様々な原因で四肢の麻痺が進むと、他の人とのコミュニケーションが取れなくなる。この問題を解決する切り札が、脳コンピュータインターフェース技術で、ある行動を意図した時興奮する脳活動を解読し、どの字を書こうと意図したのか、PC上に書くことができる。おそらく多くの方が、例えばALS患者さんが脳内でPCのキーボードを操作してコミュニケーションしている情景を一度はご覧になったのではないだろうか。

この技術は、それぞれの文字の脳内表象がどう形成されているかといった、脳科学的検討はすっ飛ばして、文字を表出する時に一定の領域で見られる活動を、文字と対応させる一種のAI技術で、どのような脳活動を、文字と対応させるのかで競っている。これまで、目で見えるPCの画面上でカーソルを動かす動作や、言葉を話すときの運動皮質の活動を読み取って文字に変える技術が報告されている。すなわち、表象した文字を表出する運動野の活動を解読する手法が主流になっている。

私のような素人は、運動野の活動を解読するなら、単純な動きほど解読できるように感じるが、話すときの運動野活動を使う方が、より単純と考えられるカーソルの動きに対応する運動野活動を使うより成功を収めているのは、面白い。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文は、同じように複雑な動きが必要と思われる文字を手書きする運動に関わる皮質の活動を解読して、自然なスピードで文章が書けるようにした研究で、５月１２日号Natureにオンライン掲載された。タイトルは、「High-performance brain-to-text communication via handwriting　（手書き動作を介して脳活動を高いパーフォーマンスでテキストに変える技術）」だ。

この研究は、AIで区別させるには複雑であっても、違いがはっきりする方が良いと決めて、字を書くことを脳内で意図した時に、手指を動かす運動野の活動を、文字と対応させて、PCに学習させている。脳内に埋め込んだ１０００個程度の電極が並んだクラスター電極で読み取り、それがコンピュータ上で文字として現れる様になっている。

具体的な方法やソフトなどについては、私自身機械学習として理解できているだけだ。面白いのは、最終的な文字に変換するだけでなく、実際に頭の中で書いた文字の形も読み取れる様にしており、この形を見るのが面白い。また、線を欠かせた時と、字を書かせたときの軌跡を調べることができる。この結果、単純な線を書こうと意図するより、複雑な文字を描こうと意図したときの脳活動の方が、文字の区別という点では優れており、しかも速いことを示している。

特に文字を書くとき、それぞれの文字に費やす時間的な差異は解読目的に大きな情報になることも示している。そしてその結果として、1分に９０文字という、驚異的なスピードでコミュニケーションすることを達成している。他にも、脳活動として区別がしやすい文字の形まで提案できているのも、頭の中で描いている文字の軌跡が把握できているからだろう。

あとは、電極を留置することに関する問題の解決だが、これがクリアされれば、四肢麻痺の人たちと自由に筆談が可能になる日は近いと思う。

昨日に続いて、米国国立衛生研究所が中心に行ったチェルノブイリ事故による放射線暴露の影響についての研究で、今日の焦点は、両親の被曝は生まれてくる子供に影響があるのかという問題だ。

昨日紹介した甲状腺ガンで見られるゲノム変異は、原子炉の爆発で飛び散った放射線ヨードを吸収した甲状腺が直接受けた放射線照射の結果で、内部被曝と呼ばれている。これに対し、爆発時の放射線暴露、あるいは事故処理時に受ける放射線による被曝は外部被曝で、今日紹介する論文は、原子炉の事故処理に当たった人や事故時強い放射線を浴びた人たちのへの放射線の影響を、被曝した人たちから生まれた子供に見られるゲノム変異を指標に調べた研究だ。タイトルは「Lack of transgenerational effects of ionizing radiation exposure from the Chernobyl accident（チェルノブイリ事故の放射線の影響は、次世代の子供には見られない）」だ。

この研究では0-4Gy（平均0.36Gy）の照射を受けた父親、あるいは0-0.55Gy（平均0.019Gy)の照射を受けたと推定される母親から生まれた子供の血液を調べ、親には認められない子供独自のde novo変異がどの程度あるか調べることで、両親の生殖細胞ゲノムへの放射線の影響を推定している（胎内被曝とは異なることに注意）。

DNAが放射線により切断され、その修復過程で様々な変異が発生することは、昨日紹介した内部被曝の論文からも明らかだが、トータルで0.5Gyといった低線量の持続的被曝の影響を調べるのは難しい。

事実、知り合いの長崎大学医学部の宮崎先生たちは、爆心から１kmで被曝し、その後明確に急性放射線障害を示した父親から生まれた３人の子供と両親について全ゲノム解析を行い、子供だけに検出できるde novo変異は、若干の増加傾向はあるが、統計的には被曝していない平均値と違いがないという結果を報告している（Horai et al, J. Human Genetics 63:357-363, 2018）。すなわち、正常発生後という選択がかかっているとしても、予想外に放射線照射の精子や卵子への影響は少ないことを示している。

宮崎さんたちの研究で解析していたのは３人だったが、今日紹介する論文ではなんと１３０人の被曝２世と、両親の全ゲノム解析を行い、子供だけに見られるde novo変位の数とタイプについて探索している。

結果は次のようにまとめられる。

• １度に２−４Gyという線量で行われる動物実験と異なり、原発事故で見られる被曝状況では、どのタイプの変異についても、放射線照射によりde novo変異が増加しているということはない。
• また、蓄積被曝線量とde novo変異の数も相関がない。
• 一方、同じ子供で父親の年齢とde novo変異の数を比べると、年齢が高くなるほど変異数が増える。
• 両親の喫煙もde novoの変異とは強く相関しない。

これは宮崎さんたちの長崎原爆による被爆者の結果と一致しており、結論的には全身被曝で、放射線による障害が出たとしても、次世代の子供のde novoの変異数には影響がないという結論になる。

ただ、この結果は放射線障害が存在しないことを示しているのではない。昨日見たように、放射線は量依存的にDNAを切断する。従って、特定の遺伝子に限って、放射線照射の影響を見ると、放射線にさらされると確率的に必ず変異は上昇する。ただ、私たちの細胞は毎日分裂し、mRNAに転写される。この時に生じるストレスによる変異は、放射線被曝による変異数を遥かに凌駕しており、放射線効果が薄まっているだけのことだ。

２日にわたって、チェルノブイリ原発事故のゲノムへの影響に関する研究を紹介したが、不幸な事故を人類の遺産として守るためには、地道な科学的蓄積が必要なことがよくわかる論文だった。

チェルノブイリ原発事故が起きたのは１９８６年で、放射線が人体に及ぼす影響についての研究は、３５年たった今も続けられている。重要なのは、例えば甲状腺ガンの発生頻度が高まるといった疫学的結果を、細胞や動物をモデルとして明らかになってきた放射線障害のメカニズムとリンクさせることで、特に大規模ゲノム研究が可能になった今、放射線の人体への影響について理解が深まると期待される。

この期待に応え、２編の論文が４月２２日のScienceに米国国立衛生研究所から発表された。今日、明日とそれぞれの論文を紹介することにした。今日紹介する論文は事故後、特に児童で発生が急上昇した４４０例の甲状腺ガンサンプルの前ゲノム解析を行った研究で、タイトルは「Radiation-related genomic profile of papillary thyroid cancer after the Chernobyl accident（チェルノブイリ事故後、甲状腺乳頭ガン発生に関与した放射線によるゲノム変化のプロファイル）」だ。

この研究では、放射線障害を受けた時、どのようなメカニズムで遺伝子変異が起こるのか、そしてそれがどのようにガンを誘導するのか、について明らかにすることだ。

放射線暴露とは無関係に発生する甲状腺ガンのゲノムについては既にデータベースができており、突然変異の数は極めて少ないこと、さらにガンのドライバーとしてはほとんどがMAPキナーゼ経路の遺伝子の異常活性によることがわかっている。

今回解析した４４０例については、被曝した場所などから、推定の被曝量を計算し、これまで影響がないとされている１００mGy以下、１００−２００mGy、２００−５００mGy、そして５００mGy以上に分けて、変異と被曝量の相関が取れるようにした上で、４４０例のガンサンプルとともに、同時に採取した血液サンプルや、正常組織のについて、全ゲノム解析を、高いカバー率で行っている。これほどの解析が行えるようになるとは、事故当時想像だにできなかった。

結果は次のようにまとめることができる。

• まず放射線量と相関する変異の種類だが、挿入や欠失、および構造的変異と呼ばれる、大きな変化が多い。
• 挿入、欠失のタイプを調べるとID8と呼ばれる、DNA切断の後におこる非相同末端結合により生じたタイプの挿入欠失が多く、相同組み換えや、マイクロ相同性を利用する代替末端結合の関与はほとんどない。
• 被曝とは関係のない甲状腺ガンと同じで、ガンのドライバーについてはMAPキナーゼシグナル経路に集中している。
• 遺伝的変位以外のエピジェネティック過程に、被曝による影響は全くない。
• 発ガンのドライバーの活性化を誘導する変異には、はっきりと放射線による影響が認められ、なんと４１％が遺伝子融合によりドライバーが活性化される。また、このような融合の起こる頻度は、放射線量と創刊している。

以上の結果から、甲状腺に大量の放射性ヨードを取り込むことで起こった、ランダムなDNA切断を修復する過程で、挿入欠失、構造変異などが多発し、この変化がたまたまMAPキナーゼシグナル回路に関わる遺伝子をヒットしたとき、ガン化のスイッチが入り、後様々な遺伝子変異が重なって、潜伏期間ののちに癌が発症するというシナリオが示された。

考えてみると、広島や長崎の原爆被爆後、８年ぐらいに、Bcr―Ablの融合遺伝子による慢性骨髄性白血病のピークが来たことも、同じように理解できると思う。

このように大規模ゲノム検査により集まる知識は、不幸な事故によるとはいえ世界遺産として長く維持される知識だ。その意味で、我が国の被爆者についても、このような大規模ゲノム研究が行われ、世界遺産として維持されることを期待している。

赤血球の増血はエリスロポイエチン（Ep）が必要で、おそらく骨髄がまだ存在せず造血が腎臓で行われていた魚類の名残だろう、我々のEpは腎臓で作られる。このため、慢性の炎症により腎臓の実質が障害される慢性腎疾患（CKD）では、Epの分泌量が低下し、時に輸血が必要な貧血が起こってしまう。特に透析では失血も重なり、以前は深刻な問題だった。

幸い、組み換えEpが臨床応用されて以降、この貧血の問題は解決されたが、今度は赤血球が増えすぎて心血管障害が起こらないよう、注意を払う必要がある。臨床に用いられるEpの方も着実に進化を遂げており、最近の分解されにくいEpは、２ー４週間に一回皮下注射や静脈注射で貧血をコントロールできるようになっている。

このように安定していた治療法の中に割って入ったのがAkebia Therapeuticsにより開発された、低酸素を感知して転写を誘導するHIF分子の安定化させる化合物Vadadustatで、EpもHIFの支配を受けているため、HIFが安定化されることで、Epの分泌が上がる。

今日紹介する２編のVadadustat国際治験グループからの論文は、透析を受けていないCKD患者さんと透析を必要とするCKD患者さんそれぞれの、貧血治療効果と副作用について、新しい経口剤Vadadustatと現在すでに用いられている長期効果型Ep、Darbepoietinを比べた研究で、４月２９日号のThe New England Journal of Medicineに掲載された。

２編続いて掲載されており、最初の論文は透析は受けていないCKD患者さん１７５１人についての治験、後の論文は透析を受けているCKD患者さん３９２３人についての治験になっている。基本的には同じ結果なので、透析を受けている患者さんについての治験論文を紹介する。タイトルは「Safety and Efficacy of Vadadustat for Anemia in Patients Undergoing Dialysis　（透析を受けている患者さんの貧血に対するVadadustatの安全性と効果）」だ。

Akebiaはボストンにあるベンチャー企業だが、薬剤は大塚製薬に導出するようで、スポンサーとして大塚製薬も名を連ねている。参加各国でリクルートされた３９２３人の透析患者さんを無作為化して、Vadadustat群とDarbepoietin群に分け、４０ー５０週間経過を観察し、赤血球数を高めることによる心臓血管障害の発生頻度、および血中ヘモグロビン濃度の維持効果について両者を比較している。

結果は、死亡を含む有害事象の発生については、両者全く変化なし。一方、ヘモグロビンの目標値達成については、投与初期の効果は、Darbepoietinの方が改善スピードが速いが、半年目以降はほぼ同等だった。

以上が結果で、一応効果も副作用もEpとほぼ同じと言っていいのだろう。おそらく、Akebia/大塚もこのような結果を望んでいたと思う。

Epをきっかけとして、サイトカインのクローニングが続いた時期に現役時代を過ごした人間としては、組み換え分子そのものではなく、それを誘導する化合物でEpと同じ効果を得たという結果は感慨深い。

この結果から、炎症により障害された腎臓では、HIFが働いていない状態になっており、HIFを安定化させる、すなわち低酸素状態にすることで、Epの転写が誘導されることがよく理解できた。

臨床的に見ると、毎日投与の経口剤ということで、状態を見ながらのさじ加減は楽かもしれない。ただ、Darbepoietinのように月一回で済むとなると、定期的に通院しているCDK患者さんにとっては、病院で投与してもらえること自体は苦にならないだろうし、安心かもしれない。そう考えると、CKD貧血治療剤としてEpを駆逐する力は弱い印象を持った。

さらに、Vadadustatは、腎臓だけでなく、全身の細胞を一種の低酸素状態に置くことになる。したがって、Epは誘導されても、他の作用が心配になる。５２週間投与して、ほぼ問題がないということだが、注意が必要だろう。例えば、ガンの幹細胞を活性化させることはないのかなど、気になる問題は多い。

CKDという切り口では、最終判断は難しいが、しかし全身の細胞でHIFが低いレベルで安定化したら何が起こるのか、興味の尽きない薬剤だと思う。ぜひ、今回参加した患者さんのさらに詳しい追跡が望まれる。

海綿状血管腫は血管が異常増殖して、海綿状の血管の塊を形成する病気で、一種の奇形と考えられたこともあったが、家族性のcavernomaで、遺伝子の欠損が見られる３種類の遺伝子が特定され、腫瘍性増殖として考えられるようになってきた。問題になるのは脳に発生するcavernomaで、出血の心配だけでなく、てんかんなどのリスクになる。現在、手術以外にほとんど治療法がないが、脳幹を含め様々な領域に多発する場合も多く、手術ができないことも多い。

今日紹介するフィラデルフィア大学からの論文は、動物実験と人間での検証を行き来して、cavernoma発生の分子メカニズムを、腫瘍発生の観点から明らかにした研究で、この病気に新しい治療法を提示できた点で重要な貢献だと思う。タイトルは「PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism（PIK3CAとCCMの変異がガンと同じメカニズムでcavernomaを増殖させる）」で、４月２８日Nature にオンライン出版された。

多くのcavernomaは単発性に起こるが、紹介したように、遺伝子変異が特定された家族性のcavernomaも存在する。こうして発見された遺伝子はKRIT1、CCM2,、PDCD10で、いずれも細胞内シグナル伝達に関わることがわかっており、マウスの研究からいずれもMEKK3-KLF2/4シグナル経路に関わることがわかっていた。しかし、これら遺伝子変異を導入したマウスでは、血管の拡張などは見られても、cavernomaは発生しない。

この研究では、ほとんどcavernomaの発生しない血管特異的KRIT1KOマウスでも、精巣だけにはcavernomaが発生するという現象に注目し、精巣の血管内皮の高い増殖性がcavernoma発生を後押ししているのではと考え、それまで血管内皮増殖を誘導することが知られていたPIK3CA遺伝子変異をKRIT1の変異と組みあわせるとcavernomaが発生するのではと着想する。要するに、KRIT１がガン抑制遺伝子で、これが欠損しても、ガンのドライバー遺伝子が活性化しないと腫瘍はできないという発想だ。

この可能性を確かめるため、tamoxifenで遺伝子をonにする方法を用いて、両方の遺伝子変異を生後すぐに導入すると、脳内血管全体にcavernomaを発生させられることがわかった。さらに、アデノ随伴ウイルスベクターを用いて脳局所だけで両方の遺伝子を活性化させると、臨床例に近いcavernomaが発生することも明らかにしている。

以上の結果は、家族性でない孤発性のcavernomaは、一般のガンと一緒で、局所の血管内皮で、CCM遺伝子欠損とPIK3CAの活性化変異が積み重なった時に起こる病気である可能性を示唆している。

そこで、家族性と孤発性のcavernoma手術サンプルのゲノムを調べると、期待通りPIK3CAの変異がほぼ８割に見られ、CCM遺伝子の欠損も３割で見られることを確認している。また、単一細胞の核を取り出し遺伝子配列を調べ、変異が確認できる血管内皮では、CCMとPIK３CAの変異が重なっていることを確認している。

次に、CCMおよびPIK3CAそれぞれのシグナル伝達経路について検討し、PIK3CAの下流でmTORが活性化され、一方MCC遺伝子が欠損するとMEKK3の抑制が外れ、KLF32/4活性が誘導され、最終的にcavernomaに発展することを明らかにする。

最後に、PIK3CAシグナル経路のmTOR活性をRapamycinで阻害する実験を行い、例えばアデノ随伴ウイルスベクターでKRIT1、PIK3Cを活性化して発生するcavernomaの発生を抑制できることを明らかにしている。

結果は以上で、cavernomaが発見された後でも同じように効果があるか、rapamycin以外の阻害剤の探索など、知りたいことは多くあるが、cavernomaに対する外科以外の治療開発が着実に進んでいることを示している。

この論文を読むまで全く知らなかったが、性染色体がオスでは２本、雌では１本という不思議なオレゴンメドウマウスというトゲネズミがいることを知った。しかも、私も一度だけお会いすることができたが、シティーホープの大野乾先生によって研究され、生殖と性決定に関する一つのモデルが提案されていたようだ。

同じような不思議な性染色体を持つネズミにわが国のアマミトゲネズミがある。JSTさきがけプロジェクトで一緒だった本多君から、オスもメスもX0型だというのを聞いていたが、この場合、生殖細胞発生過程とゲノムを解読して、まず解決すべき疑問は、Y染色体上のオスを決める遺伝子がどこに散らばったかという問題とともに、X染色体上の性に関わらない遺伝子同士の減数分裂時の相同組み換えをどう保証するかという問題だ。

オレゴンメドウマウス（OM）も、たしかに性染色体の構造だけで面白いと言えるのだが、本当の面白さは性生殖の機能がどう果たされているのかをゲノム解読により理解して初めて明らかになる。

今日紹介するカリフォルニア大学リバーサイド校からの論文は、long readを組み合わせた性染色体のゲノム解析から、OMの驚くべき性染色体進化の過程を明らかにした論文で５月７日号のScienceに掲載された。タイトルは「Sex chromosome transformation and the origin of a male-specific X chromosome in the creeping vole（オレゴンメドウマウスの性染色体の変容と雄特異的X染色体の起源）」だ。

大野先生は、オスに見られるX染色体に似ているが少し短い染色体をY染色体と考えていた。当然大野先生は発生時期の染色体解析を行なっており、なんと生殖細胞では雌はXXで、卵子ができる時に一本が失われること、すなわち相同組み換えはしっかり保証されていることを示している。さらに驚くのは、雄の生殖細胞で、体細胞にはXYが揃っているのに、生殖細胞ではYしか存在しない。

まずこの研究では、OMのメス型のX染色体は、なんとY染色体がそっくり融合してできたXY合体染色体で、当然SRYも含め全てのオスを決める遺伝子が載っていること、そして大野先生がY染色体と読んだ遺伝子は、XYが融合してできたメス型の染色体から、一部のY遺伝子が欠損した染色体であることを明らかにしている。

すなわち、雄の減数分裂時にXY融合遺伝子が形成され、そこからOMの生殖系が再構築されたことを示している。ただ、２種類の染色体の構成過程は単純なXY融合だけでは片付けられない複雑なもので、しかもヘテロクロマチンを誘導する繰り返し配列やトランスポゾンが複雑に存在して、雄決定のための遺伝子が全てXに存在しても、性決定が可能なよう保証されている。ただ、実際のオスとメスがどうできるかを、このゲノム構造と対応させるのはこれからの問題だろう。

ただ、XY融合でできたとはいえ、オスを決める側と（Xp）、メス（Xm）を決める側が存在するので、少なくともゲノム上での差が存在するはずだ。最初多くのオス遺伝子が不活化されているのではと考えて調べたようだが、この可能性は否定された。一方、SRY遺伝子のコピー数が、オス側で数倍に達していることを発見している。すなわち、all or noneではなく、SRYの量が性を決めている可能性が示唆された。

次に、オス側のXpは相同組み換えが起こっていないと考えられるので、相同組み換えがないと抑えが効かないコピー数の変異を調べると、期待通りXpのみでコピー数の変異が多く見られる。また遺伝子自体のSNPもXp側で４０倍多い。すなわちYと同じように選択のために相同組み替えが起こらず、おそらくSRY以外は淘汰される運命にあるかも知られない。

そして最後の問題は、オスの体細胞ではX染色体部分が２本存在し、メスでは一本しか存在しないこと、すなわち我々人間でX染色体不活性化と呼ばれる現象は、オスで起こる必要がある点だ。実際、X染色体不活性化に関わるXistRNAの発現はオスにしか見られず、他の哺乳動物と逆のことが起こっている。ただ、Xと言っても、明らかにXpとXmは異なるので、人間のようにランダムに不活化が起こるのではなく、メス由来のXmをそのままに、オス由来のXpのみが不活化されるようにできている。しかも、Xistの転写活性を下げることで、これを可能にしている。

もっともっと面白い話があったかもしれないが、不思議さと面白さが入り乱れて、頭の整理がつかないほど複雑だ。性や性染色体の進化を研究するための大きな基盤ができたと思う。ともかく興奮する論文だ。

おそらく、X0型のアマミトゲネズミもゲノムと生殖細胞発生過程が明らかになれば、大きな興奮を生むこと間違い無い。結果が分かるのを首を長くして待っている。

人間に最も近いヒト亜科（hominid）はチンパンジーとボノボだが、チンパンジーに見られる殺し合いに至る競争が起こらないことや、例えば、性交渉をメスが主導するなど、行動面では大きく異なる。その意味で少し単純かもしれないが、ボノボに人間の道徳のルーツを求める人すら存在する。したがって、これからも人間とボノボ、チンパンジーの比較研究はますます重要になるだろう。

このための第一歩はゲノム研究で、hominidについてはほぼ完全なゲノム解読が終わっているが、ボノボだけは完全ではなかったようだ。今日紹介するワシントン大学からの論文は１分子DNA sequencerを使ったlong readによる解析をもとに、重複や欠損など大きな変化も含めてほぼ完全にボノボゲノムを解読した研究で、5月5日号のNatureに掲載された。タイトルは「A high-quality bonobo genome refines the analysis of hominid evolution　（高い正確度で解読したボノボゲノムはhominidの進化をさらに精緻にする）」だ。

まず99.99%レベルの完全なゲノムを構築できたことを確認し、hominid同士で比べると、同じ遺伝子を有していても、エクソン構造が違っていたり、変異に対する選択圧が違っていたりと、多くの違いが発見される。最初チンパンジーのゲノムが解読されたとき、hominidはほとんど一緒というイメージが宣伝されたが、その後は、意味や機能について調べきれなほど違いは存在するという印象の方が強くなっている。今後、この差の意味を理解することは、人間の特質理解に欠かせない。例えば言語に関わると研究されているFOXP2遺伝子でも、チンパンジーへの進化過程で強く選択を受けていることがわかる。

Long readによりゲノムを解読することで、重複、欠損などの大きな変化も正確に特定することができる。チンパンジーとボノボのように極めて近縁の種を比較することで、例えば転写開始に関わる分子の一つIElF4A3では、共通祖先で起こった重複の結果、独自にgene conversionが起こり、新しい遺伝子が形成される様子がよくわかる。他にも、チンパンジーには存在しない逆位が１７個もボノボには存在している。さらに、ゲノムの挿入や欠損については、ボノボ特異的に定着している領域がそれぞれ３６０４、１９６５個特定できる。おそらくほとんどは中立の変異だろうが、この差の意味を特定するとなると大変だ。

このように、ほぼ完全なゲノムが解読されても、すぐにいろんなことがわかるわけではない。何十人、何百人もの科学者がそれぞれのテーマの研究過程でこのようなデータを参照していくことで、徐々にゲノムから形質が繋がっていくのだろう。

そのため、この研究で特に力を入れて解析しているのが、Incomplete lineage sortingという現象だ。基本的には、種が別れる前に存在した多様性が種分化時に別々の種に分布するようになったり、種分離以降の交雑などで起こる遺伝子伝播により、個々の遺伝子での系統樹が異なることを意味する。

この研究では７６％のゲノムをカバーして、１０Kbごとに系統樹を書くことで、包括的にILSを調べている。この結果、なんと全ゲノムの２.５%づつが、チンパンジーに、あるいはボノボに偏り、例えば通常指標に用いられる遺伝子で作成した種分離の系統樹から外れることを明らかにしている。しかも、このようなincomplete lineage sortingを示す領域は固まって存在しており、強く選択されていることが明らかになった。

結果は以上で、ここの領域についての研究はこれからだが、ボノボの参加で、暴力や道徳までゲノム科学のメスが入るのではと期待される。

Fragile X症候群(FXS)については、これまで何度も紹介してきた。病気はX染色体上にあるFMR1遺伝子の機能喪失が原因だが、単純な変異ではなく、遺伝子内に存在するCGGコドンの数が増幅され、このリピートがメチル化されてしまうことで遺伝子発現量が低下する。従って、以前紹介したようにFMR１遺伝子のメチル化をクリスパー/TETなどを用いて除去することが最も根本的な治療になる（https://aasj.jp/news/watch/8091）。

ただ、これが実現されるまでにはまだまだ時間がかかる。そこで、FMR遺伝子の機能を調べ、この機能を補完する治療が必要になる。問題は、FMR1遺伝子の機能がよくわかっていないというか、多様で捉え所がない。ポリゾームに結合するRNA結合タンパク質であることはわかっているが、転写からシナプス形成まで、多くの過程に関与している。もっとも最近紹介した論文では、FMR1機能低下でミトコンドリア膜の漏れが起こるため、これを抑えるdexpramipexole投与でマウスFXSモデルの神経症状が改善することが示されている（https://aasj.jp/news/watch/13806）。同じように、FMR1遺伝子機能不全による代謝異常を正常化させる研究も多くおこわれており、例えばスタチンの治験が進行中だし、メトフォルミンについてはすでに多くの患者さんに投与されていると思う。しかしながら、臨床治験で症状改善が確かめられ、認可を受けた薬剤はまだない。

そんな中で、今日紹介するRush大学からの論文は成人のFXSに、phosphodiesterase-4Dの阻害剤を投与して細胞内のcAMPレベルを上げることで、知能や言語機能が回復することを示す、FXSにとっては画期的な治験研究で４月２９日のNature Medicineに掲載された。タイトルは「Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial（phosphodiesterase-4Dの阻害剤の成人Fragile X患者さんへの効果を調べる第２相無作為化偽薬対照治験）」だ。

なぜphosphodiesterase-4D阻害剤かというと、FXSの患者さんやモデル動物ででは、細胞内のcAMPレベルの低下が観察されており、神経では特にグルタミン酸受容体を介する学習や記憶回路の反応性が低下していると考えられていた。そこで、cAMPを分解するphosphodiesterase-4Dを阻害してみたらどうかと、phosphodiesterase 阻害剤BPN14770の前臨床実験が行われ、マウスモデルで著効を示した。

ただ、治療自体は神経細胞特異的ではないので、安全性の心配などがあるが、第１相治験でこの問題をクリアした上で、小規模ではあるが、完全に無作為化偽薬対照第２相治験へと進んだのが今回の論文だ。

三十人の成人FXS男性を選んで、無作為化偽薬対照治験でBPN1477025mgを１日２回６週間投与している。この治験はクロスオーバー治験とよばれるもので、１２週間後BPN14770群と偽薬群をひっくり返し、その後１２週間経過を見ている。

まず６週目で様々な認知テストを比べると、すでに形成された記憶の認識を始め、特に言語能力が高まっていることが明らかになった。他にも、不安神経症や社会性の改善も見られる。

クロスオーバーでBPN14770と偽薬をひっくり返したとき、それまで偽薬のために改善がなかった群も、認知機能が改善するので、この薬剤の効果がさらに確かめられている。もっと素晴らしいのは、偽薬にスイッチしてからも効果がそのあと１２週間低下することなく続くことも発見している。すなわち、薬剤なしでも比較的長く続く神経学的変化が起こっていることを意味している。

これを確かめるため、脳波によるイベントに対する反応性、およびアイトラッカーによる社会性のテストも行い、行動が正常化する背景に、確かに神経細胞レベルの反応性の変化があることを示している。

結果は以上で、次に大規模試験が行われるのだろう。この研究ではFXS治療としてBPN14770が使われたが、他のグルタミン酸受容体を介する神経反応性異常にも適用を拡大する可能性もある。その意味で、結構期待できるのではと感じている。

RNAメチル化と言うとtRNAの話だと思っていたのに、今や焦点はmRNAのアデニンメチル化に移っている。これは、アデニンメチル化に関わる酵素が特定され、この遺伝子ノックアウト研究から、mRNAメチル化が、様々な生命現象に関わっていることが明らかにされたことによる。実際、このHPでも１０報近い論文を紹介している。

特に白血病細胞で、メチルライター複合体の一つMETTL3が上昇し、そのノックダウンで増殖が抑えられることがわかって以来、mRNAメチル化を阻害する薬剤の開発競争が始まっていた。２０１９年、この競争についてNature Review Drug Discovery (Vol 18, 893、2019)が、英国ケンブリッジ大のSTORM Therapeuticsが有望な化合物の生成に成功し、２０２１年に治験を始めると言うことをレポートしていた。

それからほぼ１年半、ようやくMETTL3阻害剤についての論文が４月２３日Natureにオンライン発表された。タイトルは「Small molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia（METTL3の低分子化合物阻害を骨髄性白血病治療戦略にする）」だ。

すでに開発については１年半前に学会報告され、レビューでも紹介されている薬なので、皆期待して待っていた。そのためか、Introductionは全くなく、阻害剤の構造式の開示からスタートしている。

その上で、この分子の特異性、活性、そして構造解析についてのデータ（ナノモルレベルの阻害剤に仕上がっている）を示した後、すぐに骨髄性白血病株(AML)での検討に入り、ほとんどのAML株で増殖を止めることができること、特に白血病の幹細胞活性が低下すること、そして正常の血液幹細胞にはほとんど影響がないことを示している。

この効果は、Mycや P1など、AMLの増殖や分化に関わる様々な遺伝子のmRNAメチル化を阻害することで、翻訳率を下げ、結果として機能分子の発現を抑える結果であることを示している。

そして最後に、マウスにヒトAMLを移植する系でマウスに阻害剤を投与、単独では完治はないものの、生存期間を伸ばせること、また特にガンの幹細胞の感受性が高いこと、そして正常骨髄機能に影響がないことを示している。

白血病に関わる人にとってはようやく全貌が示されたかと言う感覚があると思うが、実際に読んでみて、臨床応用となると、さらに工夫が必要かと言う印象を持った。まず、投与量がマウスだとしても５０mg/kgというのは多い気がする。また、単独投与で治験していいのかも気になる。もし幹細胞をより強く抑えるなら、他の薬剤との併用を最初から狙ってもいいように思う。そして何よりもSTORMが一人勝ちになるかはわからない。最初紹介したレビューによると、MTTL3阻害剤を目指しているベンチャーが６社もあり、おそらく大手製薬でも開発が進んでいる可能性が高い。とすると、より高い親和性を持つ薬剤がこれから発表される可能性もある。

患者さんからみると嬉しい競争だが、現段階で重要なのは、薬剤の特徴を活かしたプロトコルの作成で、治験がどう行われるのか、それが楽しみだ。

今でこそギリシャはEUのお荷物になっているが、アルファベットの発明は言うに及ばず、イオニアの哲学から、アリストテレスまでヨーロッパ文明全体の基盤になってきた。個人的に面白いと思うのは、アルファベットが発明され、イオニア哲学が花開いた同じ時期に、ギリシャ哲学と並んで、ヨーロッパ文化の２本柱になるキリスト教のルーツ、ユダヤ教が誕生していることだ。近代科学が誕生したのがなぜ１７世紀のヨーロッパなのかを考える時にも、極めて重要な鍵だと思っている。

不思議なことに、我が国ではキリスト教と比べると、ギリシャ文明はあまりポピュラーではない。しかし、新自由主義や資本主義に代わる新しい仕組みが問われ始めた今、例えば柄谷行人さんが「哲学の誕生」に書かれているように、イオニアの自由な思想状況を支えた誰も支配しない経済イソノミアを、ギリシャからもう一度学び直してもいいように思う。

このギリシャ文明を用意したのがヘラディック時代と呼ばれるエーゲ海先史文明で、有名なクレタのミノア文明や本土のミケーネ文明、ギリシャ本土のヘラディック文明、そしてキクラデス諸島のキクラデス文明などがBC2500-1000にかけて栄えた。

今日紹介するスイス、ローザンヌ大学とギリシャ、トラキアにあるデモクリトス大学からの論文は、まさにこのエーゲ海先史時代の３つの文明の遺跡から出土した人骨からDNAを解析して、それぞれの文化の関係をゲノムから解析した研究で５月１３日号のCellに掲載された。タイトルは「The genomic history of the Aegean palatial civilizations（エーゲ海宮殿文明のゲノム史）だ。

文明が交差した東ヨーロッパから西アジアの遺跡から出土した人骨のゲノム研究は最近急速に進んでおり、このHPでもミノアとミケーネが同じゲノムを持つ人により支えられたことを示した研究について紹介したことがある（https://aasj.jp/news/watch/7203）。この研究はこの範囲をもう少し広げて、エーゲ海文明の初期青銅器時代と中期青銅器時代を代表する人骨を、クレタ島、キクレデス島、ギリシャ本土から回収、ゲノム解析を行い、これまで集めれられたゲノムデータ、および現代人のゲノムと比較し、それぞれの関係を調べている。

おそらくこのような研究の焦点は、いつギリシャ文明がインドヨーロッパ語と触れるのかと言う問題になる。詳細を全て割愛して、結果をまとめると以下のようになる。

• まず、ゲノムデータを多次元解析して、ここのゲノムの関係を調べると、今回解析された前期、中期青銅器時代のゲノムは、現代ギリシャ人も含めて、完全に一つの集団に含まれる。
• これまで調べられた後期石器時代ギリシャ人から現代ギリシャ人まで、ゲノム構成が徐々に変化する過程が追跡できるが、アナトリア地方（トルコ地方）の新石器時代人のゲノムに、イラン・コーカサスの狩猟採取民ゲノム、およびヨーロッパの狩猟採取民ゲノムが流入し、その比率が高まる過程として捉えられる。
• 特に、ヨーロッパの狩猟採取民型ゲノムの比率は中期青銅器時代に増大し、現在までほぼ同じ比率で続いている。
• このイラン・コーカサス型ゲノムと、ヨーロッパ狩猟採取民型ゲノムの流入パターンを手がかりに、エーゲ海文明を担った人の歴史をモデリングすることができる。

以上のデータから、最も高い確率のシナリオは以下のようにまとめられる。

• エーゲ海文明は、基本的にアナトリア地方から移住した石器時代の先祖が築き上げてきた。
• 青銅器時代にかけてまずイラン・コーカサス狩猟採取民のゲノムが流入し、初期青銅器時代のエーゲ人が形成される。
• その後、インドヨーロッパ語の起源であるウクライナ地方のステップ人との交流が起こり、この時ヨーロッパの狩猟採取民ゲノムもエーゲ人に持ち込まれる。
• このステップ人との交流が、言語も含め新しい中期青銅器文明を形成し、そのまま現代ギリシャへと続いている。

要するに、ギリシャは、他の文明との交流を通して、しかし支配されることなく、独自の文明を形成したと言う話で、ギリシャ人の誇りにしていい話だと思う。また、考古学的にも、新しい視点が多く得られるだろう。これまで、エーゲ文明については、あまり勉強せず博物館でボーッと眺めるだけだったが、この論文のおかげでもっと楽しめるようになるだろう。

我が国も、文化交流を通して独自の文化を形成してきた。特に文字になると、世界に誇っていい。是非、この視点で我が国のゲノム史も解明して欲しいと思っている。