1月4日 自閉症と表情(Autism Research 2018 12月号掲載論文)
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1月4日 自閉症と表情(Autism Research 2018 12月号掲載論文)

2019年1月4日
論文ウォッチを始めてから、なるべく広い分野の生命科学を紹介しようと思っているが、それでも選ぶ論文には個人的興味というバイアスがかかっている。年初に当たって、みなさんに「私」というバイアスを知ってもらう意味で、新年に際しわたしが特に興味を持っている分野の論文をいくつか紹介しようと思う。

最初の分野は自閉症スペクトラムに関する論文で、できる限り多くの論文に目を通したいと思っている。理由は、人間の社会性やコミュニケーションについて多くのことが学べること、ゲノムから脳科学そして行動心理学まで幅が広いこと、そして何よりも今後様々な治療法が生まれると個人的に信じているためだ。ぜひ今年もこの分野のいい論文を紹介したいと思う。

さてその最初だが、オリジナル論文ではなく、自閉症スペクトラムの表情についての多くの文献をもう一度まとめ直したメタアナリシス論文を取り上げる。カナダ。シモンフレーザー大学からの論文で、昨年のAutism Research12月号に掲載された。タイトルは「Facial Expression Production in Autism: A Meta-Analysis (自閉症での顔の表情の表現:メタアナリシス)。

当然ながら表情は言葉と並ぶ重要なコミュニケーション方法だ。当然社会性や他人との関係に障害がある自閉症スペクトラム(ASD)で障害されていることを示す多くの論文があるだろうと直感的に思う。ただ、1−2編の論文で済まさず、これまでの研究を集めて、自分の目で見直し、様々な結果を再集約するのがこの研究で行われたメタアナリシスだ。
(オリジナルではないと敬遠する向きもあると思うが、特に臨床現場では重要な手法だ。さらに最近では、ウェッブ上に多くのゲノムデータが蓄積されてきているので、これらのデータを集めて計算し直す、メタゲノム論文も多く見受けられるようになった。臨床研究に関わっている多くの若者には、ぜひトライして欲しい方法だ。)

この研究では1967年からの自閉症と表情に関する研究論文1309編から、安心して使えるデータを利用できる論文37編を拾い出し、これらの論文を自分の目でまとめ直している.以下に述べるように結論は単純だが、実際にはそれぞれの論文で使われている概念を統一し直し、研究の仕方をカテゴリー化し、最終的に同じ土俵で比べられるようにする作業は大変で、十分オリジナリティーの高い研究だと私は思う。

この努力の結果を箇条書きにすると以下のようになる。
1) まず、ASDと典型的な人の間には、質的にはっきりした差が認められる。ただし、急な感情的刺激に対する反応の強さや速さなどには差が認められない。
2) 質的な差異についてみると、自然の表情がぎごちないとか機械的などと記述され、また特定の表情を意図的に作ることはうまくない。
3) 社会的な慣習になっているような表情を作るのはうまくなく、また他の人に表情を合わせるのも困難を伴う。
4) 一般的に、自然に出てくる表情の差の方が、何かに反応して出てくる差よりも大きい。
5) 表情の差は、年齢を重ね、知的に成長することで解消に向かう。
これらの結果から、ASDの表情の変化は、社会性や他人とのコミュニケーションの問題をそのまま反映する窓になると結論している。そして、表情をより客観的な指標で評価することで、画像解析や、ほかの生物学的検査との相関研究も可能になる。その上で、より個人に即した記述を重ね、neurodiversityの背景を知り、特にアレキシサイミアとして知られる感情認知障害の理解にも大きな貢献ができると締めくくっている。

このように、ASD研究は多岐にわたっていることが理解していただけたと思う。今年も多くのASD研究を紹介したいと思う。
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1月3日:食べる喜びの調節回路(Cell Metabolism 4月2日掲載予定論文)

2019年1月3日

さて正月の最後として、昨日の「酒」の話に続いて、「食」についての論文を紹介しようと探していたところ、4月掲載予定というかなり早くから先行出版されていた論文を見つけることができた。私の第二の故郷とも言えるドイツ ケルンにあるマックスプランク代謝研究所からCell Metabolismに発表された論文で、タイトルは「Food Intake Recruits Orosensory and Post-ingestive Dopaminergic Circuits to Affect Eating Desire in Humans (食べ物の摂取は味感覚と食後のドーパミン回路を介して人間の食への欲望を変化させる)」だ。


ずいぶん前に生命誌研究館のブログに、私たちの満足や喜びが、中脳辺縁系のドーパミン回路を中心に、行動への欲望を高めるWanting回路、満足に関わるLiking回路、そして これらを更に高次の脳回路につなぐlearning回路から調整されているBerridge&Kringelbachの研究を紹介した(http://www.brh.co.jp/communication/shinka/2017/post_000010.html)。一般の人には少し難しいかもしれないが、これを読んでいただくと、中脳辺縁系だけでなく、脳全体に散らばった様々な領域が快感を調節する複雑な回路を形成していることがわかってもらえると思う。ただ、このブログで紹介したのはほとんどラットなどについての話で、人間の快感回路についての論文は少ない。


この研究では健康成人ボランティアのミルクセーキと味のない飲み物を舌先に流し込んだ時の脳の興奮を機能的MRI(fMRI)で、また快感にもっとも深く関わる領域内でのドーパミンの遊離をドーパミン受容体に結合してドーパミンと競合する放射性racloprideを用いたPETで測定し、それらを総合して美味しいものを食べた時に脳全体に散らばる快感回路がどう働くのかを調べている。


実験は徹底しており、味覚だけが刺激されるように、舌先にカテーテルでミルクセーキが流し込まれるようにしている。これにより、視覚などの複雑な回路は対象から除外できる。ミルクセーキも、4種類の味の中から快感反応が最も高いものを選び実験に用いている。


以上の方法で記録すると、脳の様々な領域の活動やそこでのドーパミンの遊離が記録できるが、活動範囲は多岐に渡っている。この研究では、これまでの研究に基づきWanting, Liking, Learning領域として分類し、結果を解釈している。


さて結果だが、

1) ミルクセーキが流し込まれるとすぐに味覚感覚の満足に関わる領域でドーパミン遊離が検出できる。

2) 摂取後しばらくして最初の反応が収まった頃、もう一度様々な脳領域でドーパミン遊離が観察される。

3) ドーパミンが遊離される早い反応と遅い反応に関わる領域はそれぞれ異なっている。

4) この中で、味覚感覚後すぐにドーパミン遊離が観察されるWantingに関わる領域(例えば前帯状皮質)でのドーパミン遊離は、食後におこる例えば被蓋でのドーパミン遊離と逆比例している。

などなどだ。


これらの測定結果から、食べてすぐのWantingやLiking反応は、食後に消化管などからの体性刺激は被蓋を介して高次脳機能に働いて摂食行動を抑制して、食べるのを適量に抑えるが、最初から期待が高く前帯状皮質などの興奮が高まると、被蓋の活動が抑えられる結果、余分に食べてしまうと解釈している。


なるほど、今日はお正月と思ってしまい、視覚からも期待が高まってしまうと、ついつい食べすぎになる理由がよくわかった。

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1月2日 ほどほどの酒は心臓にもいい(12月28日JAMA Network Open掲載論文)

2019年1月2日
元旦だけは朝から飲む日で、おとそ少々では済まない私のような酒飲みにとってお正月にふさわしい論文はと探して見た。と、いいタイミングで、高齢者の心不全患者さんにとってもほどほどのお酒は飲んでも問題はないことを疫学的に示したワシントン大学からの論文を見つけた。タイトルは「Association of Alcohol Consumption After Development of Heart Failure With Survival Among Older Adults in the Cardiovascular Health Study (心血管健康研究に参加した高齢成人での心不全発症後のアルコール消費と生存率)」だ。

この研究はもともと5888人の65歳以上の高齢者を追跡するコホート研究の一環で、この中で心不全を発症した393人についての詳しい調査だ。この研究では、特にアルコールについては詳しく調べており、全く飲んだことがない、以前飲んでいたが今は飲んでいない、一日一杯程度以下、一日一杯以上と4段階に分けて、ほぼ毎年調査している。 まず、心不全と診断された人のアルコール消費動向だが、少なくとも心不全と診断された高齢者でアルコールを飲んでいなかった人が、264/393(67%)と多い印象だ。米国の人は結構飲むのかと思っていたら、そうではなさそうだ。しかも、飲む人は高学歴、高所得者が多い。個人的には、高学歴、高所得の米国人は、強い意志で節制した生活を送っているのかと思っていたが、逆のようだ。確かに、高学歴の典型といえる国際会議で、お酒を飲まない人をあまり知らない。

しかしアルコール消費と心不全の発症率の相関を調べるのは難しいようだ。実際コホートを始める65歳まであまりにも多様な酒との付き合いがあるだろう。そのため、ほとんどアルコール中毒に近い例を除いては、なかなか相関を調べられないのだろう。

代わりにこの研究では、心不全と診断された後のアルコール消費と、その後の生存年数との相関を調べている。心不全と診断された時の平均年齢は78歳ぐらいで、平均7.5年生存している。心不全と診断されても、結構長生きできることがよくわかる。

さて肝心の結果だが、心不全と診断された後も、一日一杯程度の(だいたいワインで170ml程度)ワインを飲んでいる人の方が、全く飲まない人より生存日数が高い(3045日 vs 2640日)。ただ、この量を超えると、生存日数は下がるが、毎日一杯以上飲んでいる人でも、全く飲まない人より生存日数が長いという結果だ(2806日 vs 2640日)。

酒好きから見た時「心不全と診断されても飲んでいいのか」と嬉しい宣告だが、もちろん数が少ない点や、学歴や収入と、酒の消費量が相関していることから、全てが酒で決まっているわけではないことは心すべきだろう。でもそれを割り引いても、ほどほどなら心臓にまず悪いということはないようだ。

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1月1日 2019年科学の注目点(1月3日号Nature掲載論文)

2019年1月1日
年末はScienceの2018年の10大ブレークスルーを紹介したので、元旦はNatureが掲載した2019年科学の注目点を紹介する。タイトルは「What to watch for in 2019(2019年に何を注目すべきか?)」だ。記事の順序に従って紹介する。短い記事だが、雑誌のエディターが2019年をどのように期待し、また構えているかがよくわかる。私の感想も交えなが紹介したみたい。

極地プロジェクト
米国と英国が南極の氷河の中でも最も動きのはやいThwaites 氷河が次の数十年で崩壊する危険があるかどうか、共同研究を今年のはじめから始める。これには、自動潜水艇のセンサーだけでなく、アザラシにつけたセンサーが使われる予定だ。 年の後半には、Little Dome Cと呼ばれる氷床を、150万年前に形成された氷の核にまで掘り進み、最も古い氷に記された当時の気候や大気の状態を調べる予定にしている。
(トランプに代表される反科学の影響力を削ぐために、南極は重要な研究フィールドになりつつあると思う。)

大型研究予算
購買力平価で換算して、中国が世界最大の科学技術予算支出国になる可能性がある。研究の質では米国のレベルにはまだまだ及ばないとはいえ、2003年から続く躍進は止まらない。EUも共同プロジェクトHorizonEuropeに2021年より1300億円の支出を決めている。このプロジェクトへの英国の関与についてはわからない。
(我が国の研究水準が低下する理由も良くわかる。結局未来より現在をモットーにした政治家や企業に支えられたアベノミクス7年間は、我が国の研究力低下を大きく後押しした。その上に、借金だけが積みあがって、おそらく金利上昇局面になれば、当然のように科学予算は削られると思う。すでにポピュリズム大統領が就任したブラジルで科学予算は大幅にカットされた。その意味でも、若者には留学を勧めている。)

人類の起源
今年はアジアが熱そうだ。2003年、謎めいた小人の骨がインドネシア・フロレンシス島発掘されたが、フィリピンルソン島での発掘が進むことで、島に隔離された人類からフロレンシスのような小人が生まれる可能性が示されるか注目されている。
(とはいえ、私はホモ・サピエンスの起源のアフリカに今年も注目する)

巨大加速器計画の躓き
わが国の高エネルギー物理学の悲願だった、ヒッグス粒子研究を目指す巨大加速器(リニアコライダー)の東北への誘致は、政府の支援を得られなかった。正式には3月に最終決断が示されるというが、可能性は少なそうだ。ただ日本以外に真剣に考えている国がないのも確かだ。
(私事になるが、岩手の温泉で前高エネ研の山田先生にばったり会ったことがある。リニアコライダーの調査のためにほとんど岩手で過ごしているとのことだった。財政さえしっかりしておれば、こんな記事にはならなかったと思う。科学後進国への道の半分は科学者、半分は政治家の責任だろう。残る可能性は中国への誘致が決まりそうになって、このプロジェクトが科学助成問題から防衛問題へ格上げされるのを待つか?)

ヒト受精卵遺伝子編集の影響
昨年暮れ飛び込んできた、遺伝子編集を受けた子供の誕生のニュースは大きな議論を呼んだ。編集の成否については調査中とのことだが、特に編集の正確性や有害性などについて責任を持って調査し、公開することが求められる。同時に、臨床応用の際に考えられる問題点をさらに明らかにし、全ての臨床試験が正しい規制のもとで責任をもって行われるための枠組みを作ることが求められる。
(倫理問題は全て相対的だ。やる、やらないではなく、どうしたら可能かを議論してほしい)。

科学雑誌の新しいプラン
科学雑誌の支配力と価格の高騰に対して、EUの研究助成当局を中心にコンソーシアムが形成され、昨年合意した、研究論文を基本的にオープンアクセスにするためのプランに対して、出版社の正式見解が今年出されることになる。示されたプランは出版社の死活に関わるため、せめぎ合いが続いている。 また、オランダでは、これまで科学研究の評価に使われてきたcitation indexやインパクトファクターを使わない評価システムを模索し始めた。
(個人的には熊本時代Natureに論文を発表して、様々な助成金をもらえるようになったことはありがたかった。弊害もあるが、コネで決まるよりはずっといい方法だと今でも思う)。

生物実験安全基準
2004年策定された現行のWHO生物実験安全基準の最初の改訂版が発行される。今回の改定では、実験ごとのリスク算定及び、実験室のマネージメントや研究に重点が置かれているが、杓子定規ではない、フレキシブルな基準の運用を目指している。
(確かに、研究に携わる若い人の安全性への意識は低いような気がする)。

気候操作
結局炭酸ガス排出の勢いを止められない。そこで、地球を冷やそうというプロジェクトがスタートしている。成層圏に粒子を散布して地球に届く太陽熱を遮り地球を冷やすというプロジェクトだ。今年に予定される政府のゴーサインは出るのだろうか。
(トランプ好きのプロジェクトに思えるが。)

大麻への高まる期待
カナダは昨年嗜好目的も含めてあらゆる大麻使用を合法化し、これに伴い大麻中毒に対する政府助成は今年全て中止される。一方、今年の終わりには、Guelph大学では、大麻のあらゆる側面を研究する世界初の大麻研究センターが設立される予定になっている。
(脳に効果がある以上、子供には禁止すべきだと思う)

宇宙からのシグナル
中国で500mの半径を持つ世界最大の電波望遠鏡が稼働する。日本円にしてほぼ190億円のプロジェクトだが、50の異なるパルサーを標的にして、最初の放射線爆発を解明しようとしている。 もう一つ期待されているのが、ハワイ・マウナケアの30m望遠鏡で、設置に必要な法的問題は昨年全てクリアされた。
(役に立たないことに金を使う中国、役に立たないと金を使わない日本)。
我が国にとっては、なんとなく暗い年の幕開けを感じさせる記事になってしまているが、若い力で跳ね返して欲しい。
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12月31日 搭乗中の機内で病人が発生した時(12月25日ごうJAMA掲載論文)

2018年12月31日

大晦日の今日は一般の人ではなく、医師の読者に対しての情報提供として12月25日号の米国医師会雑誌に掲載された搭乗中の機内で病人が発生した時の、医師の心構えについて紹介したい。タイトルは「In flight medical emergencies A review(搭乗中の医学的非常事態 総説)」だ。


私も医師として働いた経験があり、当時新婚旅行で搭乗したYS11で病人が発生し(かなり揺れたための一種の過呼吸発作だった)手当をした覚えがある。ただ、臨床を辞めてからは、基本的には呼ばれても出ていかないようにしているが、その後一度だけ同じような場面に遭遇したが、複数の医師が乗っておられて、アナウンスを聞き流したが罪悪感には見舞われずに済んでいる。


さて、医師として飛行機搭乗中に医学的緊急事態(IME)が発生したときどうするのかについては、何回も論文が出ている。このコラムでも一度紹介したことがあるが(http://aasj.jp/news/watch/4096)、詳しい指示とまでは至っていない。ところが、今回の総説は搭乗中の医師として知っておかなければならないインストラクションをしっかりまとめている。読んでみると、よほど運が悪く自分しか医師免許を持っている人がいなかった場合なら、その気になるかもしれないと思える、良い総説だと思う(実際はそう簡単ではないと思うが)。年末から年始おそらく飛行機に乗る機会も増えると思うが、論文を簡単に紹介しておくので、理由はともかく医師免許を持っている読者のの方には一読を勧める。


まず一般的な話として、IMEは600フライトに1回程度の頻度ということで、そう度々当たる話ではない。他の人と比べると、私自身結構乗っている方だが、それでも年間で70ー80回というところだろう。とすると、10年に一回あるかどうかの頻度で出会う程度だ。おそらく東京に暮らして、国内線など必要ない医師の方なら、ほとんど出会う心配はないだろう。また、論文の表3に詳しく内容が書かれているが、救急に必要な薬品や簡単な医療器具は結構揃っている。さらに、地上からのアドバイスも受けられる体制があるので、しっかり予習していて他に誰もいない場合は覚悟して出て行ってもいい気がする。その結果訴訟になったという話は、これまで1件あるだけで、全員が機内での非常時との理解はしっかり共有されている。それでも、英米の航空会社では呼びかけに応じる義務はない。一方、オーストラリア、ヨーロッパの航空会社のように義務づけていることもある。我が国では、義務はないが、事前登録制度になっているようだ。しかし、これらは全て形式で、やはり少しでも他の人より役に立ちたいという医師の気持ちが大事だと思う。


とすると、ある程度飛行中によく起こる病気について知っておく必要がある。これをこの総説ではわかりやすくまとめているので、最後に紹介する。ぜひ本文を読んで、この表を皆さんもコピーして身につけておけばいいと思う。


1:失神〜失神に近い状態:IMEの30%を占める。

診断:胸痛(心臓発作)、呼吸困難(呼吸器)、言語障害・顔面まひ(脳卒中)、のような症状のない場合は、ほとんど血管迷走神経性の失神。紛らわしい鑑別疾患として低血糖発作がある。これは機内で測定できる。

治療:心臓、呼吸器、脳の器質性疾患でないと診断すれば、あとは足を高くして寝かせる、あるいは仰臥位で頭と足を高くして様子を見る。低血糖発作の場合、グルコースを経口摂取させる。これで症状が悪くなる場合は、搭乗員に告げるとともに、地上専門医と連絡をとる。


2、消化器疾患:IMEの15%程度。

診断:吐き気、嘔吐、下痢、或いは出血の場合も原因究明は難しい。腹痛のある場合は、場所や腹膜刺激症状があるかをしっかり調べる。(個人的経験では飲み過ぎもある)。

治療:キットの中にセロトニン阻害剤、抗ヒスタミンの制吐剤は入っているようで、適宜服用させる。下痢の場合、熱があるときは必ずクルーに感染症の可能性を伝える。それ以外は、キットの中に下痢止めは必ずある。強い腹痛で、腹膜刺激症状や出血がある場合は、クルーに重症であることを告げる。


3、呼吸器症状 IMEの10%に見られる。

診断:聴診と病歴が重要。特に旅行中何をしたかも重要。スキューバダイビングなどでは減圧症による塞栓が見られることもある。重症と軽症を見分けることが最も重要。キットの中に、パルスオキシメーターは必ずあるので、酸素をチェック。

治療:酸素分圧が低い場合、酸素吸入。機内では酸素分圧が低いので、地上より多くの酸素が必要。これ以外の治療法はない。ただ、喘息発作や気管支攣縮が見られるときは、β2刺激剤が機内に用意されている。これで改善しない場合は、クルーに重症と告げる。


4、心臓症状 IMEの7%

診断:病歴、胸痛、呼吸困難、腕の痛みなど心筋梗塞などの重大な状況かどうかの判断が必要。心電計が備えられている場合もある。

治療:重症の場合は機内での対策はない。ニトログリセリン、アスピリンなどを服用させ、酸素吸入して様子をみる。胃からくる症状である場合も多いもで、制酸剤も服用させる。改善しない場合は、重症であることを告げる。


5、脳卒中用症状 IMEの5%

診断:いつから、どのような症状が始まったかをはっきり聞き出すことが重要。例えば、どの場所の運動障害、あるいは感覚障害など。あとは、言語障害、顔面まひ、四肢の筋肉など一般的な卒中を診断するための検査。

治療:酸素吸入はとりあえずやってみる。麻痺などの進行で卒中が確実になった場合、クルーに重症であることを告げるとともに、地上の医療スタッフにも相談し、また緊急着陸後の準備も頼む。



6:てんかん発作 IMEの5%

診断:発作の始まりや様子については周りの人からも話を聞く。運動機能や、失禁の有無なども確かめる。

治療:症状は激しくとも、床に寝かせ、気道を確保しておれば治る。発作中には、bennzodiazepineがあれば投与。また、本人も抗てんかん剤を持っている場合も多い。薬剤の増量などについては、地上の専門医のアドバイスを受ける。



7、外傷 IMEの5%

診断:傷の性状を確かめることが重要。脳損傷・骨折などについては正確には診断できない。事故の原因としては、荷物の落下が最も多い。

治療:多くの場合は軽傷で、圧迫による止血で止められる。必要なら止血帯を使う。骨折が疑われた場合でも、副木を備えていることは少ない。雑誌などで添え木の代わりにする程度。

8、精神疾患 IMEの3%

診断:専門医でないと難しいことが多い。対話を通して患者さんと関係を築き、安心させるとともに、これまでの病気について聞き出し、薬を持参しているか確かめる。

治療:常備されている場合、最も使いやすいのはBenzodiazepine。対話と精神安定剤でともかく様子を見る。ただ、緊張状態や攻撃的になる場合もあるので、この場合はクルーに任せた方が良い。


9、薬物中毒や禁断症状 IMEの3%

診断:おそらく日本の医師は慣れていないことが多い。鑑別診断として頭に置いておくことが重要。治療について私の場合まずお手上げだと思うので割愛する。詳しくは論文を見て欲しい。



10、アレルギー反応 IMEの2%

診断:重症かどうかを判断する。問題になるのは、気管の浮腫、呼吸困難、低血圧、嘔吐などがある場合。

治療:局所的な蕁麻疹などのアレルギー症状に対しては、必ず常備されているdiphenhydramineなどの抗ヒスタミン剤を投与。内服が難しい場合は静注用も常備されている。
重症のアナフィラキシーの場合は、エピネフリンを300mg投与(子供は半量)。これは緊急注射可能な形で備えられている。症状が改善しない場合は、地上専門医にアドバイスを頼む。


11、お産  IMEの1%

診断:個人的には全く経験がないため、お手上げだろう。横向きに寝てもらって、地上の医師のアドバイスに従うしかない。


12、心停止 IMEの0.2%

診断:500回に1回という数字だが、IMEによる死亡の80%を占める。最も重要なのは脈があるかないか迅速に診断すること。
治療:蘇生に成功するかどうかは別にして、医師なら方法は熟知しているはずで、診断したらすぐに心臓マッサージにかかる。
心臓マッサージと人工呼吸、できれば他の人と協力してやるともっといい。その間に、自動除細動器を用意して、除細動。戻らない場合、あるいは発火しない場合、心臓マッサージ、人工呼吸。それでダメな場合は、エピネフリン1mg静注。

他にも様々なアドバイスがある。また自分が旅行者として考えた時、IMEにならないような予防ヒントも記載されている。いずれにせよ、ほとんどの場合は軽症で、対応可能なことが多い。読んで少し自信が出たおかげで、呼ばれたら次は手を挙げてみようかななどと考えている。

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12月30日 自閉症スペクトラムの学童とバイリンガル環境(Autism Research 12月号掲載論文)

2018年12月30日
今年も自閉症スペクトラムについては重点をおいて研究を紹介してきた。しかし、その研究領域は多様で、思いがけない研究に出会うこともある。今日はそんな一例を紹介する。

自閉症スペクトラム(ASD)の症状は多様で、個人差も大変大きいが、社会性の障害、反復行動とともに、言語障害の3つの症状が最も特徴的だ。個人的には、社会性、あるいは他の人とのコミュニケーションの難しさが、全ての症状の原点にあるように思う。実際、社会性の問題に比して、言語障害の程度や内容は結構多様で、多くのASDではほとんど認められない場合もある。さらに、重度の言語障害があると診断されても、多くの著書を発表している東田直樹さんや、米国のIdoさんのように、文章を書かせたら普通の人よりはるかに高い言語能力を発揮する人もいる。すなわち、ASDは言語に問題があると単純に決めてしまうことは極めて危険で、柔軟に状況を判断し、エビデンスに基づいて対応することが重要になる。

この単純な思い込みの例として、バイリンガルの環境は、それでなくても言語学習に苦労しているASDの学童には負担になるので、なるべく一つの言語に絞るべきだとする考えがあったようだ。確かに言われてみると、一理あるような気がする考えだ。この思い込みに対して、社会や学校の環境がフランス語と英語が並立するモントリオールの公立学校に通うASDの学童について、バイリンガル環境に問題があるかどうかを調べたのが今日紹介する、モントリオールのマクギル大学の論文で、12月号のAutism Researchに掲載された。タイトルは「Bilingual Children with Autism Spectrum Disorders: The Impact of Amount of Language Exposure on Vocabulary and Morphological Skills at School Age (バイリンガルなASDの子供:学童期での言語への暴露量が語彙や言語構築力に及ぼす影響)」だ。

確かにバイリンガル環境でのASDの子供達を普通の環境のASDと比べてみるというのは着想が面白い。ただ、残念ながらこの研究では、バイリンガルと、モノリンガルのASDを科学的に比べるという研究は全く行っておからず、モントリオールの公立学校というバイリンガルの環境に通う子どもについて、言語能力を決めている要因をASD児童と典型的児童で調べただけの研究だ。従って、モントリオールの子どもについての調査を示すので、あとは自分で考えてと言った、ちょっと突き放した論文になっている。

では何がこの研究から明らかになったのだろう?結論は単純で、モントリオールの学童でボキャブラリーを決めているのは、典型児もASD児も、言語に触れている時間が最も重要で、あとは年齢、IQ、そして作業記憶と続くという結果になっている。また、言語構築の能力については、作業記憶が最も重要だという結果だ。

そして、ASD児では典型児と比べた時、同じボキャブラリーを獲得するためには、より長い時間言語に触れる必要があるが、すでに言語障害がはっきりしていても、言語に触れれば触れただけ、ボキャブラリーは増えることが明らかになっている。ただ、言語構築力については、言語障害と診断されている児童の場合、言語に触れる時間が長くてもあまり改善しないという結果になっている。

以上のことから、少なくとも社会性の問題だけで、言語障害が強くない児童では、量的には典型児と比べて少し落ちてはいるが、それ以外に違いはないことから、まずバイリンガル環境が言語学習を妨げることはないと結論している。また、バイリンガル能力を身につける可能性もASDで十分あるので、将来のキャリアを考えると、バイリンガル環境を避ける理由は全くないとも結論している。

ただ最終的な結論は、やはりパリの児童とモントリオールの児童を同じ条件で比べるなどが必要だと思う。個人的感想を述べると、ASDの児童は、人付き合いが苦手でも、決して言葉を嫌っているわけではないことはこの研究でも明らかだ。東田さんなどの文章力をみると、実際には言語にできるだけ触れた方がいいように思う。ただ、このような感想も本当は全て科学的に確かめられるべきで、真剣に取り合わないで欲しい。その意味で、バイリンガル環境とASDを結びつけた着想には感心させられたし、今後も研究を進めてほしいと思う。
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12月29日 補体成分による自然免疫刺激とTau(12月19日号Neuron掲載論文)

2018年12月29日
Tauとアルツハイマー病(AD)の最後は自然免疫の活性化によりTauの病理過程が促進させることを報告したヒューストンHuffington老化研究センターからの論文で12月19日号のNeuronに掲載された。タイトルは「Complement C3aR Inactivation Attenuates Tau Pathology and Reverses an Immune Network Deregulated in Tauopathy Models and Alzheimer’s Disease (補体C3a受容体の不活性化によりTauの病理作用が軽減され、Tau異常症アルツハイマーモデルで異常になっていた免疫ネットワークを元に戻す)」だ。

この研究では、自然免疫刺激因子としてのC3とTau異常症の関係に最初から焦点を当てて研究を進めている。まずAD患者さんの症状と脳内でのC3、C3aRの発現を調べ、痴呆を示すADをはじめとする編成性疾患で、両方の発現が高まっていることを確認する。

その上で、今度はマウスのTau異常症へと舞台を移し、C3とその受容体がTau異常症でも上昇していることを確認する。そして、この変化にC3とその受容体シグナルが関わるかどうか、受容体遺伝子ノックアウトマウスを用いて調べ、 Tau異常症での脳内の炎症が、C3a受容体シグナルにより誘導されていることを明らかにする。

そして受容体ノックアウトにより炎症が収まることで、Tauの異常発現により起る病理学的、神経学的な異常が改善し、シナプスが回復し、神経細胞の変性を止めることができることを明らかにしている。

その上でC3により誘導される炎症の細胞学的、分子生物学的過程を解析し、この炎症反応が、C3を発現するアストロサイトと、その受容体を発現するミクログリアを主役として起こる過程で、この炎症によりTauの異常沈着が促進されると結論している。そして、C3受容体の下流シグナルとしてSTAT3を特定している。最後にマウスモデルでSTAT3の作用を阻害することで、Tau異常症を抑えられることも示している。

以上が結果で、もともとADの背景には自然免疫による炎症があると考える、比較的ポピュラーな考え方に基づく研究だが、これがTauタンパク質の沈殿などの異常に特異的に働いていると考える点と、この自然免疫の主役がC3とその受容体であるという点が新しいようだ。ただ、最初の現象論を除いて、すべての実験がマウスで行われており、実際にもっと長い期間をかけて起こってくる人間のADにどこまで当てはまるのかはわからない。

3日にわたってTauの異常発現がADの主役と考える論文を3編紹介した。重要なのは、アミロイドにせよ、Tauにせよ、私たちがADの成り立ちについて理解できていない点で、まだまだ様々な方向からこの病気にチャレンジできる可能性がある点だ。昨日、今日と紹介した2編の論文では、炎症抑制、およびシャペロン抑制など新しい治療標的についても示されているが、新しい発想で眺めることで、治療のための何らかの糸口が示されていたが、新しい標的も続々見つかる。

昨日紹介した論文から分かるように、80歳を越すと脳の病理組織学的にはADと診断できる人の方が多くなってくる。すなわち、ADが高齢化社会の最大の課題になっている点だ。にも関わらず、これまで多くのAD治療薬が最終段階で引き返されてきた。ただ、諦める必要はない。12月14日号のScienceには、アミロイド仮説に基づく薬剤にしても、現在のように症状が出てからその効果を試す治験にこだわらず、また様ざまなバイオマーカーを組み合わせて新たにチャレンジする可能性は十分あることを強調していた。

さらに、今回紹介したように新しい標的を探すことも重要だ。これについては1月8日に発行のNeurologyにアルツハイマー病創薬財団から、現在治験が進行中の薬剤についてのまとめが出ていた。これによると、1)炎症を標的とする薬剤12種類(2種類は第3相)、2)ミトコンドリアや代謝異常を標的にした薬剤が14種類(3種類は第3相)、3)血管障害を標的にする薬剤が11種類(2種類は第3相)、4)神経細胞の保護を標的にした薬剤および細胞移植19種類(2種類が間質細胞移植、第3相はなし)、5)そして例えばうまくいかなかったBACE阻害剤と抗アミロイド抗体と組み合わせた治療などの併用療法が11種類(第3相4種類)と、多くの治験が現在進行中で、多くの研究機関、創薬企業、そしてベンチャー企業が粘り強くAD治療に挑戦している。多くの患者さんも、諦めることなく、朗報を待って欲しいと思う。
カテゴリ:論文ウォッチ

12月28日 Tauにより誘導される染色体構造の変化 (Nature Neuroscience 1月号掲載論文)

2018年12月28日
昨日に続いて、Tauとアミロイドの脳神経に対する影響についての論文を紹介する。今日は、Tauがアミロイドよりはるかに強く神経細胞の染色体構造を変化させることを示した研究で来年1月号のNature Neuroscienceに掲載予定だ。タイトルは「Epigenome-wide study uncovers large-scale changes in histone acetylation driven by tau pathology in and Alzheimer’s human brains(エピゲノムをゲノム全体で調べることでTauにより誘導される老化やアルツハイマー病の脳に引き起こす大きなスケールのヒストンのアセチル化の変化が明らかになる)」だ。

この研究では認知症が認められない82歳の高齢者を89歳まで追跡し、その間に亡くなった669例について脳を調べ、アルツハイマー病(AD)と、それ以外に分けている。驚くことに、その内実は412人がアルツハイマー病と診断され、アルツハイマーでないと診断できるのは257例に過ぎない点だ。80歳を超えると、基本的にはある程度覚悟がいることがよくわかる。

この研究ではADと診断された脳の染色体構造をヒストンの9番目のリジンのアセチル化(H4K9ac)を指標に全ゲノムレベルで調べた後、アルツハイマー病による染色体の構造変化がTauの蓄積か、アミロイドの蓄積のどちらに強く相関するか調べ、Tauの蓄積が6000箇所のH3K9acマークが変化する一方、アミロイドの蓄積はほとんど変化に関係ないことを発見する。すなわち脳の染色体構造の変化は、圧倒的にTauの影響が強い。

次にゲノムのどの部位でH3K49acマークがTauにより変化するかを調べ、染色体が開いた箇所ほどTauによる変化が大きいことを明らかにしている。また、この染色体構造を反映して、DNAのメチル化や、さらにRNAの転写も並行して変化する。以上のことから、アミロイドの蓄積よりTauの蓄積の方が神経細胞の染色体構造の変化を誘導して、神経細胞の遺伝子発現を変化させることがわかった。

同じことがマウスでも見られるかについても、アミロイドが沈着するマウスと、Tauが沈殿するマウスで比べている。著者らは、ヒトの脳での結果と同じだと結論しているが、この場合はH3K9acマークの変化が、アミロイドでより強く認められているようで、結果は単純ではないと思う。ただ、Tauに注目すると、やはりH3K9acのマークが変化する場所はLADと呼ばれるクロマチんが閉じた場所ではなく、開いた場所である点で、人間の結果と同じであると結論している。

そして最後に、Tauを発現しているヒトiPSから神経細胞を分化させ、クロマチンの状態を様々な方法で調べ、Tauが染色体をオープンする強い力を持っているのではないかと結論している。

この研究のハイライトは、このTauによるクロマチンの開きを抑える可能性があるかどうかを、データベースでTauによる変化の逆を起こす分子を探索し、シャペロンHsp90を抑制することでTauによる変化を元に戻せることを明らかにしている。

以上、この染色体の変化が細胞レベルのどの変化に対応するのかについてはわかっていないが、昨日に続き、神経細胞への効果でいうと、Tauの方がはるかに強い作用を持っていることがわかり、さらには創薬標的分子まで明らかにした、点で、力作だと思う。
カテゴリ:論文ウォッチ

12月27日 アルツハイマー病モデルにおけるTauタンパク質の役割(Naute Neuroscience1月号掲載論文)

2018年12月27日
昨日紹介した、Nature Medicineによる2018年の注目治療法の中で最も印象に残ったのが、アルツハイマー病に対する創薬各社の取り組みがほとんど撤退を余儀なくされたという点だ。今年はBACE阻害剤についてだったが、昨年はアミロイドに対するワクチンを含む免疫療法が同じように撤退に追い込まれていた。いずれもβアミロイドを標的にしており、このような結果から確かにアミロイドプラークはアルツハイマー病の重要な病理所見だが、神経変性の直接の原因ではないと考える人も多くなっている。そして、このように考える多くの人が重要な原因と考えるのが、細胞内での沈殿物を作るTauタンパク質だ。そこで、ごく最近に発表されたTauタンパク質に関する研究を今日から紹介し、最後にアルツハイマー病に対する創薬の方向性について書かれた総説を年末特集として紹介することにした。

第一回目は、マサチューセッツ総合病院のグループがマウスモデルで行ったTauとアミロイドの神経変性に関する機能についての研究を紹介する。タイトルは「Tau impairs neural circuits, dominating amyloid-β effects, in Alzheimer models in vivo (アルツハイマー病モデルでTauタンパク質はアミロイドβの作用を支配して神経回路を障害する)」で、Nature Neuroscience 1月号に掲載予定だ。

この研究の売りは、変異型のAβやTauを強発現させたモデルマウスの脳を直接顕微鏡で観察して、Ca流入を指標に神経活動を見たという点だ。そして、変異型アミロイドを過剰発言したモデルマウスで、アミロイドプラークが形成される時期の脳の皮質(6層のうち2/3層に焦点を当てている)では、神経の活動が抑えられるどころか逆に高まっていることを観察する。ところが、異常Tauを発現させたマウスの同じ部位では神経活動が強く抑制されていることがわかった。すなわち、一つ一つの遺伝子の異常では、AβとTauは神経活動に逆の効果があることがわかった。

この結果からTauの沈殿が神経活動を抑えているのではと考えるが、予想に反して、Tauの過剰発現による神経活動の抑制は、細胞内での線維性の沈殿とは無関係で、変異Tau自体の作用であることが明らかになった。

そこで、神経活動を高めるAβとTauの両方同時に発現したらどうなるかマウスを作成して調べると、Aβによる神経活動の更新は完全に抑えられ、さらに皮質全体の活動がTau単独の時よりさらに強く抑えられることがわかった。すなわち、両方が作用しあって今度は強い神経抑制がかかることになる。

最後に、Tauの沈着が起こった時点で、細胞内のTauの発現を抑える実験を行い、新たなTauの発現が抑制されると、Tauの細胞内沈殿が起こった後でも神経活動の抑制が元に戻ることを示している。

結果は以上で、変異Tauの発現自体が神経活動を抑える主要因で、Aβの細胞外への沈着は細胞の活動性を高める。しかし、Tauが組み合わさると、Aβも一緒になって神経の活動を抑える方向に働くという結果だ。この結果は従来考えられてきたメカニズムの説明を真っ向から否定するもので、認知障害に最も関わるのは可溶性のTauの発現そのもので、他の条件はそれを修飾するのではないかと結論している。

この研究が正しいとすると、AβやTauの沈殿を除去するという治療法は効果がないのは当たり前で、Tauのレベルを低下させることが治療につながることになるが、さて専門家はどう評価しているのだろうか。
カテゴリ:論文ウォッチ

12月26日 2018年に注目された治療(Nature Medicine 12月号掲載論文)

2018年12月26日
毎年紹介しているが、今年もNature Medicineが、2018年に注目された新しい治療法についてまとめているので紹介する。残念ながら、大型新薬というのはないような気がする。( )内に個人的感想を書いておいた。

期待が持てる治療法

Onpattro
突然変異型のtransthyretinによるアミロイドーシスを治療するためのRNAi薬Onpattroの神経症状を持つ人への適用がFDAにより許可された。同じ標的に対するTegsediも2ヶ月後に認可を受けた。さらに、3番目の治療薬がTafamidsの治療成績が発表されようとしている。その上にファイザーがさらに広い範囲の適用を目指して治験を進めている。(アミロイドーシスでの競争というより、RNAi薬開発競争が反映されていると思う。)
Tybar TCV
腸チフスに対するワクチンで、WHOにより認可された。インドのハイデラバードの企業Bharat Biotechにより開発され、強い抗原と弱い抗原が組み合わせられたワクチンで、接種により87%の人が発病を予防できる。
Aimovig
アムジェンにより開発された、CGRPの機能を抑制することで偏頭痛を抑える抗体薬。同じ趣旨の抗体薬についてはこのカラムでも紹介した(http://aasj.jp/news/watch/9198
Lucemyra
麻薬からの離脱治療時に禁断症状を改善するために開発された化合物(lofexidine hydrochloride)。作用機序は、ノルエピネフリン分泌阻害。
Epidioex
マリファナから抽出されたcannabidiolで、FDAの認可を受けた最初のマリファナ由来薬剤。Lennox-Gastaut症候群、およびDravet症候群という希少疾患の子供のてんかん治療にFDAの許可が出た。(これについては他の小児のてんかんに適用を拡大していってほしいと思う)
Oriliaa
子宮内膜症に対する最初の内服薬としてFDAに許可された。ゴナドトロピン放出ホルモンの阻害剤作用を持つ最初の内服薬。Abbvieにより開発された。(Abbvie社は結構頑張っているようだ)
CD19 CAR-T
長期効果の結果が発表され、ALLの患者さんで2年半では83%の患者さんで、病気を抑えることができることがわかった。(これも3社も参入し、大きなお金が動いているが、誰にでも使えるオフシェルフ型の開発が今後のキーになる)
Biktarvy
ギリアドサイエンスにより開発されたHIVに対する薬剤で、すでに認可されたemtricitabine とtenofovir alafenamideに、新しいインテグレース阻害剤bictegravirを合剤にしたもの。(抗ウイルス薬を着々と開発しているようだが、HIVは完治は可能か?)
人工瞳孔
遺伝的な原因で瞳孔が欠損した人に、外科的に装着する人工瞳孔がFDAにより認可された。光に対する過敏性を改善することができる。
乳がん遺伝子診断
個人遺伝子診断サービス23&MeがBRCA1とBRCA2の3種類の稀な変異について、乳癌リスクとしてレポートするサービスをFDAにより認められた。(すでに特許になっていなかったBRCA変異があるとは) Xtandi
我が国のアステラス製薬が上梓している前立腺治療薬で、アンドロゲン受容体拮抗薬。これまで、転移前立腺癌にのみ適用が認められていたが、今回FDAは転移のない患者さんへの適用を認めた。(これは大型として期待できる)
Emgality
アムジェンと同じで、CGRPを抑えて偏頭痛を軽減するモノクローナル抗体薬。Eli Lillyにより開発された。

(以上が効果が期待される新しい薬剤としてリストされたが、例年と比べるとその期待度やインパクトはかなり見劣りすると言わざるを得ない。大型買収のニュースが話題になった今年だが、新薬開発のペースは維持できているのだろうか?)

期待はあるが少し問題もある

Natural Cycles(避妊アプリ)
基礎体温により避妊サイクルを教えてくれるスマフォアプリで、FDAやEUの認可を受けている。しかし、スウェーデンで35例が避妊に失敗したことが明らかになり、避妊に失敗する率が7%にのぼることが明らかになった。結局完全ではないが、一定の信頼性はある。
アップルウォッチ
心拍を記録する装置としてFDAにより認められていたが、不整脈の不安を煽ってしまって、必要ない程度の不整脈で病院を受診する問題が起こる可能性が高いことがわかった。
バクテリオファージによる炎症性腸疾患治療
バクテリアを殺すバクテリオファージで大腸菌を殺菌し、クローン病を治す治療法の第I/II相治験がようやく許可された。(アイデアは気に入っている)
MGL-3196
非アルコール性肝炎の内服治療薬で、甲状腺ホルモン受容体刺激作用がある。第I/II相治験で肝臓脂肪を低下させ、また症状の軽減に成功した。第3相治験の結果が期待できる。(これは大型に育ってほしい)
ベータタラセミア治療薬
IIb型アクチビン受容体とヒトIgGキメラによるタラセミア治療薬は第3相治験で期待通りの成果をあげた。一方、CRISPR遺伝子編集を用いる期待の鎌形赤血球症を治療法は、FDAに治験開始を差し止められた。(CRISPRに関してはまだまだFDAも慎重のようだ)
BAN2401
我が国のエーザイによるアルツハイマー病に対する抗体薬で、900人を用いた第2相試験でアミロイドプラークを減少させたと報告された。ただ、認知症の症状を軽減するかについてはクエスチョンマークがつけられている。(我が国というだけでなく、世界レベルでアルツハイマー薬として持ちこたえている。)
SPK8011
アデノ随伴ウイルスベクターを用いた血友病Aに対する遺伝子治療は、血友病に対して高い効果を示したものの、アデノウイルスに対する免疫反応が見られ、ステロイドの治療が必要になった。

赤信号がついた治療法

Sildenafil
バイアグラのジェネリック薬。低体重児予防の目的で、180例の妊婦さんに投与され、死産が11例発生した。
Zinbryta
多発性硬化症に対する抗IL-2受容体モノクローナル抗体薬は、強い神経炎症に見舞われ、治験が中止された。
BACE阻害剤
アミロイドの切断を阻害する薬剤として最も期待され、多くの製薬会社により開発が続けられてきたが、メルク、ヤンセン、Eli Lilly, AstraZenecaが相次いで治験を中止した。(個人的には期待していたのに残念)

(全体的に見ると、まず核酸薬の品揃えが、希少疾患を中心に着実に増えており、より一般的な疾患にも拡大すると予想できる。最も期待されているアルツハイマー病に対するBACE阻害剤が現在のところ完全に失敗に終わり、エーザイのBAN2401が踏みとどまっているという、アルツハイマー薬の難しさが際立った記事だ。BACE阻害剤は動物実験レベルでアミロイドプラークを抑えることが示され、Natureにまで論文が発表されている。その意味で、失敗の原因をがアミロイドプラークを抑えられなかったのか、あるいはアミロイドが抑えられても、症状は進行するのか明確にしてほしい。 残念ながら今年は本当に小粒の話で終わってしまった印象が強い。)
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