古代DNAの解析には人骨の発見がまず必要という時代は終わり、今や土壌に吸着したDNAから洞窟の住人のDNAを抽出して解析する時代が来ていることはすでに紹介した（https://aasj.jp/news/watch/16022）。これらの技術は、昨年ノーベル賞に輝いたペーボさんが設立したドイツ・ライプチヒにあるマックスプランク進化人類学研究所の業績で、ペーボさんが開いたDNAから歴史を紐解く研究（これについては是非日本構想フォーラムでの講演まとめを読んでください：https://nihonkosoforum.org/report/20221121/）を着実に発展させている。

今日紹介するのは、マックスプランク進化人類学研究所とオランダライデン大学からの論文で、今度は身につけていた動物の骨で作ったペンダントから、それを身につけていた人のDNAを抽出し解析できることを示した研究で、５月３日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Ancient human DNA recovered from a Palaeolithic pendant（旧石器時代のペンダントから回収した古代人のDNA）」だ。

博物館に行くと石器時代には多くの骨で作った道具や装飾品が展示されているが、骨や歯の成分になっているハイドロオキシアパタイトはDNAを吸着する性質を持ち、分子生物学でも使われてきた。従って、この骨が由来する動物のDNAだけでなく、これを身につけていた人の汗に浸み出したDNAなどが吸着されている事が期待できる。とはいえ、発掘時から現在まで、実際には様々な人とのコンタクトがあることから、当然本来の持ち主とは全く別のDNAのコンタミも予想される。

この研究では、持ち主のDNAは長く触れていたため、骨の奥まで染み込んでいるため、おそらくコンタミと区別して抽出する方法があるはずだと考え、抽出を骨を壊さず、表面から内部まで段階的に行うことで、持ち主のDNAにたどり着けるとかんがえ、様々な抽出法を試している。

最初、すでに発掘されて長く経過したペンダントについて検討を加え、EDTAなどが加えられていない、ただのリン酸ナトリウム緩衝液を用いて、温度を順番にあげていく方法で、DNAの変性が起こった古代DNAを濃縮できることを見出す。

実際には単純な方法だが、これは遺物を保存して、DNAだけを抽出できるという点では理想的な方法と言える。とはいえ、最終の抽出物の中にも、コンタミが存在していることはいかに古代DNA解析が難しいかがわかる。

そこで、現在出土が進行中の遺物に焦点を当て、土の中から遺物が顔を見せると、フェースガードと手袋でコンタミを極力防ぐ方策をとってブルガリアの発掘現場から発掘されたペンダントからミトコンドリアDNAを抽出している。これほど注意しても、まだ新しいDNAがコンタミしていることは恐ろしい話だが、高い割合で古代人のゲノムを回収することに成功している。

このゲノムを解析すると、シベリアから北米に渡った人類と類似性が高い。また、DNAによる時代測定から１万９千年前（実際には５千年から３万年前のいつか）と計算される。人間のDNAとともに、この骨が由来する大型の鹿ワピチのDNAも回収されこの時代測定で２万５千年前のDNAとわかった。

結果は以上で、骨を用いた遺物、特に装飾品は多いこと、さらに動物と人間のDNAの両方で年代測定が可能な点などから、また新しい手法が考古学にもたらされたのではと期待する。

脳に腫瘍ができると、頭痛のような症状に加えてさまざまな脳機能障害が引き起こされる。例えば失語症などはよく知られた例だが、感覚や運動麻痺から生命維持システムの障害など、場所により数限りない症状が発生する。ただ、このような障害が発生する理由は、腫瘍による圧迫、腫瘍周辺の浮腫や炎症による神経障害、そして血管の遮断による細胞障害など、受身的なものと考えてきた。

今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、グリオーマ自体が、神経ネットワークの結合性を変化させて神経異常を誘導するだけでなく、自分自身が神経ネットワークと一体化することで増殖性を高めることを明らかにした研究で、５月３日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival（グリオブラストーマによる神経回路のリモデリングにより生存期間が低下する）」だ。

グリオーマは様々な神経を変化させる分子を発現することから、おそらくグリオーマが神経回路に何らかの影響を及ぼすことは多くの人が考えていたと思う。ただ、神経回路が変化して機能が変わることを示すのは簡単ではない。

この研究では、グリオーマの手術中に皮質に設置するクラスター電極を腫瘍を覆うように設置、切除前に様々なテストを行い、その時の神経活動を記録するという離れ技でこの問題を解決している。おそらく、脳外科とガン研究者、神経研究者の連携がないと難しい研究だ。

視覚や聴覚から入ったインプットが何かを言わせる課題を手術中に行い、その時に起こる皮質の興奮から回路の結合性を調べると、腫瘍が存在する領域では高い結合性が確立している事がまず明らかになった。すなわち、ガンが浸入してきた領域ではシナプス結合が高まる。高まったからいいわけではなく、刺激性が高まった結果、腫瘍領域での言語処理力が低下していることを明らかにしている。

記録の後手術に進むが、切除された腫瘍組織で、シナプス結合性が高い領域と低い領域に分けて、遺伝子発現や single cell RNA sequencing を行い、シナプス結合性が高まるメカニズムについて解析している。この結果、通常アストロサイトが分泌してシナプス結合を高めるTSP1分子をグリオーマが強く発現する結果、浸潤領域での神経結合性が高まっていることを発見する。一方、結合性の低い領域では、TSP1分子はホスト側のアストロサイトが発現している。

実際、TSP1による神経ネットワークの再構成は、試験管内でも再現でき、神経細胞によるオルガノイド形成時に、結合性の高い領域のグリオーマを加えると、シナプス結合が高まり、オルガノイドの自然神経興奮が高まる。

最後に、結合性の高い領域のグリオーマと、低い領域のグリオーマを動物に移植する実験を行い、結合性が高い領域のグリオーマ、すなわちTSP1を高発現するグリオーマがホストの神経回路を変化させるだけでなく、再編されたホスト神経回路により自らの増殖を促進させる結果、ホストの生存は短くなる。

同じ事が人間でも起こっているかについて、脳磁図計により腫瘍組織の結合性を調べ、高い結合性を示す領域を持つ患者さんでは予後が悪く、また認知機能の低下が見られることを明らかにしている。すなわち、グリオーマで認知機能の低下がある場合は、予後が悪い可能性が高くなる。

以上が結果で、グリオーマはTSP1発現を通して脳回路に寄生し、脳回路の活性を使って自らの増殖を高めるという恐ろしい話だ。あとは、TSP1を標的にして、この悪循環を止められるか、それが次の問題になる。

臨死体験といっても、実際には蘇生できた人が語る体験だが、将来脳科学が進んで、脳活動から意識下の脳活動を解読できるようになれば、実際に人は死ぬ前に何を意識しているのかがわかるようになるかも知れない。おそらく、その前に脳活動から夢の内容がわかるようになる必要があるが、以前紹介したようにdeep learningを使うと、少しづつそんなことが出来るようになってきたと感じる。

臨死体験が語られているということは、脳の活動が完全に停止する脳死になる前に、さまざまな脳活動が起こっていることを意味する。今日紹介するミシガン大学からの論文は、心臓発作などで意識を失い集中治療を行った結果、回復の見込みがないと人工呼吸やエクモ装着を中止した４人の患者さんが、脳活動を完全に失うまで脳波を取り続け、脳波が完全に停止する前に、一時的に意が識が回復したような脳波が現れることを明らかにした論文で、５月１日米国アカデミー紀要にオンライン掲載された。タイトルは「Surge of neurophysiological coupling and connectivity of gamma oscillations in the dying human brain（死につつある人間の脳ではγ波の神経生理学的カプリングと結合性がが一時的に急上昇する）」だ。

紹介する前に、少し用語を解説する必要がある。まず脳波検査でわかるγ波のカプリング及び結合性だが、γ波というのは脳波の成分で、３０Hz以上の早い周期を持つ成分で、注意や感覚の認知などに関わることが知られており、言ってみれば意識の必須要素になる。また、カプリングというのは、ゆっくりした周期の波、たとえばθ波の振幅にγ波の振幅が完全に重なることで、誤解を恐れずザクっと言ってしまうと、複雑な認知機能が働いていることを示している。結合性とは、同じ脳波成分が異なる領域で同期して検出されることで、脳の異なる領域が動員されていることを示している。

このように脳波の解析は、コンピュータの助けなしには行えないほど複雑なので、この研究からわかったことを、ざっとまとめると次のようになる。

• 人工呼吸器を外して低酸素状態に陥ると、副交感神経刺激が起こり、この自律反応が次に体性感覚を刺激し、その後脳のγ波活動が一時的に上昇する。
• このγ波上昇には、波長の低い要素とのカプリングが起こっている。
• 意識の中枢と考えられている、皮質ホットゾーン（TPO）のγ波活動が上昇し、脳のさまざまな領域と同期的に活動する。
• このような意識活動を示唆するような変化は、てんかん発作の既往がある人で選択的に認められ、決して誰でもに起こるわけではない。すなわち刺激閾値が下がっている人で、このような反応が起こりやすい。

もちろん今回の被験者からの自己申告を得るのは不可能なので、いくら視覚野とホットゾーンの同期した活動があるからといって、これまで臨死体験として語られてきた例えば強い光をこの患者さんたちが見ていたかどうかはわからない。おそらく、夢と同じで、ここで幸運にも覚醒して自ら語ってもらうしか、現在可能な方法は無い。しかし、将来意識や、脳活動の解読などが可能になると、さらに正確な推察が可能になるかも知れない。

研究としては一見ゲテモノに見えるが、感覚と認知を理解するためには面白い方向だと思う。

島田雅彦さんのファンなら、優しいサヨクというタイトルを見て、彼が学生時代に発表した「優しいサヨクのための嬉遊曲」を思い出すだろう。島田さんとはひとまわりも年が違うし、私たちの学生時代はもっと政治的な運動が活発だったが、それでも島田さんのノンポリサヨクの複雑な心境の表現は私も共感できた。

今日紹介するイタリアのベニス大学と、ルッカIMT高等研究大学からの論文は、６９カ国、４６０００人の調査で、チャリティーへの積極参加という点ではサヨクがウヨクより優しい事を示した研究で、４月５日 米国アカデミー紀要 にオンライン掲載された。タイトルは「Political ideology and generosity around the globe（政治的イデオロギーと寛大さの世界的傾向）」だ。

このグループは、世界中の研究施設を組織化して、Covid-19パンデミックが社会や政治に及ぼしたさまざまなインパクトについて調べており、その時に世界中から集めたデータの中から今回利用したデータを抽出している。

さて今回利用したデータだが、政治的にleft-leaning＝サヨク傾向がある、あるいはウヨク傾向があると思うかを自己申告させ（実際には１０段階に分けて自分を位置付けてもらっている）、また寄付をしたかどうかについて、母国のチャリティーを対象とした寄付と、国際的チャリティー活動に対する寄付に分けて、寄付回数や額を調べている。研究はCovid-19の社会的インパクト研究の一環として行われているので、パンデミックによる困窮者に対する寄付についても詳しく聞いている。

もちろん個人的チャリティーが必要かどうかは、国の福祉レベルを抜きにしては評価できないので、各国の福祉状態を数値化して、個人寄付行動との関係をプロットしている。

さて結果だが、調べたほとんどの国でサヨク傾向があると感じている人の方が、ウヨク傾向があると感じている人より全般的に寛大であることが示された。すなわちサヨクは優しい。

もちろんウヨクだから寄付をしないというわけではない。ただ、寄付行動の傾向を調べると、ウヨクは母国の活動に対して寄付を行い、インターナショナル（例えばユネスコなど）なチャリティーに対しての寄付は少ない。逆に、サヨクの方は、インターナショナルな寄付を重視する傾向がある。

面白いのは、各国の福祉行政状況を数値化してプロットした時、サヨクもウヨクも、各国の福祉状況が上昇するのとともに、母国のチャリテーへの寄付行動の割合が低下している点だ。すなわち、国の福祉が行き届くと、母国への寄付活動は全般的に低下する。

一方、国際的チャリティーに対する寄付を見ると、サヨクは福祉状況が高まるのと比例して、寄付を増やす。すなわち自分の国に回さない代わりに、国際的なチャリティーを支援する。一方、ウヨクは福祉状況が良くなる程、その国のチャリティーへの寄付が減るだけでなく、国際的チャリティーへの貢献も低下し続けている。

以上が結果で、自己申告されたウヨク度とサヨク度をどこまで信頼するのかは問題だが、島田さんの表現した「サヨクは優しい」という感覚と合致するような結果だ。個人的にはこの結論に異論はないが、私の感覚としては、現代のウヨクは一種の新自由主義の支持者で、サヨクはより福祉国家論の支持者のように感じた。

動物のゲノムを世界中の研究者が協力して研究することで、動物の進化、そして最終的には人間を作る条件を明らかにしようとするZoonomiaプロジェクトが進んでいる。今週号の Science はこのプロジェクトに関わる研究論文を特集として掲載していた。

その中で私の目を最も引いたのがMITとエール大学から共同で発表されていた、ヒトだけで欠損しているゲノム変化を特定し、それが人間の進化にどう関わるか調べた壮大な研究で、４月２８日号 Science に掲載された。タイトルは「The functional and evolutionary impacts of human-specific deletions in conserved elements（ゲノム保存領域内のヒト特異的欠損の機能的進化的インパクト）」だ。

これまでさまざまな動物と比較することでヒト特異的ゲノム変化を探る論文のほとんどは、サルには存在せず、人への進化で初めて現れたゲノム変化を追跡してきた。しかし、失うことで新しい性質が得られることも当然考えられるので、ヒト特異的欠損も存在するはずだが、解析が難しいのかあまり追求されてこなかった。

今日紹介する論文は、Zoonomiaゲノムデータをフルに活用して、ゲノム内のほとんどの動物で保存されている領域の中で、ヒトだけに見られる欠損をまず特定している。その結果、１ベース欠損から１０ベース以上の欠損まで、なんと１万を超える欠損箇所が見つかった。ほとんどの欠損はエクソン間や遺伝子と遺伝子の間の領域で見られる変異で、その半分は１ベース欠損なので、よく見つけるものだと、そのインフォーマティックスに感心する。

次にこの変異の機能を調べるためさまざまなインフォーマティックスの手法を用い、

• 知能障害、統合失調症、うつ病などGWASにより特定される脳疾患の１分子多型と重なる欠損が見つかる。
• 欠損は、遺伝子調節領域に多く、支配される遺伝子の発現は脳に高い。

これらはインフォーマティックスを用いて明らかにできることで、転写活性の変化や、組織特異性については実際の細胞や個体で調べる必要がある。

ここではチンパンジーゲノム領域と、それに対応するヒト特異的欠損を持った領域DNAを何百箇所について合成し、合成されたすべてのライブラリーを異なる組織を代表する細胞株に導入、それぞれの領域により転写されたRNA量を測定することで、ヒトへと分化した時の転写活性の変化をを調べている（これほど大掛かりな実験が可能になっているのを見ていると、時代が変わったことを実感するが、この結果多くの領域の転写活性をチンパンジーと人で比べることができた。

結果だが、多くの変異は転写活性分子との結合を高めたり、あるいはリプレッサー分子の結合を抑えることで、ネットとしては転写が上昇する方向に変化させることを示している。このあとは、それぞれの領域の変化による形質変化を調べることになるのだろうが、この研究では入口として、２種類の遺伝子で、確実に転写活性がヒト型変異で変化する事を示すのに費やしている。

まず脳の発生にも関わる脱リン酸化酵素PPP2CA遺伝子調節領域の６bp欠損が、クロマチン構造を変化させ、レポーター遺伝子の転写を高める事を確認している。

次に、細胞外マトリックスの発現を調節するLOXL2を取り上げ、ヒトだけに見られる１bp欠損により、リプレッサー結合が阻害され、発現が高まることで、下流のミエリン化に関わる分子が活性化し、神経伝導が高まる可能性を示唆している。

以上が結果で、簡単に紹介するのが申し訳ないほどの力作だが、この変異が実際の形質をどう変化させるのかについては今後の研究を待つ必要がある。いずれにせよ、ここまで整理がつくと、関係する分子を研究している人たちの道標になる事間違いない。失う事で得られるものの探索はロマンチックだ。

原因不明の肺線維症は、今もなお原因はおろか治療する方法も見つかっていない。自ずと治療は対症療法になり、今の所、病気の進行を止めるところまでは至っていない。私も、３年前に医学部の同級生をこの病気で失ったが、毎日論文を読んでいても、適切なアドバイスができなかったことは辛い思い出だ。いずれにせよ、原因のわからない肺線維症（IPF）では、肺が障害を受けたと勘違いして、ブレーキなしの修復機構が働き続けるのではと考えられている。

今日紹介するヒューストン大学からの論文は、IPFの上皮細胞を移植することで、肺線維症をホストに誘導できることを示し、さらには線維化を誘導できる異常上皮細胞の培養に成功した研究で、４月２６日号 Science Translational Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Cloning a profibrotic stem cell variant in idiopathic pulmonary fibrosis（突発性肺線維症の炎症誘導性の変異幹細胞のクローニング）」だ。

なんといってもこの研究のハイライトはIPF患者さんの肺組織から、試験管内で増殖する上皮細胞を樹立した点だ。通常、病気によりエピジェネティックな変異が起こっていても、培養すると正常と差がなくなることが多いのだが、今回樹立できたIPF肺上皮細胞は、免疫不全マウス皮膚に移植すると、移植局所に強い繊維化を誘導することがわかった。すなわちIPF誘導活性を保ったまま上皮を培養することに成功した。

次に、まださまざまな細胞が混在するこの培養から、この論文でCluster Bバリアンとと呼んでいる細胞を分離し、この集団が線維症を誘導できる責任細胞であることを特定するとともに、試験管内で肺の線維芽細胞と共培養することで、線維芽細胞の増殖、コラーゲン分泌を誘導することを示し、試験管内の肺線維症誘導モデル系を作るのに成功している。

次に、このIPFで変化したと考えられるCluster B バリアントに相当する細胞がIPF患者さんに存在するのか調べ、同じ性質を持つ細胞がIPF患者さん特異的にみられること、中でも肺下葉に濃縮していることを明らかにしている。

次に他の疾患とsingle cell RNA sequencingを用いた比較を行い、同じ線維化を伴う閉塞性肺疾患とはメカニズムが異なる一方、ブレオマイシンによる肺線維症ではほぼ同じ分子細胞的メカニズムが働いている事を示している。

この結果は、IPFもブレオマイシン肺線維症も、おそらく共通の要因でクラスターB細胞を刺激、リプログラムして、炎症誘導性を誘導していることを示唆している。従って、ブレオマイシン誘導モデルは、今後上皮のリプログラムを誘導する条件を調べるために有用であることを示している。

最後に、リプログラムされた上皮細胞の線維化誘導能を抑えることのできる薬剤を探索し、これまでブレオマイシンによる肺線維症を抑制できることが知られているEGF受容体阻害剤が高い効果を示すことを明らかにしている。

以上が結果で、ともかく肺線維症を誘導できる培養細胞を確立できた点が一番のハイライトで、肺線維症研究に新しい方向性を示した。もちろん治療にはまだまだかかると思うが、優れた研究システムが完成できたのではと期待している。

アルツハイマー病（AD)治療としてアミロイドβに対する抗体治療が認可されたが、もう一つの重要課題は、Tauの凝集と伝搬を標的にする治療薬の開発だ。最近紹介したように、Tau凝集に至るメカニズムを解析して、それに関わる分子標的を見つけ出し、薬剤を開発する方向の研究が、これを達成するための王道のように思えるが、最もストレートなのはTauの発現量を抑えてしまって、凝集を抑えるという戦略だ。

驚くことに今日紹介する英国 College of London からの論文は、この方法によるAD治療の第１相臨床治験についての報告で４月２４日 Nature Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPT Rx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial（Tauを標的にしたアンチセンス核酸治療MAPTRxを用いた軽度アルツハイマー病患者さんの治療：第１相無作為化偽薬治験）」だ。

MAPTRxはベンチャーファーマIONISにより開発されたTau遺伝子に対するアンチセンス核酸で、細胞内でTauのmRNAを破壊し、タンパク質翻訳を低下させる。すでに髄腔内投与により、Tau異常マウスの寿命を延ばせることが明らかになっており、これで前臨床はクリアされたとして、今回第１相治験に進んでいる。

患者さんはさまざまな量のアンチセンスRNAあるいはプラシーボを脊髄腔内へ注射で投与している。髄腔投与という困難な治験なのに、プラシーボ群を設定し完全を期しているのは、意気込みを感じる。髄腔への投与回数は、４週間に１回（総数４回）、あるいは１２週間に１回（総数２回）で、その後３５周まで経過を観察している。脊髄腔内注射は、それだけでも頭痛などさまざまな副作用を伴うので、この第１相治験ではテスト群で９５％、プラシーボ群で７５％の軽度から中程度の副作用が認められる。しかし、重症の副作用は１３週間にわたって認められなかったので、第１相で安全性は確保できたと結論している。

この治験の目的の一つは、髄液中や血液に注入した核酸が検出できるかどうかだが、注入量に比例して、２−４時間をピークとして注入核酸を検出することができる。

そして、最も知りたいMAPTRx投与で髄液内のTauが低下するかどうかだが、６０mg投与群でTauの髄液濃度が６０％以上低下する。また、凝集するリン酸化Tauも半分近くにまで低下させられる。

以上が結果で、髄液中のTauが低下したとしても、Tauの蓄積を抑制できたのかはこの治験ではわからない。ただ、動物実験から考えて、ある程度期待できると考えているようだ。しかし、３５週まで観察して、認知機能については、おそらくある程度のデータはあると思うが、全く記載していない。おそらく認知症上の軽い患者さんを選んでいるからで、判断にはさらに時間がかかるのだと思う。それでも、Tauのレベルが期待以上に減少していることを考えると、Tauの翻訳を止めるという最も単純な発想の治験がうまくいったことになる。

脊髄腔注射を繰り返すことは患者さんの負担になるのと、ADでは治療を一生続ける必要があることを考えると、おそらく新しい髄腔内長期投与の方法開発が次の重要な課題になるように思う。

Nature Collectionというサイトがあり、特集として選んだ様々なテーマについてエディターやライターの記事が集められている。いつも目を通しているわけではないのだが、たまたまウェッブサイトを見ていたら、３月のNature Collectionとして慢性腎臓病（CKD）が特集されており、掲載された１０編の総説の中に、最近注目すべきCKD研究がまとめてあったので紹介することにした。タイトルは「Chronic Kidney Disease:Highlights from research(慢性腎臓病：研究のハイライト)」で、サイエンスライターのMichael Eisensteinが担当してまとめている。

ただ、この記事に行く前にAmanda Keenerにより書かれた「The surprise blockbuster（ブロックバスターの驚き）」について少しだけ紹介しておこう。この記事では最近糖尿病治療として広く使われるようになったSglut2阻害剤が、糖尿病だけでなく、CKDの腎臓を守る働きがあることが明らかになり、様々な腎疾患や他の病気への使用が拡大しつつあることがレポートされている。Sglut2は腎臓尿細管でグルコースとナトリウムの再吸収を抑えるのだが、このHPで紹介したように、他の分子標的にも効果を持つことが示されており、一種魔法の薬としてさまざまな問題に利用できることがわかってきた。この結果、スタチンや、血圧硬化剤に次ぐ製薬業界のブロックバスターの地位を確立する勢いで、今後も注目して紹介していきたい。

さて、Eisensteinの記事では、５編の論文が紹介されており、それぞれについて紹介する。

１）Nature Med. 28, 1412–1420 (2022).　　コロンビア大学からの論文で、大規模コホートからCKDと相関が見られるゲノム多型を合わせたリスク指標を開発し、これによりCKDリスクのオッズ比が４-８というハイリスクグループを選別できることを明らかにしている。すでに述べたようなCKD治療の進展を考えると、リスクを把握することの意義は大きい。

２）Sci. Transl. Med. 14, eabj4772 (2022).：わが国の西中村さんなど、ヒトiPSから腎臓組織を形成する方法が確立してきたが、このハーバード大学からの論文では、同じように調整した腎臓のオルガノイドをシスプラチンで処理してCKDを誘導し、障害に対応する修復機構をオルガノイドで研究できること、またこの系を利用するとこの修復機構を促進する薬剤の発見に成功している。

３）Nature Immunol. 23, 947–959 (2022)：ペンシルバニア大学からの論文で、尿管を閉塞させて誘導される腎臓の繊維化機構についてsingle cell RNA sequencingで解析し、尿細管から分泌されるケモカインにより好塩基球が浸潤することが繊維化に大きく寄与していることを明らかにしている。このメカニズムに基づき、好塩基球を除去する処理を行うと、繊維化を防ぐことができることから、臨床研究が待たれる。

４）Sci. Transl. Med. 14, eabj2681 (2022)：バージニア大学からの論文で、CKDの炎症にSphingosin-1-phosphate(S1P)が深く関わることと、そのメカニズムを明らかにし、S1P分泌に関わる分子Spnsを特定している。そしてスクリーニングにより得られたSpns阻害化合物が腎臓の炎症を抑制できることを示している。このプロセスはかなり腎臓特異的なので、新しい治療法の開発に直結する。

５）N. Engl. J. Med. 385, 2507–2519 (2021).：インディアナ大学からの論文で、CKDの患者さんは高血圧を併発することが多いので、サイアザイド系の利尿剤クロルタリドンを進行したCKDに投与する無作為化臨床治験を行い、コントロールが難しかった高血圧を抑えることができたという論文だ。これについては、こんなことが行われていなかったのかという印象が強いが、ステージごとにまだまだ最適の標準治療を開発できる可能性があることがよくわかる。

以上が結果で、CKDを透析や腎移植を必要としないステージでコントロールする医療は今後急速に発展することが期待できる。

2016年8月、ガラパゴスのグンカンドリにGPSと脳の活動を拾うため、両半球に脳波測定器を装着して、　飛行中に両方の脳半球が完全な睡眠状態に入るかを調べた研究を紹介したことがある（https://aasj.jp/news/watch/5615）。事実、寝るために高い高度に飛び上がった後、上昇気流をつかむと完全に寝るようだ。すなわち、寝るための行動がしっかりパターン化している。

今日紹介するカリフォルニア大学サンディエゴ校からの論文は、まさにこの逆で、長期間休むところのない大海で狩りをするゾウアザラシは、潜水の最後に徐波睡眠に入り、REM睡眠でバランスを失った後覚醒を始めて浮き上がることを示した研究で、４月２１日号の Science に掲載された。タイトルは「Brain activity of diving seals reveals short sleep cycles at depth（潜水中のゾウアザラシの脳活動は深海での短い睡眠サイクルであることを明らかにした）」だ。

グンカンドリと比べるとゾウアザラシは大きいので、装置は大きくていいが、しかし長期間海水や水圧に耐える必要がある。実際、頭全体を覆う脳波計と、紡錘のロガー、発信装置という大がかりな仕掛けをゾウアザラシに装着し、長期間の記録に成功している。

ゾウアザラシは陸で休んでいるときはほとんど寝ている。しかし、海に入るとほとんど睡眠時間が減っていき、一回３０分ほどの潜水時に眠ることになる。この潜水時の睡眠は同じようなパターンをたどるが、３００m近く潜る３０分程度の潜水では、２００m潜ったぐらいから浅い徐波睡眠。続く深い所徐波睡眠の後に、REM睡眠が現れる。面白いことに、徐波睡眠中は泳ぐ姿勢を保っているのだが、深い徐波睡眠が途切れる頃から、急に仰向きに反転し背泳ぎのような姿勢になった後、REM睡眠で身体の筋肉が動き始めるとらせん状にグルグル回転しながら落ちていく。そしてREM睡眠が終わると、覚醒して正常の泳ぐ姿勢を回復し、水面目指して急上昇するという一連の過程が明らかになった。

深く潜ったときは同じようなパターンをとることが多いが、岸近く潜水深度が浅い場合は、REM睡眠が現れないことが多い。

以上が結果で、

1. 外洋に出たゾウアザラシはほとんど睡眠をとらないこと、
2. 睡眠のほとんどは潜水中に短く済ませていること、
3. 潜水の睡眠では徐波睡眠だけでなくREM睡眠も存在すること、
4. 一方、陸上や棚のある海岸では、寝るときはもっぱら陸に上がったときであること

などを明らかにしている。

ライオンのように四六時中寝ているように見える動物がいる中で、睡眠がこんなに短くていいのだろうかと心配になるが、草食動物は体重が増えるほど睡眠時間が短いことが知られているようだ。従って、どんな状況でも、睡眠を少しでも確保するシステムが進化していることに感心すべきだろう。

タスマニアデビルの顔に発生するガン(DFT)についてはこれまで４回も紹介してきた。これまで注目してきた理由は、DFTが個体から個体へと感染する致死的なガンという驚くべき性質を持っているからだ。これまで、細胞レベルで感染できるがんについてはいくつか報告されているが、現在もなお感染が進行中で、研究が進んでいるケースはDFTだけだ。さらに、最初１９９６年にDFT1が発見されたあと、２０１４年には独立して新しい地域にDFT2が発見されている。

通常のガンももちろん進化を繰り返すが、個体の死亡によってその進化は一回限りで終わるが、DFTは個体から個体へと感染するため、進化が終わらない。どこまでガンがホストの環境に適応し、どのような形質変化が起こるのか、そしてどこかで進化が止まることがあるのかなど、通常では難しい研究が可能になっている。

今日紹介する英国ケンブリッジ大学からの論文は、DFT1、DFT2それぞれ７８種、４１種を集めて全ゲノム解析を行いDFTの発生や進化について詳しく解析した研究で、４月２１日号 Science に掲載された。タイトルは「The evolution of two transmissible cancers in Tasmanian devils（タスマニアデビルに発生した２種類の感染性ガンの進化）」だ。

実験としては、独立したガンのゲノムを解読し、それぞれの関係を調べた研究なので、最終的に明らかになった結果について箇条書きでまとめおいた。

• DFT1とDFT2は全く独立したガンで、ガンの変異タイプから、人為的要因（たとえば環境汚染など）や気候要因などは考えにくいので、自然発生したものと考えられる。とすると、同じようなガンは、タスマニアデビルの進化過程で何回も発生し、タスマニアデビルはそれを乗り越えてきたと考えられる。
• ゲノムの系統樹から、DFT1が発生したのは１９８６年と推定されるが、発見されるまでに１０年を要している。一方、DFT2の発生は２０１１年ごろと推定され、発見まで３年を要している。DFT2の方は発見が早いので、悪性化と感染性の関係を結論できないが、DFT1について、その地域でのガンの報告が全くなかったことから、まず感染性のガンとして始まり、その後ホストに適応する過程でガン化したと考えられる。
• これまでDFTの発生に関わるガンのドライバーについては決定的な結論はない。この研究では、おそらくゲノム上の大きな変化によりDFT1では転写因子LZTR1、DFT2では増殖因子受容体PDGFRαのコピー数が変化して感染性と増殖優位性が発生したと考えている。
• それぞれのガンでは、多くのタイプの変異が蓄積し続けており、またホストに適応して変異が選択されていることがわかる。この過程で、よく知られた様々なガンのドライバーの変異が進み、ガンがさらに悪性に変化していることがわかる。現在まで、DFT1、2とも変異数は上昇し続けており、進化の果てがあるのかについてはわからない。
• 進化の過程で、DFT2はDFT1より増殖速度が速くなっており、この結果DFT2は新しく発生したにもかかわらず、あらゆるタイプの変異数が多い。ただ、増殖速度の変化だけでこれが起こったわけではなく、修復異常やトランスポゾン活性化などは、DFT2で見られている。今後もDFT1、DFT2の違いが維持されるのかどうか興味深い。
• 一頭の個体から分離したDFTのかなりの割合で、２種類以上のクローンが特定できることから、複数のクローンが共存して感染するケースは多い。

以上が主な結果だが、タスマニアデビルでDFTが稀なイベントが起こったのではなく、今後も新しいDFTの発生が考えられるということと、３０年近く経っても進化の果てには到達できていないことが最も重要な結論になる。