7月10日:一部のネアンデルタール人はホモサピエンスのお母さんに由来する(Nature Communicationオンライン版掲載論文)
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7月10日:一部のネアンデルタール人はホモサピエンスのお母さんに由来する(Nature Communicationオンライン版掲載論文)

2017年7月10日
ドイツ・ライプチッヒのマックスプランク研究所からのペーボさんたちの古代人ゲノム研究によって、ネアンデルタール人やデニソーワ人など古代人と私たちホモサピエンスは交雑が可能で、ちゃんと子供ができることがわかっている。その結果として、アジア、ヨーロッパ、アメリカ、オーストラリアの現代人にはネアンデルタール人やデニソーワ人のゲノムが流入し今も維持され続けている。すなわち、ネアンデルタール人との間にできた子供も、ホモサピエンスの一員として受け入れられていたことを意味する。
一方、これまでの研究のほとんどは古代人からホモサピエンスへのゲノムの流入で、多くのネアンデルタール人のゲノムが解読されても、ホモサピエンスからネアンデルタール人へのゲノム流入はほとんど痕跡が残っていない。ところが昨年ライプチッヒ・マックスプランク研究所から、シベリアアルタイ地方のネアンデルタール人には、ホモサピエンスのゲノム流入の跡が残っていることが発見された。
   今日紹介する同じライプチッヒ・マックスプランク研究所からの論文は1930年代にドイツ南部で発掘されたネアンデルタール人のミトコンドリアDNAが他のヨーロッパから出土するネアンデルタール人とは異なり、ホモサピエンスに近いことを示す研究でNature Communicationオンライン版に掲載された。タイトルは「Deeply divergent archaic mitochondrial genome provides lower time boundary for African gene flow into Neanderthals(古代人のミトコンドリアゲノムの大きな多様性はアフリカのホモサピエンスからネアンデルタール人への遺伝子流入が比較的新しく起こったことを示す)」だ。
   論文では南ドイツから戦前に発掘され保存されていた大腿骨からDNAを取り出し、ミトコンドリアのゲノムの解読に成功している。古代DNA解読が進む現在では、当たり前のように聞こえる研究だが、実は博物館などに保存されている大腿骨のゲノム解析は、この骨を取り扱った人たちのDNAが混りこんで決して簡単でない。そのため、可能ならDNAが外界から守られている歯や耳骨のDNAが解析に用いられ、大腿骨は敬遠される。実際この研究でも、核内ゲノムの解読は難しいようで、まだまだ時間がかかると思われる。しかし、ミトコンドリアについてはなんとか解読し、これまで解読されたネアンデルタール、デニソーワなどの古代人や私たちホモサピエンスのミトコンドリアと比べている。
論文のほとんどは、このゲノム解析が信頼できるか、他の古代人との関係を調べるためのインフオーマティックスの適用などについて詳しく述べているが、すべて省いてズバリ著者らの主張だけを述べると、
  「新しく解読したネアンデルタール人のミトコンドリアゲノムは、これまで発見された多くのネアンデルタール人ゲノムとは大きく違っており、20−30万年前に分かれており、アルタイのネアンデルタールに近縁だ。もっとも驚くのは、他のネアンデルタールグループと比べても現代人のミトコンドリアに近いことで、おそらく20−40万年以前にアフリカで現代人の先祖のミトコンドリアゲノムが極めて限られたネアンデルタール人部族に流入し、他とは異なる私たち現代人と母系を共有するネアンデルタール人系統を形成した。」が結論になる。
  もちろん今後他のサンプルで、アルタイから南ドイツまでに同じネアンデルタール系統がさらに発見される必要がある。とはいえ、この結果はこれまで謎だったミトコンドリアDNAから見た時の古代人の系統樹と核DNAから見た系統樹の矛盾を説明するとともに、ネアンデルタール人と一緒になったホモサピエンスの女性が、ネアンデルタール人の中で受け入れられ、子孫を残したことを示す重要な結果だと思う。さらにこのロマンが証明される証拠が発見されることを期待する。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月9日:個人向けガンワクチンをオーダーする日がやってきたII(Natureオンライン版掲載論文)

2017年7月9日
昨日は個人用ガンワクチンについてのハーバード大学からの論文を紹介して、この分野の進歩を実感してもらった。実は同じ号のNatureにドイツ・マインツ大学が中心のグループが、異なる方法を用いた個人用ガンワクチンが可能であることを示す論文を発表しているので、公平を期すため昨日に続いて、紹介することにした。論文のタイトルは「Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer (ガン細胞の変異を反映させたRNAのmutatome(突然変異を網羅的にリストして作成する)ワクチンは、ガンに対する複数の多様性の治療的免疫反応を誘導する」だ。
   ステージの進んだメラノーマに対する、個人用ガンワクチンを実現するという点ではこの研究も同じだが、放射線照射や抗がん剤など一般的メラノーマ治療と併用している点、そして抗原として合成したペプチドを使うのではなく、ネオ抗原として利用出来ると判断した突然変異部位を含む短いペプチドをコードする全部で10種類のRNAを直接リンパ節に注射、RNAを取り込んだリンパ球やマクロファージにペプチドを作らせ免疫している。ガンの遺伝子を調べてからネオ抗原を決め、臨床用のRNAを合成するまで平均2ヶ月かかることまで正確に記録している点も、臨床応用への執念が感じられる。
   13人の患者さんにワクチン摂取が行われているが、ワクチンを開始するまでは、一般のメラノーマの治療を行っているので、ハーバードの治験よりは応用範囲が広いだろう。
   さて結果だが、期待どおり一人当たり少なくとも選んだ3種類のネオ抗原に対してT細胞の反応が得られている。反応の主体はCD4T細胞で、キラーは誘導しにくい傾向がある。しかし、心配したネオ抗原に対する免疫寛容は問題にはならなかったようだ。ワクチン摂取により、新しいT細胞受容体が誘導されることも確認しており、この方法の有効性が確認されている。
  肝心のガンに対する効果だが、13人中8人はワクチン摂取を始めた後は再発を認めていない(1−2年)。
   残りの5人はワクチン摂取後も腫瘍が増大したが、一人は抗PD-1抗体治療、一人は抗CTLA4治療に反応してその後再発はない。結局2人はワクチン摂取後に亡くなってしまっているが、臨床効果としては大成功といっていいと思う。
   さらに驚くのは、亡くなった一人の患者さんについて失敗の原因を調べ、β2ミクログロブリンの発現が消失しているため、ガンのネオ抗原が免疫系に提示できなくなっていることを示している。
   昨日と今日の研究をまとめると、「ついに個人用ガンワクチンが現実になった」と言っていい。メラノーマと同じように、突然変異の多いガンについてはぜひこの治療法を完成して欲しいと思う。個人用ガンワクチンがうまくいけば、自ずと抗PD-1や抗CTLA4療法の未来も見えるはずだ。    そして次に目指すのは、ネオ抗原特定の的中率を上げることと、新しいインフォーマティックスに基づいて、突然変異の少ないガンにも範囲を広げることだろう。簡単ではないが、我が国でも王道を進む研究者が出てきて欲しいと思う。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月8日:個人向けガンワクチンをオーダーする日がやってきた(Natureオンライン版掲載論文)

2017年7月8日
新しいガン治療として抗PD-1抗体治療が注目され、患者さんの期待を集めている。ただメディアやウェッブでの情報提供の有様を見ていると、この治療法が決してガンに対する直接的な治療ではなく、間接的な免疫治療であることを正確に理解している人がどの程度おられるのか心配になる。
   例えば2−3割の人にしか効果がないことがよく問題になるが、ガンに対する免疫が成立していなければこの治療は無駄だ。逆にもしガンに対する免疫反応を誘導できれば、この治療法の恩恵にあずかれる人は大きく増えるだろう。
従って、今、最も重要なのは、ガンに対する特異的免疫反応誘導法を確立することで、治療にはまず個々のガンに発現する抗原を特定し、その抗原をワクチンとして免疫し、PD-1による免疫反応抑制がかかってきたときに、抗PD-1抗体を投与して免疫反応を維持するのがゴールになる。
   今日紹介するハーバード大学からの論文は、実際のステージIII,IVのメラノーマの患者さんについて、このゴールを達成できるかどうか調べた臨床治験で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「An immuneogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma(メラノーマ患者さんに対する個別のネオガン抗原ワクチン)」だ。
   同じ方向の論文はすでに2年前Scienceに報告されており(http://aasj.jp/news/watch/3176)、このHPで以前紹介した。それと比べると、この研究はより臨床治験としての体制が整った研究のように思う。
  十人の患者さんが選ばれ、まず主病変を手術で取り除く。得られたメラノーマのエクソーム(ゲノムの中で翻訳される部分のDNA配列)を調べ、ガンに新しく発生した突然変異をリストする。並行してガンに発現しているRNAから、実際に新しいネオ抗原としてガン特異的に発現し、さらに組織適合性抗原MHC上に抗原として提示されている候補を洗い出している。この結果、一人当たり20種類のネオ抗原ペプチドを作成し、これをワクチンとして患者さんを免疫している。    とは言ってもこのようなネオ抗原が特定できたのは残念ながら10人中8人で、全員ではない。この研究ではそのうちの6人について個別のワクチンを作成し、計画通りに5回の免疫を行い、その後2ヶ月毎のブーストを行っている。驚くのは、手術とワクチン以外の治療を行っていないことだ。
   25ヶ月の時点で、4人は再発なしだが、2人は転移が発見されている。この2人に抗PD-1抗体を投与すると、2人とも腫瘍は消失し、現在まで再発は見られないという結果だ。繰り返すが、化学療法を行わないで得られる結果だ。
   もちろん論文では、この6人の患者さんを免疫することで、CD8陽性キラー細胞、CD4陽性ヘルパー細胞が誘導されていることの確認、ガン免疫には両方のクラスのT細胞が必要なこと、この反応を誘導したネオ抗原の由来分子の特定(一人一人抗原は違っている)、ネオ抗原特異的T細胞の特定と細胞株樹立、ネオ抗原や抗PD-1抗体がT細胞に及ぼす作用などを示している。私が注目したのは、ネオ抗原特異的T細胞を株化することまでできる点で、キラー細胞が枯渇した場合それを移植する治療も可能かもしれない。要するに、オーダーメードのワクチン療法はかなりの確率で成功するということで、これ以上詳細を紹介する必要はないだろう。
  今のところいくらかかるかわからないが、一歩一歩免疫のオーダーメード治療が近づいていることは確かだ。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月7日:プロトン阻害剤のリスク(The BMJ Open 掲載論文)

2017年7月7日
胃の痛み、胸やけなど、誰もが経験する嫌な症状だが、背景に消化器潰瘍や、逆流性食道炎があることが確認されると、胃酸の分泌を抑えるため、H2ブロッカーと呼ばれるヒスタミン受容体阻害剤か(H2B)、プロトンポンプ阻害剤(PPI)が処方される。ただ、症状を抑える力はPPIが強く、患者さんも喜ぶので、PPIが処方される頻度は最近急速に伸びている。実際昨年厚労省が発表した処方数では、上部消化管症状に対する処方のうちPPIが24%、H2Bが9%を占めており、これを裏付けている。
   ところが最近、PPIが間質性腎炎、認知症など様々な疾患のリスクになることが報告されるようになった。そこで医療についての比較的正確な記録が残っているアメリカ退役軍人局からデータを抽出して、新しくPPIを使用した患者さんを平均5年追跡、死亡率を比べたのが今日紹介するセントルイス疫学センターからの論文でThe BMJ Openにオンライン掲載されている。タイトルは「Risk of death among users of proton pump inhibitors: a longitudinal observation cohort study of United States veterans(プロトンポンプ阻害剤のリスク:米国退役軍人の縦断的観察コホート研究)」だ。
   調査では2006〜2008年にPPIやH2Bの処方を初めて受けた患者さん約35万人を平均5.7年追跡し、原因を問わず死亡率を調べた研究だ。結果は、PPIとH2Bを処方された人で比べると、生存曲線でPPIを処方された人の死亡率は高い。これを背景などを計算し直してPPIとH2Bのオッズ比を算定すると、1.16-1.25と優位にPPI使用者の方が高いオッズ比を示す。さらに、PPI の処方期間ごとにハザード比を調べると、処方期間と正比例してリスクが高まることがわかった。これらの結果から著者らはPPI服用により、原因は不明だが全般的な死亡リスクが高まると結論している。
   もちろんこの研究には問題も多い。対象を統計学的に選んではおらず、一般的観察研究である点、またオッズ比が1.2という数字は、リスクとしては大きくない。しかし、古いデータだがタバコを10本以上吸う人の全体の死亡率で算定された1.8というハザード比(Arch Intern Med, 159, 733, 1999)を基準にすると、1年以上PPIを服用した場合のハザード比が1.5なので、タバコ程度の問題はあると考えたほうがよさそうだ。
   しかしこれらはすべて医師の処方を受けた場合の話で、米国ではPPIは自由に薬局で買うことができる。PPIは安全な薬なのでH2Bのように市販薬として認めて欲しいという意見がgoogle検索のフロントページに出てくるのを見ると、やはりリスクはあることを警告したほうがいいと思った。
  リスクの生物学的メカニズムの研究及び、観察研究でも良いのでこの結果の追試が行われるまで、規制緩和はちょっと待ったほうがいいように思う。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月6日:コロンブスの卵と言える発想の転換(6月29日号Cell掲載論文)

2017年7月6日
次世代DNAシークエンサーは、解読したいDNA断片をスライドグラスの上の微笑スポットに補足して、その場所で増幅し、伸長反応を進めることで塩基配列を決めている。すなわち、何十万もの小さなスポットで起こる反応を個別に読み取って大量のシークエンスデータを集める。解読が終わると、何十万もの異なる配列を持った増幅されたDNA断片が張り付いたスライドグラスが残ることになるが、すべて廃棄されていた。
   今日紹介するテキサス大学からの論文はこれまで廃棄されてきた、配列が解読されたDNA断片が張り付いたスライドグラスを、DNA結合分子の反応を調べるために再利用するという素晴らしいアイデアを示した研究で6月29日号のCellに掲載された。タイトルは「Massively parallel biophysical analysis of CRISPR-Cas complexes on next generation sequencing chips(次世代シークエンサーチップ上でCRISPR/Cas の複合体の生物物理的解析を超大規模に行う)」だ。
   この研究ではCRISPR/Casシステムと標的DNAとの結合の特異性を調べているが、同じプラットフォームは核酸配列を標的とする様々な分子反応に利用できるだろう。
   研究ではまずCRISPR/Casとの反応を調べたい遺伝子配列(300bp程度)の異なるDNA断片を約40000種類合成、これをMiSeqを使って配列を決定する。そうするとすべての断片がスライドグラス上に捕捉され、配列が決まるが、反応が終わったDNA断片が載ったスライドグラスに、ガイドRNAと蛍光標識したCasを加えると、DNA配列がガイドと一致するスポットだけにCasの結合が見られることになる。この時すべてのスポットで蛍光の場所と強さを記録すると、何万、何十万種類の標的配列と、CRISPR/Casの反応を調べることができ、CRISPR/Casが働くためにはどの程度の配列の一致が必要かなどを網羅的に調べることができる。
   配列を決めれば捨てていたチップを、貴重な宝として蘇らせる発想で、言われてみれば当然だと思うが、これを発想したことに本当に感心する。
   もちろん発想が正しいことを示すため、この方法を用いて、ガイド配列の条件、ガイドに続くPAM配列の条件などをすべて明らかにし、また得られた各配列のチップ上での反応性と、それを用いた遺伝子編集効率が相関することも示している。そして最後に、人間のエクソーム配列決定を行ったチップ上でCRISPR/Casを反応させ、どの遺伝子がoff-target標的になってしまうかも示している。
予想以上の結果で、今後遺伝子編集を行う時、CRISPR/Casシステムの特異性を前もって調べるための方法として広く用いられるだろう。
  これまでDNAを標的とする分子反応の測定にはEMSAとか CHIPとか、様々な方法が開発されてきたが、この方法はそれらを置き換えるポテンシャルがある。もちろん、転写調節や、エピジェネティックスなど他にも様々な分野に応用できるjことも容易に想像できる。新しい材料を開発しなくても、発想の転換だけで新しい道を切り開けることを示した素晴らしい研究だと思う。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月5日:tRNAによるレトロトランスポゾン抑制(6月29日号Cell掲載論文)

2017年7月5日
6月30日ノンコーディングRNA、7月3日RNAiシステムのルーツと、この1週間、RNAについての論文を紹介する機会が多かった。実際、クリスパーを持ち出すまでもなく、ゲノム維持、エピゲノム維持、転写、翻訳、転写後修飾などなど、様々な場所でRNAが重要な役割をしており、また種によってRNAの関わり方の多様性が明らかになっている。
   今日紹介するコールドスプリングハーバー研究所からの論文は、レトロトランスポゾンの活動抑制に関する研究で6月29日号のCellに掲載された。タイトルは「LTR-retrotransposon control by tRNA-derived small RNA(tRNA由来のsmall RNAによるLTR型レトロトランスポゾンのコントロール)」だ。
   ゲノムプロジェクトの結果、私たちのゲノムの半分が、トランスポゾンと呼ばれるゲノム上を伝搬する能力を持った遺伝子単位により占められていることが明らかになった(BRHウェッブサイト拙稿参照http://www.brh.co.jp/communication/shinka/2015/post_000011.html)。言ってみれば、ゲノムという家の中に勝手に動き回れる居候がいるようなものだが、とはいえ好き勝手動いてもらったのではゲノムの恒常性は維持できない。このため、ゲノムの恒常性を維持するために、piwiRNA などsmall RNAが様々なレベルでレトロトランスポゾン活性を抑制していることがわかっている(BRHウェッブサイト拙稿参照http://www.brh.co.jp/communication/shinka/2015/post_000017.html)。
   この研究では、レトロトランスポゾン活性を抑制するsmall RNAに、これまで知られていなかった新しいRNAが存在する可能性を探索している。この目的のため、まずエピジェネティックな抑制が狂ってレトロトランスポゾンが再活性化されているトロフォブラスト幹細胞や、setdb1遺伝子が欠損したES細胞で、レトロトランスポゾンを抑えるために誘導されるsmall RNAを探索し、なんとレトロトランスポゾンと結合するsmall RNAの多くがtRNAのT armに由来する18merと22merのRNAであることを発見する。
   この発見がこの研究の全てで、あとはtRNA由来のRNAがレトロトランスポゾンの活性を抑制するか、どのトランスポゾンが標的になっているのかなどを検討している。
  結果は、LTRを持つ最も活動性の高いレトロトランスポゾンがtRNA由来small RNAの標的で、22merは、マイクロRNAと同じように、転写されたRNAに結合して分解する機能を持っており、一方18merは活性化により転写されたトランスポゾンRNAが逆転写酵素によりDNAへと転換さるのを抑制することで、新しくゲノムへ挿入されるのを抑制していることを明らかにしている。
   RNAの多様な機能を知ってしまうと、特に驚くほどの話ではないと思われるが、核酸配列をアミノ酸と対応させるというシンボル化のような生命発生の最も中核の機能を持つtRNAがゲノムの統合性を維持するのに働いているのを知ると、背景にもっと面白いことがあるのではないかと勘ぐりたくなる。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月4日:ミクログリアの2面性(7月19日号Neuron掲載論文)

2017年7月4日
以前紹介したように(http://aasj.jp/news/watch/7035)、アルツハイマー病治療薬の主流の一つはアミロイドβに対する抗体を使ってアミロイドを除去する治療法だ。この時、除去に活躍するのが脳内専門のマクロファージ、ミクログリアで、アミロイド除去という観点からはミクログリアが活発になるのが望ましいが、活性が上がりすぎて何か悪さをするのではという心配は常に残る。
   今日紹介するスイス・チューリッヒ大学からの論文はこのようなミクログリア細胞の2面性を示した研究で7月19日号に発行予定のNeuronに掲載された。タイトルは「TDP-43 depletion in microglia promotes amyloid clearance but also induces synapse loss (TDP-43除去によりミクログリアのアミロイド除去能力が上がるとともにシナプス喪失も誘導される)」だ。
   この研究ではこれまでゲノムワイド遺伝子スクリーニングで神経変性疾患との強い関連が示された18種類の遺伝子の発現を抑制したミクログリア細胞株を用いて、どの分子がアミロイド処理に関わるかを試験管内で調べ、TDP-43と呼ばれる核酸結合タンパクの抑制により、ミクログリアのアミロイド除去能力が著明に上昇することを見つけている。
  TDP-43はこれまでも家族性ALSの原因分子として注目されてきており、神経細胞での蓄積が変性の原因として研究されている。このため、著者らはこの分子のミクログリア機能に絞ってその後の研究を行っている。
   まず細胞株を用いた実験からTDP43発現が抑制されるとアミロイドの貪食だけでなく、細胞内での分解も促進することを確認し、次にミクログリア特異的にTDP-43が欠損したマウスを作成し、脳内でアミロイドの除去速度を調べ、期待通り除去が促進していることを明らかにしている。
   ところがこのマウスではアミロイド除去が促進されるだけでなく、シナプス喪失も促進されることが明らかになった。このシナプスロスには、アミロイドの貪食は無関係で、TDP-43機能が抑制されると、ミクログリアはシナプスを攻撃することになる。
   最後にでは実際の病気ではどうなのかをTDP-43が原因のALS患者さんのアルツハイマー病併発程度を調べることで確かめている。ここでも、TDP-43の発現が落ちるとアミロイド蓄積によるアルツハイマーの進行は抑えられるが、早期からシナプス喪失によると思われる認知機能低下が見られることから、TDP-43抑制によるミクログリアの活性化には、動物実験で見られるのと同じような両面性があることを示している。
   この話自体はなるほどと納得して終わる仕事で、TDP-43は神経だけでなく、ミクログリアについての機能も注目する必要があることがよくわかった。ただ、この論文を読んで、アミロイド除去を促進する過程で、TDP-43などを介するミクログリア機能を活性化してしまうと、抗体治療も逆効果になる懸念があるように思える。動物実験では、アミロイド蓄積が抑制されたかだけが重要な指標になってしまうため、同時に進むシナプスロスが見落とされると、臨床試験が失敗に終わってしまうことになる。このことを念頭において、アミロイド除去治療を進めることが今後求められるように思う。
カテゴリ:論文ウォッチ

7月3日:RNAi合成システムのルーツ(Natureオンライン版掲載論文)

2017年7月3日
ファイアーとメローが線虫でRNA干渉(RNAi)の存在を明らかにしたのが約20年前のことだが、その後急速にRNAに基づく遺伝子調節のメカニズムが明らかにされ、その究極としてCRISPRシステムの発見と利用があるように思える。
   今日紹介するNY・マウントサイナイ医大からの論文は、現在は転写調節の仕組みとして発展しているRNAiやmiRNA合成システムも、元をたどればCRISPRシステムと同じで、RNAを標的としたウイルスに対する免疫機能として誕生したことを示した研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「RNase III nucleases from diverse kingdoms serve as antiviral effectors (様々な生物界に存在するRNaseIIIは抗ウイルス効果を持つ)」。
   CRISPR/CasシステムとRNAiやmiRNA合成システムを比較すると、極めてよく似ていることがわかる。ところがCRISPRはもっぱら外来因子に対する防御システムとして機能し、一方RNAiの合成に関わるRNase III(Drosha)やDicerは遺伝子発現調節に関わっている。代わりに私たちのウイルスなど外来因子への防御はインターフェロンに置き換わっている。これは、多細胞動物が生まれ、一部の細胞の維持より個体の維持が優先されるようになると、個々の細胞内でウイルスを退治するより、インターフェロンのような全細胞が防御体制には入れるシステムの方が適しているためと納得しているが、著者らはそれでも昔のウイルスなどに対する細胞防御に関わる名残の機能がRNase IIIに残っているのではないかと着想した。
   この研究はこの着想が全てで、RNase IIIを欠損させた細胞ではRNAウイルスの増殖が高まっており、これがウイルスRNAの高次構造を認識するRNase IIIの作用であることを示している。そして、様々な動植物のRNase IIIが同じ機能を発揮できることを示して、Drosha, DicerなどRNAiやmiRNAなどを合成するシステムが、もともとはCRISPRと同じようにウイルスなどに対する防御として進化してきたと結論している。
   ウイルスRNAも同じような高次構造を取ることを考えると、別に不思議は全くないが、ちょっと進化について思い巡らせて、論文に仕上げた手腕には脱帽。
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7月2日:The HUMAN(Human Understanding through Measurement and ANalysis) Projext がついに始動する:AIの前に必要なこと(6月4日NY Times記事を見て)

2017年7月2日
1ヶ月前になるがNY Timesに2014年から準備が続いていたthe HUMAN Projectが今年の秋から参加者を集め始めるという記事が出ていた。
NYに住む10000人の市民を20年にわたって記録し続けるというこれは2014年から準備が進む、壮大なプロジェクトで、21世紀のAIが目指す方向性を具現している優れたプロジェクトとして注目していたので、実行計画書について紹介することにした。
   このプロジェクトの目標は、4000家族、一万人のニューヨーク市民の行動、身体記録、ゲノムなどの情報を20年にわたって追跡する挑戦的な計画だが、最大1000万ドルで遂行可能としている。
  まず、ゲノム、口内、腸内細菌叢、健康情報などの生物学的情報、主にスマフォを介した経済活動、教育、コミュニケーションなどの行動情報、そしてGPSの位置記録と、既存のデータベースをリンクさせた環境情報の3種類の情報を、人間という生物の情報として日々記録しようとする計画だ。
   今我が国でも今AI・・と騒がれているが、AIも記録がないと意味がない。我が国ではAIの必要性を自動運転を象徴としたIoT、物がネットでつながる世界を開く技術として主に宣伝されている。しかし、これは人間の活動のあくまでもネガ・影のようなもので、人間自体の記録ではない。
   これに対し、AIが本当に必要とされるのは、人間自体の記録であることを明確に表明したのがこのプロジェクトだ。
   最初計画がアナウンスされてからこれまでほぼ3年にわたって準備や議論が進められているが、個人的には計画倒れで終わるのではと心配していた。というのも、経済活動、行動も含め全ての記録を個人から集めることのハードルは高い。
   例えば私がどのインターネットサイトを見ているか、フェースブックの誰とつながっているかを調べるだけで政治信条がわかる。例えば、前川問題からわかるように、国家の秘密は守っても、個人の秘密はリークするような今の我が国政府が呼びかけたとき、本当にこのようなプロジェクトに参加する気になるだろうか。この研究は、私的な財団とNY大学が遂行しているが、それでも全てをさらけ出すことの危険を感じる人は多い。
   このプロジェクトは、この問題もテーマにしてしまっている。完全に匿名化したデータベースをどう構築するか、どうセキュリティーを守るかなど、市民が信頼し、また参加者がリスクを知った上でそれでも価値を認めるデータベースを示すことをプロジェクトの目的にしている。このためには、市民の政府や自治体への信頼がまず不可欠になる。
   驚いたのは、セキュリティーを確かめるためのハッキング会社まで雇って、持続的にセキュリティーを確認することまで書き込んでいる。
   このプロジェクトでは、このような記録により、
1)老化と認知機能の低下の把握、
2)食事など生活習慣と健康、
3)ゲノムなどの生物情報と行動との統合、
についてこれまでになかった知見が得られるとしているが、もし成功したらこんな程度で終わらない。
   私の頭で考えても、リアルタイムの経済予測、精神疾患と環境、政治信条と行動など、これまで評論家という人たちが思いつきで語ってきたようなことが、実際の記録に基づいて予測することができるようになると思う。
すなわち、個人の情報を集めて様々な歴史が書ける時代がくる。
   このようなプロジェクトは、21世紀人間が情報化した新しい状況が生まれていることの理解なしには出てこない。人間が情報化しているのはとうにわかっているという人も多いだろう。しかし、情報化とは、リアリティーとしての私が消滅した後も、情報化された私が残るということだ。しかも、騙せない情報。ゲノム、医療情報、スマフォやGPSによる行動記録、経済活動などが残るということだ。
   このようにリアルな人間が情報化し、しかもネットワークで結ばれた時代は、IoTではなく、IoH(human)の確立から始める必要がある。その時、匿名化されるとはいえ個人データを提供してもいいと考えられる信頼できる政府かどうか、まずそこから各国のAI研究力の差が生まれるだろう。いずれにせよ、この秋NY市民がどのような答えを出すのか、注目してみていきたい。
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7月1日:ノンコーディングRNAの新しい機能解析(6月29日号Cell掲載論文)

2017年7月1日
ゲノムの中でタンパク質に翻訳される部分はたかだか2−3%しかないが、細胞中のRNAを網羅的に調べる研究から、実に9割以上のゲノム領域が低いレベルではあるがRNAには転写されていることがわかっている。こうして転写されるRNAはlong noncoding RNA(長いタンパク質をコードしていないRNA:lncRNA)と名付けられ、少しづつ研究が進んでいるが、遺伝子のノックダウンが難しい、機能に必要な分子複合体についての知識が不足している、そして何よりlncRNAがゲノム上のどの領域に結合しているのか調べる方法がないため、研究の進展は遅れていた。
   今日紹介するハーバード大学からの論文は、この3つの問題をなんとか解決できる方法を開発して、テロメアに存在する繰り返し配列を含むlncRNA、TERRAの多様な機能を明らかにした研究で6月29日号のCellに掲載された。タイトルは「TERRA RNA antagonizes ATRX and protects telomeres(TERRA RNAは ATRXに拮抗しテロメアを守る)」だ。
   もともとTERRAはテロメアのみに結合していると考えられ、実際核内で染色体あたり2箇所にTERRAが局在している写真はなんども示されてきた。このグループはTERRAの局在を示す同じ写真も長時間露出すると、他の部分にTERRAが結合していることをまず示し、常識にとらわれるとTERRA=テロメアで終わることを警告している。そしてTERRAが結合するゲノム領域を化学的に結合させ、シークエンサーで特定する方法を開発し、TERRAがテロメアの繰り返し配列だけではなくゲノムの様々な領域に結合していることを明らかにしている。
   この結果は、TERRAの多様な機能を想像させるため、次にTERRAを細胞から除去する新しい方法(化学修飾したアンチセンスを用いて標的を分解する方法)を用いて、TERRAの機能を検討し、TERRAが結合している遺伝子の多くの転写レベルが変化することを証明している。また、このような遺伝子ではTERRAは転写開始点近くに集まっていることも明らかになった。
   TERRAが転写にどう関わるのか調べる目的で次にTERRAと結合しているタンパク質を化学結合させて網羅的に調べる方法を開発し、134種類のタンパク質が結合していること、さらにこれらのタンパク質の結合領域を調べる染色体沈降法によるデータと組み合わせ、ATRXとTERRAが染色体上で特に抑制性のヒストンと結合している部分で共存していることを突き止める。
   こうして特定した幾つかの遺伝子領域についてATRXとTERRAの機能を調べ、TERRAは遺伝子発現を促進し、逆にATRXは抑える働きをしていることを明らかにしている。実際には、ATRXとTERRAが結合することで、ATRXの抑制が外れるというシナリオだ。
   今度はテロメアで両方の分子がどのように働いているのか、TERRAを除去する実験により調べ、TERRAとARTXが結合することでARTXのテロメア繰り返し配列への結合が阻害されることを明らかにしている。また、TERRAはテロメラーゼの一部のTercとTERRAも直接結合してテロメラーゼの活性を抑えて、テロメアの長さが一定に保たれるよう負の調節を行っていることを明らかにしている。
   以上の結果からTERRAがATRXを介して転写の調節と、テロメアの保護に関わるとともに、Tercの機能を抑制してテロメラーゼの活性を抑えるという様々な働きをする分子であることを示している。
   常識にとらわれない問題設定から始め、新しい方法を開発してその問題を解決した力作だと思う。
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