お正月が開けると、食べ過ぎて太っていないか心配な人も多いだろう。今日は肥満についての研究を紹介する。良い肥満と悪い肥満があり、また日本人のように肥満がなくても糖や脂肪代謝の異常が起こることは耳学問で知っていた。しかし、脂肪や糖代謝をヒトでどこまで深く調べることができるのか、実験レベルのことはほとんど知らなかった。今日紹介するワシントン大学からの論文は、ヒトで肥満による代謝を徹底的に調べるときに専門家がどんな検査をしているのか知る意味では格好の論文だった。タイトルは「Metabolically normal obese people are protected from adverse effects following weight gain（肥満でも代謝が正常な人は体重増加による悪影響から守られている）」。先の大戦でイギリスを指導したチャーチルは、現代から見ると悪い習慣の代表みたいな首相で作家（ノーベル文学賞を受賞しているので作家と紹介しないわけにはいかない）だった。いつも葉巻姿で、お腹が出た典型的英国型の太ったジョンブルだった。それでも９１歳まで生き、天寿を全うしたと言えるだろう。こんな例を見ていると、間違いなく肥満自体が問題ではないことがわかる。したがって、良い肥満と悪い肥満を区別することは医学の重要な課題だ。研究では肥満で健康に暮らしている人を集めて、なんと1日3500Kcalの食事を続けて、体重が６％近く増加したところで検査を行うことで、急激に体重を増やした時に代謝がどう変わるか調べている。まず驚いたのが、良い肥満と悪い肥満を見分ける最初の指標として、核磁気共鳴法を用いて肝臓内のトリグリセリド量を調べていることだ。核磁気共鳴法がイメージングだけでなく、分子の特定にも使えるのは知っていたが、ここではこれを利用して肝臓内のトリグリセリドの高い人を悪い肥満、正常の人を良い肥満とまずわけて、これが正しいかより詳しく調べている。そのために一般検査は言うまでもなく、入院させて朝からカテーテルを静脈と動脈に留置して、異なるアイソトープでラベルしたブドウ糖、パルミチン酸を注射し、その後血中に存在するアイソトープでブドウ糖やパルミチン酸の代謝を計測する。インシュリン抵抗性を調べるために、２種類の用量のインシュリンをこれも静脈から投与し血中濃度を一定に保って代謝を測定している。これにより、肝臓と筋肉インシュリン感受性を区別して調べることができる。この検査の１週間後に次は超低比重リポタンパク量の変化とともに、これもアイソトープでアミノ酸代謝を測定している。最後にインシュリン濃度を固定している間に腹部脂肪組織をバイオプシーして、脂肪組織の遺伝子発現を調べている。太ることだけでも大変だろうに、何日もかかる検査に付き合ってくれるボランティアの方がよくいたなと感心する。結果は一目瞭然、肝臓内トリグリセリドで良い肥満と悪い肥満を区別できる。悪い肥満の人は、肝臓も筋肉も糖や脂肪の代謝レベルでインシュリンに抵抗性が顕著だが、良い肥満の人は太っていても代謝にほとんど変化がないという結果だ。その上で、超低比重LDLが肝臓内トリグリセリドと相関していることを示しており、今後の診断に使えそうだ。ではなぜこのような差が出るのか？これについては答えは出ていないが、インシュリン濃度を一定にした時の脂肪細胞の遺伝子発現から、良い肥満の人は急速に体重が増えると脂肪合成や代謝に関わる酵素が増加しているのに、悪い肥満の人ではこれらの遺伝子発現が低いままだ。したがって、この体重増加に対する脂肪細胞の反応の差の原因を調べることで今後遺伝子やエピジェネティックレベルの研究が進むだろう。しかし、代謝を徹底的に調べることがどんなことかよく理解できた。肥満なら全て悪いという乱暴な議論が多い中で、いい勉強になる論文だと思う。