ネアンデルタール人と現代人の間に交雑があったかどうかは考古学の重要問題だったが、マックスプランク研究所のペーボさん達によりネアンデルタール人のゲノムが解読され、間違いない事実となった。もう一つの重要問題が、ネアンデルタール人は言語を持っていたのかだが、勿論まだ謎のままだ。ここでも紹介したように、これまで知られている言語に関わる遺伝子に関しては両者で差が見つからない。ただ、言語の様な複雑な高次脳機能を遺伝子から再構築できるほど私たちの知識は進んでいない。言語構造と脳の機能について更に深い理解も必要だ。言語を話すために必要な能力の中で考古学が最も注目しているのが、経験を象徴と対応させる能力で、これが発生するためには象徴を何かの表象として利用していた証拠が必要になる。この観点から見ると、ラスコーやアルタミラで良く知られるような現代人の居住洞窟に残された絵画に見られる象徴の使用が、ネアンデルタール人の居住区では見つかっていなかった。ところが最近になってスペインの４万年近く前の洞窟で、幾つかの象徴と思われる模様が見つかり、この分野は一気に活気づいた。今日紹介するスペインウエルバ大学の研究はまさにこの問題を扱っている。タイトルは「A rock engraving made by Neanderthals in Gibraltar(ジブラルタルのネアンデルタール人が岩に残した彫刻)」で、９月１６日発行のアメリカアカデミー紀要に掲載された。ずっと紹介したいと思っていたが、遅くなってしまった。考古学の論文を読むと単語を知らない事に気づく。それで二の足を踏んだが、考古学研究とは何かが良くわかる論文なので紹介する。先ず、象徴らしき岩に掘られた模様の見つかった場所の地理学が来る。ジブラルタル半島の突端近くにある海の浸食を受ける洞窟だ。これにより、数万年の過去の歴史の間にこの場所が気候変動を含めどのような影響を受けたのかがある程度わかる。次に来るのが地層学だ。この洞窟も１０万年以上前からのいくつかの地層で形成されている。それぞれの層に含まれる岩石の性質などを詳しく調べて、この洞窟の成り立ちを探る。特に彫刻の見つかった場所とその上の地層が完全に分離している事を明らかにする。そして、同位元素による年代測定により、彫刻の見つかった層の最下層が３万８千年前の地層である事を決める。この時期にはまだネアンデルタールはジブラルタルまで達していない事が通説だ。次ぎに来るのが、それぞれの地層に残された石器の評価だ。彫刻の層はネアンデルタール人の特徴とされるムスティア文化の特徴を持っている。その上の層にはかなり進んだソリュートレ文化を代表する石器が見つかるが、これは２万年より新しい。これらの結果から彫刻はネアンデルタール人によると結論づけている。また、この洞窟ではネアンデルタール人と現代人の交雑はなかったようだ。次は、この模様が象徴か、偶然出来たただの線かだ。実際には８本の線で格子が描かれているだけで、現代人の絵画と比べると極めて原始的だ。従って、先ず物理・化学的に自然発生した模様でない事を詳しく調べている。特にこの層の岩石の化学成分を調べ、例えばコウモリの尿の通り道として出来た物でないなど様々な可能性を排除している。その上で、この模様が如何に書かれたのかを線の長さ、太さ、深さなどを計測する。そして最後に、様々な道具を使って同じ岩石にこの模様を実験的に再現する実験研究だ。かなり頑丈な切っ先を持つ石器で何十回も彫り込まないとこの線が描けない事を推測している。結論としては、目的にあった道具と多大な努力でこの模様が描かれた事になる。これまで漠然と考えていた考古学のイメージとは異なる、総合科学である事が良くわかる。もちろん、この模様が象徴かどうか私も確信は持てない。更に多くの発掘が必要だろう。しかし、脳から新しい情報が生まれる過程の解明にとってのこの分野の重要性は良く理解できるし、このゴールに向けて地道な努力が進んでいる事を感じる。本来再現できない過去を研究するのは本当に難しそうだ。

今日紹介するの論文は中枢神経から自律神経系を介する脂肪組織のコントロールについてのエール大学からの論文だ。勿論食欲調節を通して脂肪組織を調節する事が出来ることは良く知られた事実だ。国立循環器病センターの寒川さん達が発見した胃で分泌される空腹ホルモン・グレリンや、脂肪から分泌される満腹ホルモン・レプチンなどは全て視床下部のニューロペプチドや、アグーチ用ペプチド(AgRP)を造る弓状核の神経細胞を介して食欲を摂食行動につなげ、結果脂肪組織に影響する。ただ、この摂食と言う脳高次機能を介するだけではなく、同じ視床の細胞が自律神経を介して直接脂肪細胞を調整する可能性が知られていた。この研究はこの摂食中枢と脂肪組織の直接回路を解明した研究で、タイトルは「O-GlcNAc transferase enables AgRP neurons to suppress browning of white fat(O-GlcNAc transferase の作用により視床下部AgRP産生ニューロンは白色脂肪の褐色化を抑制している。)」だ。おそらく少し説明が必要なのは、白色脂肪組織の褐色化という言葉だろう。元々脂肪組織は白色脂肪組織と褐色脂肪組織に分類され、脂肪を活発に燃やしているのが褐色脂肪組織とされて来た。ところが最近になって、大人の白色脂肪組織にもベージュ脂肪細胞と名付けられた熱を発生させる脂肪細胞が存在し、白色細胞から分化させる事が出来る事が示された。この結果、白色細胞の褐色化を調節して脂肪を減らせるのではという期待から、脂肪組織研究分野ではちょっとしたブームになっている。この研究では、先ず空腹や空腹ホルモン・グレリン投与により視床AgRP陽性ニューロンの活性化が、白色脂肪細胞の褐色化を抑制している事を確認した上で、このニューロンに起こる変化をしらみつぶしに調べ、タイトルにあるO-GlcNAc transferase(OGT)が上昇する事を突き止めた。と簡単に言うが、このニューロンだけを辛み物質カプサイシンで刺激できるようにしたマウスを作るなど、実験としては手がかかっている。さて、OGTはタンパク質に糖を添加しその機能を変化させる分子だが、この酵素をこのニューロンで働けなくすると、カリウムチャンネルの機能が低下し、結果ニューロンの自然発火が押さえられる。この自然発火率が低下すると、自律神経を介して白色脂肪組織が褐色化し、脂肪を消費し、熱を発生するようになる。ところが、OGTの作用が抑制されるだけなら、食欲には直接影響しない。このためOGTがAgRPで発現できないマウスは、食欲は正常で高脂肪食もしっかりと摂取するが、太らず、またインシュリン抵抗性も起こらないと言う結果だ。一言でまとめると、視床下部の機能を食欲調節と白色脂肪細胞の褐色化に分離する事に成功したと言う事になる。勿論このニューロンでOGT酵素だけを変化させるのは困難だろう。出来たとしてもそんな薬を飲むのは心配だ。おそらくこの現象が創薬につながるのはまだまだ先の事だろう。大事なのは、昨日、今日と紹介して来た新しいメカニズムをしっかりと理解する事で、脳と代謝ネットワークを無理なく調整して行ける生活プログラムを作る事だろう。２編の論文を読んで大分賢くなった気がする。

動物にとって食事にありつけない日がある事は当たり前だ。子育てや卵の孵化のために何週間も食べずに生きる動物は普通に見られる。飢餓に備えて食べられる時には出来るだけ食べて身につける。こんな繰り返しを可能にしているのが、糖と脂肪の代謝を調節する代謝ネットワークだ。このネットワークが飽食の人類にはメタボリックシンドロームをもたらす。私たちに備わったこのネットワークをなんとか味方に付けるための様々な研究が進んでいるようだ。今月号のCell誌にはこの方向の面白い論文が２編掲載されていたので、今日・明日と紹介する。今日紹介する論文は、抗糖尿作用のある脂肪酸が私たち自身の身体の中で作られている事を報告するハーバード大学からの論文でで、「Discovery of a class of endogenous mammalian lipids with anti-diabetic and anti-inflammatory effects（抗糖尿作用、抗炎症作用を持つ脂肪類の発見）」がタイトルだ。この研究では、グルコースを細胞内に運ぶトランスポーターGlut4についてのこれまでの研究結果から、この分子が脂肪組織で発現されると抗糖尿作用のある脂肪が多く作られるはずだと予想を立て、PAHSAと呼ばれる脂肪酸を発見している。この話を理解するには少し予習が必要だろう。Glut4はインシュリンの作用で細胞膜に移動しブドウ糖を細胞内に取り込む役目がある。こうして取り込まれたブドウ糖は勿論エネルギーや脂肪酸合成の材料になるが、ChREBPと呼ばれる転写因子を介して解糖や脂肪酸合成を促進する酵素システムを誘導する。面白いのは、Glut4からのサイクルが回ると当然血中脂肪酸は上昇するが、血糖は正常でインシュリンに対する感受性が維持される。この結果から、脂肪組織でのGlut4発現を上昇させた動物には、抗糖尿作用を持つ脂肪酸があるはずだと予想を立て、脂肪組織がGlut4を高発現した時だけ上昇する脂肪酸を探索した。そしてついに、正常マウスの脂肪組織で作られ、Glut4高発現脂肪組織でChREBPを介して発現が上昇する脂肪酸PAHSAを突き止めた。本当は話はもう少し複雑でPAHSAには何種類ものアイソマーと呼ばれるサブタイプがあり、肥満や飢餓でそれぞれの増減は異なっているが、これについては全て割愛する。重要な事は、全PAHSAを合わせた血中濃度はインシュリン抵抗性の患者さんでは著明に低下している事、そしてPAHSAを経口投与すると、急性に血糖を低化させる事が明らかになった点だ。メカニズムが詳しく調べられているが、PAHSAの作用は多面的で、先ずインシュリンの分泌、及びインシュリンを誘導するホルモンGLPの分泌を誘導する事が出来る。さらに脂肪組織で特定の受容体GPR120を刺激し、インシュリンにより誘導されるGlut4の細胞膜への移行を上昇させる。そして同じGPR120を通して、インシュリン抵抗性の原因の一つとして考えられている炎症を抑える。要するにあらゆるシステムを利用して血糖を下げ、糖代謝を促進する効果を持っている。それが私たちの身体で作られ、また食品にも含まれている。この分野で創薬を目指している専門家がこの論文をどのように評価するのか是非聞いてみたい所だ。ただ、素人からみると好い事づくしのホルモンが新たに見つかったように見える。内因性の分子である事から、安全性に対する研究はそれほど難しくないため、わりと早く治験も行なわれるだろう。おそらくもう一つ重要なのは、これを検査項目にする事で新しい病態分類が出来る事だろう。この様なオーソドックスな生化学研究が生まれる事は、この分野がまだまだ可能性を秘めている事を示している。私の健康診断にPAHSAが入って来たら是非報告したい。

１０月９日号のCell誌にMeltonさん達の大量に膵臓β細胞を試験管内で調整する技術の論文がでていた。タイトルは「Generation of functional human pancreatic β cells in vitro（試験管内での膵臓β細胞の生産）」で、淡々としたタイトルだ。成人の膵臓β細胞に匹敵する機能を持つ細胞を多能性の幹細胞(ES,iPS)から誘導する技術について報告する論文で、調整できる細胞数から見ても臨床応用一歩手前まで来たことを報告している。早速朝日新聞の岡崎記者も取り上げていた。この論文の大半は誘導したβ細胞が正常のβ細胞と機能的にほとんど同じである事をこれでもか、これでもかと示すデータで、その意味では岡崎さんの記事も特に問題はない。しかしこの論文の最も評価されるべきポイントは、最後に誘導された細胞の質ではなく、培養自体がこれまでのβ細胞誘導法と全く異なり、３次元培養を用いている点だ。例えば、正常細胞に匹敵するβ細胞が短期間で誘導できると言う論文を、９月１１日、Nature Biotechnologyにアメリカのベンチャー企業とカナダの研究所がすでに発表している。培養のプロトコルは一見するとかなり違うが、誘導にかかる日数や必要な培養ステップなどでは酷似している。しかしこの研究はこれまで通り、培養ディッシュに細胞を接着させて分化誘導を行なっている。一方、Meltonのグループは最初から最後まで細胞塊を浮遊させて培養を行なっている。実際よく読んでみると、この３次元培養の詳細は論文を読むだけでは浮き上がってこない。おそらく様々なノウハウが蓄積しているのだろう。この違いに気づかず、ただ「細胞の分化誘導が可能になった。凄い、凄い」などとのんきに受け止める人は、おそらくこの分野が新しい方向を目指し始めている事に気づかないだろう。iPS技術を糖尿病や肝臓障害の細胞治療に使うためには、網膜色素細胞やドーパミン神経誘導よりはるかに多い細胞が必要だ。同じように、iPS細胞自体を実際の医療目的でバンキングするときも多くの施設に分配する必要があり、大量培養が必要だ。私はこの目的には、細胞を浮遊液の中で分化させる培養法の確立が必要だと思っている。プロセス管理、細胞の採取、培養スペースなど多くの面から考えても、２次元培養には限界がある。現在私たちの肝臓内の細胞数を調整しようとすると大きな施設が必要で、数億円のコストがかかる。一方私たちの肝臓は大きいと言っても1.5kgだ。生涯を通して、一億円の食事をする人などこの世にいないだろう。この差を埋める技術の開発が様々な方面で始まっている。現役を退く１年前学術振興機構（JSPS）のプロジェクトの一環としてイスラエルを訪問した。主な目的は当時イスラエルで開発されたヒトES細胞の浮遊培養技術を見学し、日本に導入できないか調べる事だった。見学した印象は、将来のトレンドにかなった素晴らしい方法だった。是非導入したらどうかと日本の様々な分野に紹介したが、結局日本では真剣に受け取られなかったようだ。一方、Meltonが報告した方法はこのES細胞浮遊培養がスタートポイントになっている。ここがNature Biotechnologyに報告された研究と、Meltonの研究を分ける境になっている。この違いがあるから、Meltonもこの方法がヒトに応用する一歩手前に到達した技術だと宣言しているのだ。そのおかげでI型糖尿病の根治も可能になるだろう。子供さんがこの病気にかかった後、研究を膵臓β細胞の誘導にかけた彼の努力が実った瞬間だと思う。再生医学を目指す研究者や企業はこの分野が本当の実用化（低コスト大量培養）に向けて新しいトレンドを模索する方向に向いている事を見落としてはならない。このトレンドが見えていないと、気がついたらガラパゴス化していたことになる。その瀬戸際に我が国もあるように思う。イノベーションは破壊を伴わない革新だから最終的に新しい技術につながらないと言ったのはイノベーションジレンマを書いたクリステンセンさんだ。即ち、トレンドを感じ、今ある技術にとらわれない技術を新たに開発する事が必要だ。我が国で、「アップルは既成技術を集めてうまくマーケティングしているだけだ」などと言っている人を見かけるが、新しいOSの開発を通じたトレンドを作ったことを忘れてはならない。しかし、官民一体で開発された日の丸自動培養装置などを見ていると、もう遅いのではと本当は心配している。

様々な技術を臨床に使い始める時には必ずリスクが伴う。薬剤に関してはリスクを評価する方法が確立しているが、手術を始め新しい治療法はやってみて初めてリスクがわかると言う事もある。私自身がディレクターを務めた再生医療実現化ハイウェイの審査でも、リスクを認識した上でそれにどう対応するのかを明確に示していたプロジェクトが採択された。高橋政代さんの網膜色素細胞シート移植のプロジェクトや、高橋淳さんのドーパミン神経細胞移植プロジェクトは中でも説得力が高かった。一方、技術が確立したので安全性確保に集中するというプロジェクトも幾つかあったが、アピール度が低く採択されなかった。これを安全性無視の決定だと非難されても仕方がないと思っている。実際には予想以上の事が起こる。この時私の頭にあったのがフランスで行なわれた重症免疫不全症(SCID)の遺伝子治療のケースだった。全てのリンパ球の発生に必要な遺伝子γcはX染色体上にあり、これが欠損するとリンパ球が作れない。一方血液幹細胞にレトロウィルスを使って遺伝子を導入する技術は普通の実験室でも利用できる所まで完成していた。これをSCIDの根治に利用する事を強力に押し進めたのが、Fisher達フランスチームで、２０００年２０例のSCID患者さんのレトロウィルスを用いた治療が行なわれた。結果は上々で、全ての患者さんが正常生活を送れる所まで回復した。ところが、２−３年の間に、なんと２５％の患者さんに白血病が発生した。遺伝子を調べると、レトロウィルスがよりにもよって白血病の原因になる事が良く知られていたLMO2やCCDN2遺伝子の近くに飛び込み、この分子を活性化していたのだ。元々ランダムに組み込まれるウィルスがなぜ選択的にこれら遺伝子の近くに組み込まれるのか。大騒ぎになった。しかしこのチームはこの治療がSCIDには最も優れている事を確信し、また白血病になった子供の親も十分治療に理解を示していた事に勇気づけられ、頭を下げる事はしなかった。代わりにレトロウィルスが飛び込んだ先の遺伝子を活性化しない様なベクターの開発へとプロジェクトをスウィッチしていた。そして、ついに新しいバージョンの遺伝子治療について報告したのが今日紹介する論文で、１０月９日号のThe New England Journal of Medicineに掲載された。タイトルは「A modified γ-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency （X染色体連鎖性重症免疫不全症の改良型γレトロウィルスによる治療）」だ。今回は９人の患者さんが治療を受けている。不幸にしてそのうちの一人は、治療開始４ヶ月で感染症で亡くなったが、残り全員はリンパ球が回復し、感染も全て治療された。前の２０例と比較しても、回復スピードはほぼ同じで、ベクター自体の効率は十分だと評価している。その上で、前回なら白血病が見つかった時期にまだ白血病の発症は見られていない事から、安全性はかなり改善されたと言える。さて問題のレトロウィルスのゲノムへの挿入だが、当時と異なり次世代シークエンサーが利用できる。これを利用して前回のケースと今回のケースでゲノム解析を行ない、新しいウィルスは前回と違い白血病遺伝子の近くに組み込まれる確率が低い事がわかった。元々レトロウィルスが組み込まれる場所に選択性はない。従って、前回のケースは白血病遺伝子の近くにレトロウィルスが飛び込んだ細胞クローンが増殖能が高かったため、身体の中で選択されたと考えられる。とすると、新しいウィルスは期待通り、飛び込んだ先の遺伝子を活性化はしていないと想像できる。勿論更に長期の観察が必要だろう。しかし大きな前進だと思う。私の研究室にも、レトロウィルスを用いた小児の遺伝子治療を目指した研究者がいた。今もその研究を続けているが、ずいぶん励まされた事だと思う。最終的には、治療とリスクに関してどれだけ患者さんとコミュニケーションがとれているかが重要だ。リスクを０にせよと叫ぶ人は多いが、そんな人はエボラ患者の治療のために西アフリカでリスクをかえりみず働くボランティアの事をどう思っているのだろうか。WHOの報告だとシエラレオネだけで既に６１人の医療スタッフが亡くなっている。

科学的テーゼかどうかは反論可能性があるかどうかで決まると言ったのは、カール・ポパーだ。とは言え、多くの科学者が受け入れているドグマに沿って研究する方が楽だし、実際論文も出し易いため、確立したドグマに対して反論が試みられる事はそう多くない。血液学の最大のドグマは、「毎日新しく作り続けられる私たちの血液は最も未熟な血液幹細胞から作られ、途中の分化した幹細胞の寿命は短い。」という考えだろう。ただこのドグマは血液幹細胞の機能を調べるために放射線照射した動物に骨髄移植を行なう実験から生まれて来た。実際、血液幹細胞の機能についての論文を送ると、レフリーから骨髄移植で確かめろと言うコメントが来て、実験を追加した事は何度もある。しかし他の実験系がないからと言って、放射線照射した宿主環境が正常造血を再現する環境かどうかは確かに疑問だ。従って、介入のない自然造血で造血がどう進んでいるのかを確かめたいとドグマに挑戦する研究はこれまでも存在した。例えば２０１２年にドイツのグループがレトロビールスをマウスに感染させて、ビールスの組み込まれ方をクローンの識別に使った研究を発表したが、ドグマを壊すほど完全なデータが示せていなかった。今日紹介するハーバード大からの論文は、説得力のある新しい実験系を開発し、造血の階層性ドグマの見直しを迫る極めて重要な研究で、Natureオンライン版に紹介された。タイトルは「Clonal dynamics of native hematopoiesis（自然造血のクローン動態）」だ。この研究の全ては、自然造血のクローン解析をするために新たに開発された細胞標識法だ。この研究では「眠れる美女」と呼ばれるトランスポゾンシステムを用いて個々の細胞の標識と識別に成功している。少し詳しく紹介しよう。トランスポゾンは特定の酵素の働きで活性化し、染色体の他の場所に飛び込む遺伝子断片だ。この酵素遺伝子が薬剤で誘導できる遺伝子組み換えマウスを先ず作成する。一方、この酵素が発現すると、動き出す側のトランスポゾンも同じように遺伝子組み換えで導入し、動き出すと細胞が蛍光を発するようにしておく。こうすると、薬剤を投与した時だけ酵素が発現し、細胞内でトランスポゾンが動き出し、その結果細胞は蛍光を発する。一方動き出したトランスポゾンは染色体の他の部分に飛び込む。この飛び込む位置はそれぞれの細胞で異なっているため、飛び込んだ場所の遺伝子配列を調べると個々の細胞を識別できる。もう一度まとめると、このマウスに薬剤を投与すると、トランスポゾンが動き出し、動いた細胞は蛍光を発するとともに、トランスポゾンの組み込まれた場所の遺伝子配列の違いから個々のクローンの識別が可能になる。この実験系を用いると放射線照射も骨髄移植も用いる事なく、造血に関わるクローンの動態を調べる事が出来る。結果はこれまでのドグマに完全に反する物だ。即ち、私たちの造血は少し分化した幹細胞によって維持されており、白血球も、リンパ球も普通は別々の幹細胞から作られている事になる。新しい系とこれまでの骨髄移植系を組み合わせると、定常型の造血は、これまでのドグマが支持していた階層型の造血に変わる。おそらく最も未熟な幹細胞は、ストレスがかかった時にリザーブとして機能しているのだろう。この研究はまた、放射線により、幹細胞だけではなく、それを支える環境も大きく変化する事を示している。被爆者の方が老化に伴い、骨髄異形成症候群発生率が上昇する言う最近の観察も、新しい目で見る事が出来るように思う。また、ここで紹介した１１５歳の方の血液が２種類のクローンによってまかなわれていると言う驚くべき結果も新しい目で見る必要がある。今後様々な研究が新しい実験系を使って行なわれるだろう。教科書を書き換える素晴らしい研究だ。私自身、11月友人のElly Tanakaさんに頼まれ久しぶりにドレスデンの学生さんに連続講義をする事になっているが、その前にこの論文を読めてよかったと思う。結構面白い講義が出来そうだ。ずいぶん昔、階層性造血ドグマの立役者Weissmanさんと、広島のABCC研究所のレビューに行った事がある。その時、４０年にわたってある染色体転座を持つ血液が作り続けられている被爆者の症例を見る事が出来た。私もWeissmanさんも、骨髄幹細胞が確かに長期間血液を造り続ける事を確信した。今考えると、このケースも放射線の影響の結果のように思える。白血病の発生も含めて、これから血液学がどう変わるか目が離せない。

高血圧、高脂血症と並んで糖尿病は今でも最も重要な創薬標的疾患だ。高齢化に伴い患者数上昇が予想される一方、これまでのメカニズムの薬剤の特許切れが続き、それを埋めるべく新しいメカニズムに基づく薬剤開発が加速している。特にインシュリンに感受性がなくなるインシュリン抵抗性と呼ばれる状態を改善する薬剤の開発は最重要課題だ。おそらく大きな投資が行なわれている事だろう。そんな中、今日紹介する論文は４人という小さなグループが糖尿病治療の様々な可能性について論理的に考えを進めてたどり着いたのが、すでにFDAにより抗寄生虫薬として古くから認可されている薬剤だったという痛快な研究だ。アメリカニュージャージ州、ルトガー大学からの論文でNature Medicineオンライン版に掲載されている。タイトルは「Niclosamide ethanolamine-induced mild mitochondrial uncoupling improves diabetic symptoms in mice（Niclosamide-ethanolamineによって誘導されるミトコンドリアのアンカプリングによりマウスの糖尿病症状が改善する）」だ。この研究では細胞代謝の中心ミトコンドリアの膜の水素イオンの勾配を下げてエネルギーの元ATPを作らずにブドウ糖や脂肪酸を燃やしてしまうアンカプラー機能を持つ薬剤に注目した。原理的には細胞内から糖代謝を改善すると考えればいいだろう。実際1930年にはアンカプラーの一つDNPが肥満の治療に使われていたらしい。ただ副作用として発熱作用が強いためその後使われなくなっている。このグループは色々検討した結果、寄生虫に対する薬剤Niclosamide-ethanolamine(NEN)に着目した。この薬はサナダムシに効果があるとして認可され、安全性も確かめられている薬剤だ。アンカプラー機能で寄生虫の代謝を変化させて弱らせるのが作用メカニズムだ。もしこれが寄生虫だけでなく私たちの細胞にもアンカプラーとして効けばインシュリン抵抗性を改善できる。そうにらんだ所がこの研究の全てだ。後は、１）分離したほ乳動物のミトコンドリアのアンカプラーとして働く事、２）マウスに経口投与すると基礎代謝が上がるが、DNPのように発熱はしない事、３）高脂肪食によるインシュリン抵抗性を改善する事、４）インシュリン分泌が低下する遺伝的糖尿病マウスでも発症を送らせ、症状を改善できる事、５）高脂肪食による脂肪肝を完全に防げる事、６）インシュリンクランプ測定によるインシュリン抵抗性の発生が起こらない事の証明、７）人間のガン細胞を使った実験で、予想通りヒト細胞内でも代謝改善が起こる事、８）他にも特定の酵素が活性化され、脂肪酸の酸化が促進される事、など全ていい事づくめの結果になっている。勿論これほどうまく話が運ぶと少しは疑いたくなるが、安全性も確かめられてる薬であり、臨床研究も既に進んでいる事だろう。結果を待ちたい。このように既に使われている薬剤の使用目的を変える事をリパーパスと呼ぶが、これを実現するには広い知識を持つとともに、研究のパーパス（目的）をはっきり設定する事が一番重要なのかもしれない。片端から薬剤を試すと言う主流に対して、目的を持って考える事から始める研究スタイルの勝利だろう。余談になるが、オペラ歌手のマリアカラスは体型を保つためにサナダムシを腸内に飼っていたと聞く。サナダムシもその虫下しもともに体型維持に良く効くとするこの論文の結論は、ブラックジョークとしても面白い。。

生物には地球で生まれた宿命、即ち地球の自転に支配された概日リズムがある。ただ、日の長さは季節や緯度により大きく異なるため、このリズムを光で感じる夜と昼に調整するシステムが必要だ。この調整に関わる主役がメラトニンで、時差で眠れないときの特効薬として市販されている。松果体で作られ、身体に夜である事を知らせてリラックスさせ、眠りを誘導する。この事からhormone of darkness（暗黒ホルモン）と呼ばれている。ここまでは私も良く知っていたが、メラトニンの進化についてなど考えた事がなかった。今日紹介するヨーロッパ分子生物学研究所からの論文は、環形動物幼虫でのメラトニンの作用について明らかにした研究で、９月２５日号のCellに紹介された。タイトルは「Melatonin signaling controls circadian swimming behavior in marine zooplankton（メラトニンシグナルは海の動物プランクトンの概日水中移動行動を調節する）」だ。この論文からメラトニンの進化について多くを学ぶ事ができた気がする。まずイントロダクションから学ぶ事が多い。メラトニンの発現は前口動物から概日性を持って発現している。即ち概日マスターリズムに支配されている。最初はホルモンとしての役割より、活性酸素処理分子として出来て来たようだ。これは想像だろうが、元々コンスタントに作られていたメラトニンに日が当たると、その活性が低下する。この性質が、日の光に合せて活性が増減する分子として利用が可能になるきっかけになったと推測している。その後メラトニン合成自体が、光感受システムと結合して、概日リズムを光に合わせて調整できるメラトニン産生が始まる。メラトニンが次にホルモンとしての役割を持つようになるためには、他の細胞にメラトニン受容体が現れる必要がある。受容体は、カイメンには存在しないが、それ以降の神経を持つ動物に現れ、これにより体全体がメラトニンシグナルに反応して光のサイクルを感じるようになると言うシナリオだ。どの分子がメラトニン受容体へと進化し、メラトニンが暗黒ホルモンになったのか？地球と生物の基本的関係の進化を考えるためのロマンのある分野だろう。この研究では、もう少し進化が進んだ環形動物の幼虫を用いてメラトニンが神経系に働き体全体の運動を調節する仕組みを解明している。使われた動物はゴカイの仲間で、幼虫は海でプランクトンとして漂っている。ただ、夜になると水面に上昇し、日が当たるとまた水中深く移動する概日リズム運動を持ち、これが繊毛の動きで調節されている。これに注目し、メラトニン、神経、繊毛運動の関係を解明したのがこの論文だ。重要な問題を選び、そのために広い知識に基づいて最適の材料を選ぶ。これがこの研究の全てだろう。結果から得られるシナリオは比較的わかり易く、まとめると次のようになる。メラトニンは光感受性物質オプシンを発現している脳細胞で発現しており、私たち人間と同じで、夜になるとメラトニンの発現が上がる。この細胞がまさに目のない動物が光を感じる本体で、この細胞の中でメラトニン産生と光の感覚がリンクされている。今年の７月７日ウズラの季節を感じるオプシンの話を紹介したが、このアナロジーで考えると、メラトニンは実際には季節感覚とリンクしていると考えても良さそうだ。さて、光が当たらなくなるりオプシンの活動が低下すると、メラトニン分泌が上昇する。分泌されたメラトニンは次にメラトニン受容体を持つ脳内の神経細胞に働き、神経の活動パターンを夜型（リズム型興奮）に変え、この神経のシナプスでのアセチルコリン分泌を上昇させる。次にこれに反応したトーチ細胞と呼ばれる細胞が興奮して、これにより繊毛運動が長期間抑制され、プランクトンが浮上すると言うシナリオだ。神経—運動サーキットとしてだけ捉えれば、単純なシナリオだが、やはり進化的に考える事で面白さが倍増する。そのためにも、イントロダクションから学べる論文は重要だ。

既に新聞各紙でも報道されているようだが、今日は移植子宮から生まれた男児の話を紹介する。今年３月６日このホームページでスウェーデンのヨテボリ大学のチームによる子宮移植成功についての論文を紹介した。その時、移植子宮での妊娠、出産の報告を聞くのも時間の問題だと述べた。予想通りこの時子宮を移植された女性から生まれた子供についての報告が最新号のThe Lancet誌に掲載された。タイトルは「Livebirth after uterus transplantation（子宮移植後の出産）」だ。各紙のウェッブサイトには目を通してみたが、全紙、淡々とした短い記事だ。論文を自分で読んだわけではなさそうで、現地からのプレス発表を配信したニュースをそのまま掲載している感じの記事だ。判で押したように倫理的な議論が必要だと結んでいるは、配信ニュースに最初からあったのか、それとも日本のメディアのクセみたいな物なのだろうか？しかし論文を読むと、この研究がかなり準備周到に行われている事がわかるので、その点について紹介しておこう。先ずこのグループは１０年以上動物実験を繰り返し、移植子宮で妊娠出産が可能である事を確信している。対象は卵子が作られているが、子宮切除、子宮内癒着、あるいはロキタンスキー症候群などの先天的子宮形成不全などを原因とする不妊の患者さんで、英国では１２０００人に達する。この場合これまでは我が国を含む多くの国で禁止されている代理母しか選択肢はなかった。今回報告された患者さんは、ロキタンスキー症候群の方で、膣形成不全があり、また腎臓も一つしかない。更に、プロトコルとして、子供が１−２人が生まれた後は、もう一度子宮切除してしまう事を決め、それを患者さんに納得してもらっている。子宮自体は生命に必要な器官ではなく、移植子宮を維持するために免疫抑制剤を使い続ける方が危険であることを考えての事だ。ドナーは、この家族と親しい友人、おそらくお母さんの友人だろう、６１歳女性で既に２人の子供を持つ母親だ。この治療では生理がないため採卵も難しい。基本的には超音波診断を手がかりに、いつ採卵するかなどかなりの準備が行なわれている。この患者さんでは、移植後４３日目から生理が始まっている。移植子宮はしっかりと機能する。しかしこのサイクルが正常である事、及び免疫抑制がしっかりできている事の確認が先ず大事だ。拒絶反応については、子宮頸部のバイオプシーを繰り返し妊娠中も確認する念の入れ様だ。他にもパピローマビールスが感染していない事まで確かめた後で、体外受精を行なった胚を移植している。自然受精も可能かもしれないが、体外受精で行ない移植された子宮の機能を調べる事を目的とする事を最初から決めて納得してもらっている。前にも述べたが、免疫抑制のためタクロリムス、イムラン、プレドニンを使用しているが、妊娠後も使用を続ける事を決めている。ただ、成長期だけは使用量を減量するが、ステージが進んだ後は元の量に戻している。胎児の成長の詳しい記録が行なわれており、免疫抑制剤が成長を阻害する事はないようだ。事実、多くの臓器移植を受けた患者さんが免疫抑制をしながら出産に成功している。おそらくこの患者さんでは高齢者の子宮が使われた事、さらに腎臓が一つしかない事などが重なり、妊娠中毒症様の症状が出ていたため、帝王切開で分娩を行ない、1775gの男児が生まれた。子供は正常に成長し、２週間で新生児ユニットを出ている。お母さんに至っては、出産後３日で退院している。これが実際の経過の概要だ。今後我が国でも実施される場合の基準となる様々な要素が盛り込まれた優れた臨床報告だと思う。報道も、これらの経過をふまえた上で、どこが我が国では倫理問題として議論すべきか明確な意見を持つべきだろう。その意味で、是非オリジナルの論文を読んで記事を書いて欲しいと思う。再生医療で形成させた膣移植について以前紹介したが、この症例からも今度は自然妊娠の報告がある様な気がする。

アメリカアカデミー紀要オンライン版に奇しくもムコ多糖症治療法の開発についての論文が２報出ていたので紹介する。ムコ多糖症（MPS）はライソゾームでグリコサミノグリカンの分解を行なう様々な分解酵素遺伝子異常が原因となっておこるライソゾーム病で、ライソゾームにグリコサミノグリカンが蓄積した細胞が死ぬ事により全身症状がでる。現在骨髄細胞を移植して、移植細胞に欠損している酵素を作らせ、肝臓などの患者さんの細胞に供給する治療法と、MPS−I, MPS-II, MPS-IV, MPS-IVAでは欠損している酵素を直接患者さんに投与する補充療法が治療に用いられる。MPS−VIIについても同じ治療の可能性が治験で確かめられつつある。酵素がどうして細胞内に入るのか不思議に思うが、酵素にMan6-P分子が結合し、これが酵素分子を細胞内に取り込むためのシグナルとして働き、リソゾーム内に酵素を補充する事が出来る。しかし、MPS-IIIでは試験管内で作られた分子に何故か良くわからない理由でこのMan6-Pが結合できていない。またこのタイプは神経症状が中心で、合成した酵素を血中に投与しても脳内に移行できない。この問題を解決しようと行われた研究がUCLA小児科からの研究で、タイトルは「Delivery of an enzyme-IGFII fusion protein to the mouse brain is therapeutic for mucopolysaccharidosis type IIIB(IGFIIとの融合分子脳内投与はマウスのMPS-IIIB型ムコ多糖症の治療効果がある)」だ。この研究ではManP-6に結合する細胞側の表面受容体がIGF-II増殖因子にも結合する事に着目し、MPS-IIIBで欠損している酵素にIGF-IIを融合させた分子を脳内に投与してこの病気が治るか調べている。結果は予想通りで、融合分子は神経細胞に取り込まれこの病気で蓄積する硫酸ヘパリンが明確に分解されるという素晴らしい結果だ。更に、脳内投与された酵素の一部は肝臓内にも取り込まれているようで、脳だけでなく全身でムコ多糖の蓄積を防げると言う期待が持てる。同じ分子はヒトでも効果を持つ可能性は極めて高い。幸い小児科が主体の論文なので、早期に臨床研究へ進むと期待している。もう一つの論文はMPS-Iを対象にしている。この病型は骨髄移植や酵素補充療法が良く効くタイプだ。ただ、いずれの方法も脳内神経細胞のムコ多糖蓄積に効果がないため、更に高いレベルの治療として遺伝子自体を元に戻す方法が研究されている。ペンシルバニア大学からの研究はアデノ随伴ビールスを使って遺伝子そのものの補充を目指した研究で、Liver-directed gene therapy corrects cardiovascular lesions in feline mucopolysaccharidosis type I(肝臓細胞に遺伝子を導入する事でネコのI型ムコ多糖症の心臓血管病変も正常化できる)」がタイトルだ。ネコには自然発症のMPS-Iが存在するので、これをモデルにして、アデノ随伴ウィルスに組み込んだIDUA遺伝子静脈内投与の治療効果を確かめている。結果は期待通りで、血中のIDUA酵素濃度が上昇し、臓器レベルでは肝臓で最も酵素が作られるようになる。その結果、ムコ多糖症の蓄積は脳以外のほぼ全ての臓器で見られなくなる。特に酵素補充療法では改善しにくかった心血管、特に大動脈弁の病変の改善まで見られる事が明らかになった。従って、この治療法で脳以外の全身症状をほぼ長期間にわたってコントロールする事が可能になる。今後は脳内の神経細胞や脈絡膜細胞を標的とした遺伝子治療を開発する必要があるが、そう遠くない将来実現するのではと私は楽天的だ。医学が希少疾患に対してゆっくりではあっても確かな前進を見せている事を確信する。