科学技術の大躍進以前に中国医学で最も印象に残る研究が、上海医科大学によって発表された、急性前骨髄性白血病をAll-trans Retinoic acidによって分化させて完全寛解可能であるという発見で、現在も治療の第一選択として使われる輝かしい業績だ。

今日紹介する上海交通医科大学からの論文は、中国伝統の医薬亜ヒ酸（ATO）を用いてp53の特定の変異を持つ急性骨髄性白血病患者さんを治療できることを示した研究で、8月12日Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Mutant p53 reactivation and DNA demethylation in the treatment of AML/MDS（変異p53を再活性化させDNA脱メチル化治療と併用することでAML/MDSを治療できる）」だ。

変異p53の機能を回復させる化合物の開発が行われていることについてはずいぶん前に紹介したことがあるが（https://aasj.jp/news/watch/7549）、　中国伝統の亜ヒ酸も一部の変異p53のDNA結合能を回復させられることが明らかになっていたようだ。この研究の目的はATOをもちいてp53変異がある悪性度の高い急性骨髄性白血病（AML）を治療することだが、これまでの研究経緯やAMLについて知らないと戸惑う構成になっている、即ち最初からATOをAMLの治療に用いられる脱DNA脱メチル化作用を持つデシタビンと組み合わせて効果を調べており、しかも、AML治療としても注目されているインターフェロンの誘導活性から研究が始まっている。

デシタビンはDNA脱メチル化を通してDNA損傷や内在ウイルスを活性化させてインターフェロンを誘導することが知られているが、R282W変異p53が存在するAMLにデシタビンとともにATOを加えると、インターフェロン反応性遺伝子のうちIRF7が強く活性化され、白血病細胞の増殖も抑えられることを示している。これも最初からIRF7に誘導されてしまう感じだが、いずれにせよ、IRF7の転写に絞ってデシタビンとATOの効果のメカニズムを調べている。

結果は、ATOで機能回復したp53は直接IRF7の調節領域に結合して転写を高める。次に、ATOにより活性化されたp53がデシタビン処理によりリン酸化を受けることを発見する。もちろんデシタビンの直接作用ではないが、他のDNA損傷を誘導する薬剤でも同じリン酸化が見られるので、修復に関わるメカニズムによりリン酸化が起こる。この結果、p53とそれを抑制するMDM2分子との結合が阻害され、機能を回復したp53によるIRF7の転写活性が増強され、AMLの増殖が抑制されることになる。

メカニズムについてはここまでで、後はマウスに変異p53を持つAMLを移植する系でデシタビンとATOの併用が高い治療効果を示すことを示している。そして、この論文のハイライトになる、実際のAML患者さんの治療に進んでいる。ATOが効果を示すとわかっている5種類のp53変異を持つ患者さんに週5日、一ヶ月デシタビン+ATO治療を行っている。結果はめざましいもので、1例は最初増殖が抑えられたが3週後からコントロールできなくなっているが、4例でほぼ完全寛解が得られている。重要なのは、正常の血液細胞の増殖が治療中から再開することで、骨髄を完全に抑制する抗ガン剤治療とは全く異なることがわかる。高齢者のAMLには大きな朗報になる。さらに、他の治療と比べると副作用が大幅に低下しており、これも素晴らしい。最後に、ATOの効果が得られるp53変異について、しらみつぶしに調べており、程度の差こそあれ多くの変異でATOの効果が見られる可能性を示している。

以上の結果、p53変異を持つAMLは、まずp53  変異を配列レベルで調べ、ATOが効きそうなケースではデシタビンとの併用治療を強く勧めている。今後各国で検証が進むと思うが、中国の伝統医学を起点とした重要な治療になる気がする。この研究を発表した上海交通大学は、論文を読んでいると結構伝統医学を重視した研究が多いような気がする。