分子がまた表舞台に登場する様な気がする。

旅行中にスリにあったことは何回かあるが、だからと言ってその国の市民が不正直だとは決して思わない。何をもって、市民の正直度を測定できるのか、心理学的にも経済学的にも面白い問題だ。

今日紹介するミシガン大学からの論文はこの課題にチャレンジし、実に40カ国で市民の正直度を測った研究で7月5日号のScienceに掲載された。タイトルは「Civic honesty around the globe（世界の市民の正直度）」だ。

この研究では持ち主がわかる名刺と、買い物のレシート、そして鍵の入った、外から中身が見える名刺入れを小道具として用意する。実験場所は銀行、ホテル、役所、文化施設、郵便局、そして警察署を選び、窓口の人に「名刺入れをここで見つけたので持ち主に連絡してほしい」と頼んで立ち去り、連絡があるかどうかを、40カ国で17,000回繰り返して調べている。この時、名刺入れに、それぞれの国民の経済感覚で約10ドル程度のお金を入れておく場合と、お金の全く入っていない場合を設定し、お金が入っていることが連絡する確率にどう影響しているか調べている。

道で落とした財布が返ってくるかではなく、公的な機関の従業員に名刺入れを預けて持ち主に連絡させる点がポイントで、確かに一般市民の正直度を調べるいい方法だと納得する。

結果だが、持ち主に連絡する率は、ほとんど連絡されないと言える10％からほぼ連絡される70％まで大きな開きがある。最悪が中国で、最も連絡率が高いのはスイスだ。正直度の高い国には北欧の国が並ぶが、なかにポーランドや、チェコが混じっているのも興味を引く。一方、最悪国の中には、中国、マレーシア、インドネシアといったアジアの国が、アフリカや南アメリカの国と一緒に並ぶ。

ただこの結果が、お金欲しさというわけでないのは、名刺入れにお金が入っている方が連絡率が平均で10％近く上昇する。これは調べたほぼ全ての国で見られる現象で、逆はメキシコとペルーだけだ。おそらく、お金が入っていることで、自分は泥棒になるという倫理観がどの国でも働くのだろう。実際名刺入れの中に100ドル近くのお金が入っていると、さらに持ち主に返却される率は高まる。

ただ、いろいろ条件を割り出して、これが処罰されるという恐怖や同僚に監視されているという心配からでないことは確認しており、結局相手の困り方を考慮して連絡するかどうかを決めていることになる。実際、鍵の入っていない名刺入れの場合、さらに連絡率が落ちる。

最後に米国の一般市民がこの様な実験の結果をどう予想するか聞いてみると、実際の結果とは逆で、お金が入っている場合は連絡されないと思っている。一方、経済専門家に同じ予想をしてもらうと、お金が入っているから返却されないと単純に考える人は少ない様で、少しは市民心理がわかっている様だが、結局正確な予想はできていない。

以上が結果で、40カ国で17,000回の実験を行ったことだけで頭がさがるし、結果も納得できるものだ。ここで測定されている正直度は、相手の困難を想像する能力と、それに合わせて行動する意志にかかっている様に思える。すなわち、自己中心主義をどう克服できているかになる。残念ながら、我が国ではこの実験は行われなかった様だが、どんな結果になるか、我が国の将来を占う意味でも興味がある。

免疫治療がガン治療の大黒柱になることを疑う人はもういなくなったが、しかし10年後にどの免疫治療が中心に来ているのか予想することは難しい。というのも、論文を読んでいると、多様で豊かな発想の免疫治療法が開発されており、免疫治療のレパートリーは急速に拡大しているからだ。そんなわけで、７月１９日AASJのジャーナルクラブでは、これまで紹介した新しい免疫治療についてまとめることにした（https://www.youtube.com/watch?v=vxZFpDx4rIg）。

今日紹介するコロンビア大学からの論文も是非紹介したいと思われる免疫治療法の新顔で、なんとラマの抗体を分泌するバクテリアをガン局所に注射して免疫を高める、一種のアジュバント治療といっていいい。タイトルは「Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity（プログラム出来るバクテリアは持続的ガンの退縮と全身性のガン免疫を誘導できる）」だ。

バクテリアを遺伝子操作することは簡単だが、ヒトの抗体のような２種類のペプチドが折りたたまれた複雑な構造を安定に分泌させるのは簡単ではない。この問題を解決してくれるのがラクダ科の動物の抗体で、なんと一本のH鏁ペプチドだけで機能する。

主にラマで作らせた抗体の遺伝子を利用する技術は現在急速に発展しており、４月には食べられる抗体として家畜の餌に混ぜて食べさせる抗体の論文を紹介した（http://aasj.jp/news/watch/9968）。すなわち、バクテリアや酵母に安定的に抗体を作らせることができる。

この研究ではすでに開発されていたラマのCD47抗体遺伝子をバクテリアに導入し、細胞内に蓄積した抗体を、バクテリアが局所増殖して一定の数に達したとき破壊されるようにして（バクテリアのクオラムセンシングと呼ばれる性質を利用している）吐き出させるという戦略をとっている。CD47は細胞がマクロファージに食べられるのを阻止する分子で、これを抑制するとガン細胞がマクロファージに貪食され、ガン抗原が調整されるのを促進するという発想だ。

吐き出された抗体が、CD47を阻害することなど様々な条件設定を行った後、このバクテリアをガンを植えた局所に注射し、ガン免疫が誘導されるか調べると、腫瘍組織に注射したときだけ強い抑制効果がみられる。

また、他の場所に移植した腫瘍も消失するし、リンパ組織にガン特異的なペプチドに対する免疫細胞が誘導できることも示しており、読んだ限りはかなり有望に思えた。おそらくすぐに治験が始まるように思うが、この方法だとCD47の抑制だけでなく、様々なアジュバント作用をバクテリアに期待することも可能で、発展性は高いように思う。もちろん、オブジーボなどのチェックポイント治療との相性はいいだろう。

実際のデータの詳細はほとんど割愛したので、詳しく知りたい人は是非７月１９日夕方７時のジャーナルクラブを見て欲しい（https://www.youtube.com/watch?v=vxZFpDx4rIg）。