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12月21日 核内倍加による心筋肥大のメカニズム(12月8日号 Science Translational Medicine 掲載論文)

2021年12月21日

ミトコンドリア性心筋肥大症の研究から、ミトコンドリアでのATP合成が低下すると、心筋肥大が起こることが知られている。このとき、心臓細胞は増殖期に入るが、ほとんどは細胞分裂は行わず、最終的に核内でDNAの倍加が起こる。これが、心臓細胞が肥大化する原因になっている。しかし、ATPが合成できないのに、よりによってエネルギーコストの高い、細胞周期を動かして、細胞が肥大化するのは不思議だ。

今日紹介するロンドン・インペリアルカレッジからの論文はATP合成低下によりなぜ心筋肥大が起こるのかを追求した研究で12月8日Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Mitochondrial–cell cycle cross-talk drives endoreplication in heart disease(ミトコンドリアと細胞周期のクロストークにより心臓病での核内倍加が促進される)」だ。

まず、拡張性心筋症や大動脈狭窄による心臓でATP合成が低下しているのか確認するため、バイオプシーを行い、心筋のATPが確かに低下していること、またこれがミトコンドリアのATP合成経路の低下によることを明らかにしている。

後は基本的に、ミトコンドリアのATP合成に関わるATP5A1酵素を欠損させたマウス心筋で起こる代謝経路を解析し、ATP合成低下が細胞周期を回して核内倍加、心筋細胞肥大へつながる経路を突き詰めている。詳細を省いて結論を述べると以下のようになる。

  1. ATP合成が低下すると、当然ミトコンドリアのADP量が上昇する。この問題を代償するためADPはグリシンからギ酸合成への経路にリクルートされ、Mthfd1Lと呼ばれる酵素でギ酸が合成されるときにATPへと変換される。
  2. この経路が高まることで、DNA合成に必要なプリンの合成が高まる。これにより、細胞自体がストレス対応型の増殖へリプログラムされる。
  3. ADPの上昇は、エネルギーセンサーAMPKを活性化し、これにより細胞周期を抑えていたRb1の抑制がとれて、E2F活性化、細胞周期進行が起こる。ただ、細胞分裂には至らないため、核内倍加が起こり、また細胞の肥大化が起こる。
  4. このようなプログラムリセットを防ぐためには、ミトコンドリアでのATP合成を正常化することとともに、ギ酸合成によりADPをATPに転換するMthfd1L酵素を抑えることが重要。実際、この酵素を欠損させておくと、動脈狭窄による心肥大誘導での核内倍加を抑えることが可能になる。

以上、おそらくMthfd1L酵素活性を抑えることは可能だと思うので、今後この方法で心筋症や大動脈狭窄による心筋肥大を抑える治療は期待できるかもしれない。

しかし、学生時代は代謝はあまり好きな分野でなかったが、ここまで詳細にものがわかってくると、風が吹けば桶屋が儲かるのは当たり前といえる、思いもかけない経路がみつかる、面白い領域だと実感している。

カテゴリ:論文ウォッチ

日独文化協会主催 オンライン講義シリーズ「⽣命科学と⽣命倫理」のご案内

2021年12月20日

来年1月11日から、日独文化研究所の主催で、京大法学部の高山佳奈⼦先生と一緒に、オンライン講義「⽣命科学と⽣命倫理」を開催します。私は、近代科学の始まりに貢献した3人の哲学者、デカルト、ライプニッツ、そしてスピノザの生命科学や生命倫理への関わりについて3回にわたって講義します。最終的には、なぜスピノザだけが「エチカ=倫理」を書けたのか、生命科学者の立場で考えます。

  そのあと、京大法学部の高山先生が、生命倫理と法学について2回話されます。現役の頃文科相の生命倫理委員を務めていたので、私もディスカッションに参加します。

 全てzoomで行われ、無料ですが登録してzoomアカウントを配布してもらえる必要があります。是非添付のファイルを参考に登録してください。おそらくメールから申し込んだ方が確実だと思います。

アドレス:olkogi@nichidokubunka.or.jp)

カテゴリ:セミナー情報

12月20日 ビッグデータ・パラドックス(12月8日 Nature オンライン掲載論文)

2021年12月20日

すでにアナウンスしているように(https://aasj.jp/news/seminar/18575)、クリスマスイブに、「各誌が選んだ今年の科学ニュースを肴にzoom飲み会」を開催します。参加者も徐々に増え、面白い会になりそうですが、しかし結局各誌が選んだニュースの中心は今年もCovid-19だった。

政治・経済・社会にこれほど大きな影響を与えたパンデミックなので当然といえば当然だが、医学側から見ると、感染症にとどまらず、様々な医学領域で、かって経験していない一種の「自然人体実験」が進行しており、思いがけない様々なデータが得られているというのも事実だろう。

これは身体の問題にとどまらない。今日紹介するオックスフォード大学からの論文は、米国でコロナワクチン接種者に関する統計データが、各社であまりにも違うことに疑問を持ち、その原因を確かめた研究で、これも「自然人体実験」を利用した点で、今回のパンデミックを象徴する研究と言えるだろう。タイトルは「Unrepresentative big surveys significantly overestimated US vaccine uptake(社会構成を反映していない大規模調査は米国ワクチン接種者を有意に過大評価した)だ。

この研究では、Axios-Ipsos (社会構成を反映させたパネルを対象にしているが一回の調査は1000人と小規模)、Census Household (電話帳などからランダムサンプリング、一回の調査は75000人)、そしてDelph-Facebook(Facebookのアクティブユーザー:一回の調査は25万人)から出てきた、1回目のワクチン接種者の動向があまりにも異なり、特に対象者が多い統計ほど、最終的なベンチマークとして使えるCDCのデータからかけ離れていることに興味を持って、その原因を確かめている。

本来なら、対象者が多いほど統計的信頼度は上がる。一応CDCの調査はワクチンを打つ側なので信頼できるとすると、ビッグデータになるほどベンチマークから離れることになってしまう。一方、たった1000人を対象にしたAxiosの方はほとんどCDCの結果と一致している。

理由は単純で、DelphiやCensusでは、教育、人種、地域など、様々な補正がほとんど行われておらず、対象者の数だけが統計信頼度の指標とされているためで、以前Google調査で、インフルエンザの感染者数がCDC発表の2倍になり、big-data-paradoxと名付けられた現象と同じだと結論している。実際、Delphiなどで参加者の構成を補正すると、対象者のサイズは99%低下し、ほとんどAxiosと同じになる。

どの条件がバイアスをもたらすのか様々な検討を行い、どれか一つの条件をそろえれば良いわけではなく、小さな補正の積み重ねが、正しい統計を反映するための条件であると結論している。

私たちも、内閣支持率などで、新聞各社の統計が大きく異なることに慣れているが、これも同じことだろう。いつも思うのだが、誰か各社の平均を出して、それを今後モニターに使うのはどうだろうか。要するに、集団の多様性を反映できない統計は、数がいくらあっても意味が無いことが明らかになった。しかし、できるだけ簡単にデータを得るという点では、今後SNSの利用は必須になる。従って、バイアスを平均したり、生データを正確なデータに変える方法の開発は、社会科学にとっての最も重要な課題になると思う。

以上が結論だが、先に述べたように、この研究はcovid-19というパンデミックで初めて可能になった研究の一つといえる。他にも、多くの社会的実験が今回数多く行われたはずなので、是非多くの研究がそれを掘り起こすことを期待する。

しかしこのようなデータについての議論は、GDPというビッグデータの一丁目一番地を書き換えて平気でいる我が国政府には全く関係の無い、むなしい議論になってしまった。こんな国や政府を若い世代に残した責任を、年寄りとして本当に感じるが、これも今年のニュースで議論したいところだ。

カテゴリ:論文ウォッチ

12月19日 骨髄腫に対するCAR-T治療後の神経変性(Nature Medicine 12月号掲載論文)

2021年12月19日

Nature Medicineが選んだ今年の10大ニュースの最初が、CAR-T治療が骨髄腫にも拡大されたというニュースだった。今年の3月The New England Journal of Medicine(384:705)、140人の再発や治療の難しい骨髄腫患者さんを用いた第2相の試験で、なんと73%のレスポンスが見られ、そのうち33%は完全寛解を経験したというめざましい結果だ。他にも7月には、同じ抗原を標的にした異なるCAR-T治療がThe Lancet に発表され、こちらはレスポンスが97%、完全寛解が67%と驚くべき結果だった(The Lancet 398,314)。 このとき標的に使われた抗原が、B cell maturation antigen と呼ばれるTNFファミリー分子で、これまで抗体薬としても使われ、骨髄腫治療に最適と選ばれている。このときの副作用としては、一般的なサイトカインストームとともに、白血球減少、貧血、血小板減少などが指摘されるとともに、18%に神経症状が指摘されていた。

今日紹介するマウントサイナイ医学校からの論文は、7月に報告された方の、B cell maturation antigen(BCMA)を標的にしたCAR-T治療を受けた患者さんの一人が、進行するパーキンソン病様の運動障害を発症し、亡くなったことを報告し、人によってはBCMAが脳で発現する可能性を示した重要な論文で、Nature Medicine12月号に掲載された。タイトルは「Neurocognitive and hypokinetic movement disorder with features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy(認知症とパーキンソン病様の運動能低下がBCMAを標的とするCAR-T細胞で誘導された)」だ。

これは一例報告で、神経症状が副作用として現れた患者さんで同じことが起こっているのかわからない。

この患者さんは、サイトカインストーム症状は比較的長引いたようだが、2ヶ月前に退院している。しかし、101日目には運動障害が認められ、震え、さらに記憶障害が起こり、脳に強い変性があることが認められる。運動障害はパーキンソン病に似てはいるが、ドーパミン治療は全く効かず、広範囲で脳の活動の低下が見られている。

最も驚くのは、末梢血中のT細胞のほとんどがCAR-Tで閉められるようになったことで、実際にメモリー型のT細胞が発生して、大量のCAR-Tが作られるようになってしまっている。そして、脳脊髄液にもCAR-Tは認められ、脳への浸潤が疑われた。最後の手段として、CAR-T増殖を抑えるため、抗がん剤の投与が行われ、少し効果は見られたが、患者さんは162日目に亡くなっている。

解剖では、リンパ球浸潤と、グリア細胞の増殖が認められ、脳で炎症が広く起こっていることがわかる。そして、一部の神経細胞とアストロサイトでBCMAの発現が認められ、これにCAR-Tが反応して脳症状が発生したことが結論された。

以上のことから、

  1. 脳でもBCMAが発現していること、
  2. CAR-Tは脳血管関門を超えて脳に浸潤できること

が明らかになり、この治療を受けるときに、必ず同じ危険は覚悟する必要がある。面白いことに、3月に発表されたide-cellではまだ同じ報告はなく、さらにリスポンスも低いことから、ひょっとしたら抗原へのアフィニティーを変えれば、反応は落ちるが、副作用は防げるのかもしれない。

これまでガンに対してメモリー型の細胞の出現を望むことも多かったが、この例を見ると、それもほどほどであることもわかった。しかし、この症例でこれほどのメモリーが形成された原因は是非知りたい。

いずれにせよ、ide-cellとcita-cellの治験の長期予後をさらに注視する必要がある。

カテゴリ:論文ウォッチ

各紙が選んだ今年の科学ニュースを肴のzoom飲み会のお知らせ

2021年12月18日

今年も各紙が、2021年の科学を振り返る特集を組んでいます。以下に、Science, Nature, Nature Medicineから拾ったリストを掲載しますが、今月24日、4時半から、友人とともに今年の科学を振り返りながら酒を酌み交わすzoom飲み会を開催し、Youtubeでも配信します(https://www.youtube.com/watch?v=gH3xbJgIFSM)。いつからでも是非参加ください。

Zoom参加希望者は、私の方にメールをお送りください。

Science

  1. タンパク質の3次元構造のコンピュータ予測。
  2. 土壌DNAを用いたゲノム考古学
  3. 核融合が現実性を帯びた。
  4. Covid-19の治療薬
  5. PTSDに幻覚剤
  6. Covid-19抗体薬
  7. 火星探査の進展
  8. 素粒子の標準モデルのひび割れ
  9. クリスパーの臨床応用
  10. ヒト胚の長期培養

Nature

  1. コロナウイルス変異株
  2. 火星探査の進展
  3. 素粒子標準モデルのひび割れ
  4. アルツハイマー薬承認によりおこった大騒ぎ
  5. クリスパーの臨床応用
  6. コロナワクチンとブースト
  7. IPCCによる気候変動警告
  8. アフガニスタンの科学者の運命
  9. なんとか結論が出た気候サミット

Nature今年の10人

  1. Winnie Byanyima:ワクチンの戦士
  2. Friederike Otto :気候変動の探偵
  3. Zhang Rongqiao: 中国火星探検隊隊長
  4. Timnit Gebru: AI倫理リーダー
  5. Tulio de Oliveira:コロナウイルス変異追跡者
  6. John Jumper:タンパク質の予測者
  7. Victoria Tauli-Corpuz:先住民族保護者
  8. Guillaume Cabanac:ねつ造探偵
  9. Meaghan Kall: Covidコミュニケーター
  10. Janet Woodcock: FDAのボス

Nature Medicine

  1. 骨髄腫に対するCAR-T治療
  2. アスピリンの心臓健康への効果の見直し
  3. クリスパーの臨床応用
  4. 幻覚剤の精神疾患への応用
  5. 機構と健康の関係が表舞台に
  6. マラリアワクチンの開発
  7. 肥満治療の新たな展開。
  8. ガン患者さんへの便移植治療
  9. 医学にも多様化の波
  10. タンパク質の折りたたみ予測
カテゴリ:セミナー情報

12月18日 重症統合失調症のゲノム構成 (12月13日 米国アカデミー紀要 オンライン掲載論文)

2021年12月18日

現在では、自閉症スペクトラムや統合失調症の形成に、遺伝子が深く関わっていること、またその中の多くは遺伝していることは広く受け入れられるようになった。しかし、私が学生の頃、統合失調症に一定の家族性が見られるから遺伝性があると言ったため、暴行を受けた先生がいたぐらいで、遺伝性をタブーとする医師が多くいたように思う。

これまでゲノム解析によって、統合失調症と相関するSNPの数は100を遙かに超えていると思う。ただ、このほとんどは頻度の高いバリアント(common variant:CV)で、これらによる多因子支配となると、ほぼ性格と同じレベルの差になってしまう。その後、何万もの患者さんのゲノム解析が進んでくると、何千人、何万人に一人といった希なバリアント(rare variant:RV)が特定され始めた。この結果、統合失調症はCVが集まって生まれた性格的傾向の上に、RVが決定的な発病原因として後押しをすると考えられるようになった。

今日紹介するテキサス・ベイラー医大からの論文は、統合失調症をさらに重症度で分けて、RVの関与を調べた研究で12月13日米国アカデミー紀要にオンライン掲載された。タイトルは「High-impact rare genetic variants in severe schizophrenia(重症統合失調症での高い影響力のあるrare variant)」だ。

医師から見ると、統合失調症も多様だ。特に、様々な薬剤が利用できるようになって多くが社会生活を送れるようになっているが、中には治療抵抗性で長期の病院生活を強いられるケースも多い。

この研究では5年以上入院を必要とした患者さんを重症の統合失調症(実際にはDSM-5と呼ばれる診断基準で決めている)を、社会復帰可能な典型的統合失調症から分けている。じっさい、重症患者さんの平均入院年数は25年に及ぶ。

こうして選ばれた112人の患者さんの全ゲノム解析を行い、このゲノムと、変異により発生異常などが発生することがわかっているRVリストと比較し、統合失調症に遺伝子機能異常を起こすRVの影響を測定している。

結果は明確で、コントロールと比較したとき、典型的統合失調症、重症統合失調患者さんで、遺伝子機能が損なわれるミスセンス変異の現れるオッズ比は0.9 vs 3.55、機能が変化する変異は1.3 vs 1.6と、大きな差がある。さらに、重症患者さんのほぼ半数で、ミスセンス変異か機能ロス変異が見られる一方、典型例では28%にとどまっている。

これまで症状の重さを区別せず数多くの統合失調症エクソーム解析から作成されたRVリストがあるが、その上位遺伝子変異の頻度は、逆に重症患者さんでは低い。すなわち、一般の脳形成、発達、維持に影響するRVが重傷者に見られ、典型例とは遺伝構成で大きく異なることを示している。

このような重症者で見られた遺伝子の例を見ると、

  1. FOXP2:この遺伝子が欠損すると、特異な構音障害が起こることがわかっている。
  2. WBP11:脳神経症状を伴う全身の発達異常を示す。
  3. DIS3L2: 神経発達障害パールマン症候群の遺伝子

などがあり、マイルドな発達障害が重症統合失調症発症に関わることがわかる。

最後に、同じような遺伝子背景で発生すると考えられている自閉症で、重症統合失調症に関わる変異がオーバーラップするかも調べているが、こちらも全く重ならない。すなわち、重症統合失調症は全く異なるメカニズムで発生する。

以上、今後遺伝子診断を早期に行って、病気のコースをしっかり調べる研究は重要になると思う。この論文で、現在でも20%の重症統合失調症は遺伝子診断できると言っているので、これにより統合失調症のみならず、私たちの精神についても理解が進むと期待したい。

カテゴリ:論文ウォッチ

12月17日 大腸ガンへの2本の道 (12月14日 Cell オンライン掲載論文)

2021年12月17日

腸の幹細胞マーカーを駆使した遺伝子操作によるHans Clevers研究室からの数々の仕事によって、直腸ガンは幹細胞で遺伝子変異が起きたことで発生するという考えがドグマ化していた。しかし考えてみると、これはAPC/ras をガンのドライバーとした研究で、直腸ガンへの他の道はないのか、見直すことは重要だ。

今日紹介する米国バンダービルド大学からの論文は、ガンになる前のヒトのポリープの細胞遺伝学的解析からヒントを得て、直腸ガンへは幹細胞ルートの他に、メタプラジア(異形成)ルートが存在し、両方のガンは特に誘導される免疫反応などで大きく異なっていることを示した、重要な研究で、12月14日Cellにオンライン掲載されている。タイトルは「Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps (異なる前ガンプログラムと微小環境がヒトの大腸ポリープの悪性化の異なる道を示す)」だ。

ガン発生への道を知るためには、もっと早い段階での解析が必要と考え、この研究では62のポリープを、組織、エクソーム、そしてsingle cell RNAseq(scRNAseq)を用いて調べ、

  1. ポリープは、従来から指摘されているように、組織学的に2種類(AD型、SER型)に区別できる。
  2. AD型はWntシグナルなど幹細胞の特徴を残し、一方SER型は分化した細胞が障害により異形成を起こしたときに見られる特徴を持っている。
  3. ガンドライバー変異は、AD型でras変異、SER型ではBRAF変異が多い。
  4. scRNAseqを用いた系統樹から、AD型は幹細胞由来で、SER型は分化した栄養吸収を行う細胞由来。
  5. オルガノイド形成は、AD型のほうが遙かに簡単。

以上、様々な方法で特定できる異なるポリープ形成の道が存在すること、特に幹細胞型だけでなく、腸内の細菌叢などの作用で起こった障害により誘導されるメタプラジア(細胞の胎児化を伴う)を基盤にする道の存在を特定した後、このデータにもとづいて大腸ガンのデータを見直している。

結果、ガン化の過程で、ポリープ発生時の特徴は強く抑えられるものの、元の性質は残っており、従来の大腸ガン分類の多様性と一致する。さらに驚くことに、染色体不安定を示す直腸ガンのほとんどは、幹細胞型由来ではなく、分化マーカーを発現したメタプラジア由来であることがわかった。

染色体不安定を示す直腸ガンは、ネオ抗原が多く、高い免疫反応が誘導されることが知られているが、実際キラー細胞の浸潤はメタプラジア型ポリープ由来ガンで多い。しかし、この浸潤はまだ染色体不安定性のないポリープ段階から存在し、そのまま直腸ガンまで維持されている。一方で、抑制性T細胞は、幹細胞型のポリープで多く見られる。

この結果は、染色体不安定性によるネオ抗原の生成がガン免疫反応を誘導すると言った単純な関係以外に、メタプラジアからポリープ段階で、すでに免疫監視との関係が成立している可能性を示唆する。一方、抑制性T細胞が幹細胞型ポリープに多く浸潤するのも、深い意味がある可能性がある。

結果は以上だが、ポリープからガンまで、2つの道筋が示され、診断法が示されたこと、そして、それぞれの道が免疫と異なる関わり方を持つことが示されたのは、直腸ガンの臨床に大きなブレークスルーになるのではと期待できる。

カテゴリ:論文ウォッチ

12月16日 トランスポゾン活性化が炎症を起こすメカニズム(12月3日号 Science Immunology 掲載論文)

2021年12月16日

炎症はもともと症状で定義された病理学的概念だ。その後、原因によって炎症が考えられるようになり、細菌やウイルスによる炎症概念が確立していった。しかし、炎症の症状は感染がなくても起こる。わかりやすいのは、外傷で起こる炎症で、その原因を探っていくと、細胞内寄生バクテリア、ミトコンドリアが壊れて、細菌と同じようにDNAやformyl peptideが遊離されて、TLR9とformyl-peptide receptorを刺激することがわかった。すなわち、内因、外因を問わず、同じメカニズムで炎症が起こる。

この概念がさらに拡大させたのがインフラマゾームの発見で、外部からのバクテリアに限らず、DAMPと呼ばれる内因性の様々な分子(自由脂肪酸まで含まれる)このインフラマゾームを活性化して炎症を誘導することが明らかになった。その結果、動脈硬化、糖尿などの生活習慣病から老化に至るまで、炎症という枠内で捉えることが可能になった。

外因性および内因性の炎症刺激物質をそれぞれPAMP、DAMPと名付けているが、今回Covid-19感染で問題になったRNAウイルス(=PAMP)と同じように炎症を誘導する内因性のRNA(=DAMP)も存在することがわかっている。特に、内因性のトランスポゾンが活性化されると、炎症を誘導してSLEや黄斑変性症が起こることが知られている。

今日紹介するバージニア大学からの論文は内因性トランスポゾン由来RNAがインフラマゾームを活性化する機構を解明した研究で12月3日Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「DDX17 is an essential mediator of sterile NLRC4 inflammasome activation by retrotransposon RNAs(DDX17はレトロトランスポゾンRNAによるNLRC4インフラマゾームの活性化に必須の因子)」だ。

地味だが堅実に実験を積み重ねるタイプの研究で、トランスポゾン由来RNAを導入した時に誘導されるインフラマゾーム活性化のメカニズムを丹念に追いかけている。詳細を省いて結果をまとめると次のようになる。

内因性のトランスポゾンが活性化され、RNAが転写されると、これにRNAヘリカーゼDDX17が結合し、この複合体がインフラマゾームの核になるNLRC4とNLRP3と結合する。このRNA-DDX17複合体が、NLRC4インフラマゾームにNLRP3インフラマゾームを引き込む機能を有している。ただ、このインフラマゾーム複合体形成に必要なASC分子のリクルートを誘導する引き金は、外因性のPAMPで誘導される場合と異なり、NAIP分子は利用されず、逆にPAMPではめったに利用されないPKCδ活性化経路が利用され、ASCがリクルートされる。

重要なことは、この経路は通常のウイルスRNAとは反応しない点で、内因性トランスポゾン由来RNAで炎症が誘導されるには特別なメカニズムが備わっていることがわかる。

最後に、SLE患者さん、黄斑変性症の網膜色素上皮を調べ、トランスポゾンRNAが誘導されていること、PKCδ活性が高まってNLRC4のリン酸化が見られること、インフラマゾーム形成部位にこれらの分子が見られることなどを示し、実際にここで示された結果が起こっていることを示している。

以上が結果で、トランスポゾンはDAMPとして、炎症の原因になることがよく理解できた。この研究はほんの一例だが、今炎症研究は目が離せないほど面白い。

カテゴリ:論文ウォッチ

12月15日 ALSでの神経死に関わるTDP-43フィラメントの分子構造が明らかになった(12月8日 Natureオンライン掲載論文)

2021年12月15日

多くの神経変性性疾患が、細胞内のタンパク質沈殿により誘導されることは、広く認められるようになっている。ハンチントン病のような遺伝的異常(CAGリピート)によるものに限らず、アルツハイマー病ではTauタンパク質、パーキンソン病やレビー小体認知症ではαシヌクレインの細胞内沈殿が見られる。

同じように、運動神経の麻痺が進行的に進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)や、行動異常を示す前頭側頭型認知症の一部では、TDP-43と名付けられたRNA結合タンパク質の沈殿が起こることが知られており、この沈殿構造の解明が待たれていた。

今日紹介するケンブリッジ大学からの論文はTDP-43の細胞内沈殿の構造をクライオ電顕で解読した研究で、12月8日Natureにオンライン掲載された。タイトルは「Structure of pathological TDP-43 filaments from ALS with FTLD(ALSと前頭側頭葉変性症が合併した患者さんからの病理的TDP-43フィラメントの構造解析)」だ。

論文には都立臨床研と愛知医科大学の研究者が共著者で参加しており、コントリビューションを読むと、2人のALSとFTLDが合併した患者さんからTDP-43フィラメントを調整したのは都立臨床研の長谷川さんになっていることから、日本人患者さんのサンプルから調整されたフィラメントではないかと推察する。この研究が、このTDP-43フィラメント精製なしにあり得ないことを考えると、貢献は大きい。

患者さんはALSを誘導するC9orf72のGGGGCCリピートが見られるものの、TDP-43遺伝子には全く変異は存在しない。すなわち、正常のTDP-43が沈殿を起こしている。この沈殿の核になっている構造は、タンパク質分解酵素に抵抗性で、フィラメントを精製後、タンパク質分解酵素処理した後に残る分子をクライオ電顕で解析している。実際には282番目から360番目までの78アミノ酸からなるコンパクトな構造が、フィラメントの核になっている。

タンパク質構造解析には疎い方なので、個人的に重要と思った結果を以下に紹介しておく。

  1. 異なる患者さん、前頭側頭皮質と運動皮質という異なる領域から精製されたTDP-43フィラメントの構造は完全に一致しており、この構造が神経変性の鍵を握ると考えられる。
  2. 疎水性の中心が、グリシンの多い領域と、グルタミンアスパラギンの多い領域で囲まれた平板な構造を形成し、この平板な構造が積み重なって、右回りのらせん構造をとって、フィラメントができあがっている。同じ構造のフロアーがらせん状に積み上がった高層ビルディングとも言える構造は極めて美しい。
  3. 試験管内でTDP-43の沈殿を形成させる研究が行われていたが、この構造と生体内で出来た構造とは全く異なる。
  4. Tauやシヌクレインのような、長いβ鎖を使って起こる重合とは全く異なるメカニズムの重合が起こっている。実際に、アルツハイマー病やパーキンソン病でもこの構造が発生することが指摘されており、TDP-43はこれらの病態に深く関わる可能性がある。
  5. ALSの発症を早めるTDP-43分子の24種類の突然変異のうち、18種類がこのコアで起こっており、この構造が形成されるプロセスの理解につながる可能性がある。
  6. 病型の異なる前頭側頭葉変性では、タンパク質分解酵素に対する異なる感受性があり、これもこのコア構造が形成される過程理解の手がかりになる。

以上が重要と思った結論だが、構造が明らかになったことで、今後はこの特殊な構造が縦走するメカニズムの解析が進むと思われる。その意味では、試験管内でこの構造を形成させる系の確立が必要だが、相分離から繰り返し構造が形成されるという生命発生過程と共通する面白い過程だ。もちろん、ALS治療法開発にも大きく貢献すると期待している。

カテゴリ:論文ウォッチ

12月14日 匂いのアナログ性のメカニズム(12月7日 Cell オンライン掲載論文)

2021年12月14日

デジタルコンピュータと違って、私たちの神経はずっとアナログなことがわかっている。しかし脳とコンピュータのイメージが重なってしまうため、刺激をどうしてもオンオフで考えてしまう。例えば、私は自分の家を始め、複雑な匂いの組み合わせを認識することが出来るが、匂いの入り口の1000個近くある嗅覚ニューロンのオンオフパターンが中枢で統合されているからだと考えてきた。

今日紹介するハーバード大学からの論文は、匂いのアナログ性は、匂い分子に反応する一個一個の嗅覚ニューロンの発現する70種類程度の分子の発現パターンで表象されていることを示した研究で、匂い受容についての私の理解を完全に変えてくれた。タイトルは「A transcriptional rheostat couples past activity to future sensory responses(過去の活動を将来の感覚反応にリンクさせる転写レベルの可変抵抗器)」で、12月7日Cellにオンライン掲載された。塚原さんという日本人が筆頭著者になっている。

このHPで、何度もsingle cell RNA sequencing (scRNAseq)のパワーを紹介してきたが、この論文を読んで、匂い受容体の解析ほどこのテクノロジーが有用な領域はないのではと思った。

研究の基本は、scRNAseqを用いて様々な臭い環境を経験したマウスの嗅覚ニューロン(OCN)を解析している。OCNは1000個程度存在する臭い受容体(OR)の中の一つだけを発現しており、また神経投射も発現しているORにより誘導されるので、ORごとに遺伝子発現が変化すると考えられる。これにより、臭いを嗅いだとき、どの神経が興奮したのかなど、詳細に調べることができる。例えば単純な化学物質に対する臭いでも、異なるORを持つOCNセットが反応しているのがわかる。

ただ予想したとおり、それぞれのOCNのオンオフによるデジタルパターンではなく、それぞれのOCNレベルで70種類程度の遺伝子発現パターンで多様性が存在し、このパターンはORの種類や刺激の有無だけでなく、OCNの組織学的位置などによって変化する。

次に、100万近い様々な条件の神経細胞の遺伝子発現パターンの解析から、マウスが経験した臭い環境を推定できる指標の開発を試みている。実際この指標を使うと、複雑な環境からの臭も、scRNAseqの発現解析で特定のパターンを安定に示すことがわかる。すなわち同じ臭いを経験したかどうかを予測することができる。

個人的な意見だが、この時、臭い刺激による変化だけでなく、鼻にプラグを入れて、匂わない環境での変化も調べ、その差をもとに臭い環境スコア(ES)を開発したことがこの研究のハイライトだと思う。神経研究はどうしても刺激したときの変化だけに注目しがちだが、私たちの認識は、「有る」という認識と「無い」という認識のセットで出来ている。この、「無い」認識も含めることで、個々のOCNの状態を定義できるようになった。

膨大な実験が行われており、一つ一つ創意工夫に満ちた面白い研究だが、それを全て割愛して結論だけをまとめておく。

  1. 個々のOCNは、70種類の異なる遺伝子の発現パターンで定義できる状態の連続的変化に基づいて活動が規定されている。可変抵抗器のポジションの違いに近いという意味で、可変抵抗器というタイトルをつけている。
  2. このポジションは、一種の細胞レベルの記憶と考えられるが、環境を経験した後すぐに起こってくる変化と、4時間ぐらい後でも残っている変化に分けられる。これが、個々のOCNに起こるが、その全体のパターンが統合され、匂いのアナログ的記憶を支えている。
  3. これまで、個々のOCNを刺激したときの変化として特定されていた遺伝子発現変化ではこの状態を定義できない。(おそらくこれまでは刺激への反応だけが注目されていたが、この研究では臭わない時の反応まで組み入れている)。

これまで、OCN刺激実験は、できるだけ単純な刺激を強く与えるという形で行われていた。この研究では、わざわざ食べ物や床敷きを混ぜて新しい環境を形成し、これがにOCNのESスコアとして表現できることを示しており、匂いのアナログ性が見えるようにした優れたアイデアだと思う。

神経認識についていろいろ学ぶところの多い論文だった。

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