このホームページで12月1１日、妊娠期（特に初期の）母親の状況が胎児に影響して、障害続くエピジェネティックス変化を来すことを紹介した。これは、戦時下で飢えにさらされた妊婦さんの話として紹介したので、戦後豊かになった日本には関係ないことと受け止められることだろう。しかし、体型を気にしたダイエットや、格差による新しい貧困問題が広がりつつ在る我が国でも本当は「今そこにある危機」だ。そもそも妊婦さんの栄養指導を、子供へのエピジェネティック状態を正常にするためと位置づけたのはほんの最近のことで、これまでは妊婦さん自体の健康の観点から論じられることが多かった。そんな中で先週号のNatureに、低所得層の母親の教育に取り組んで来たDavid Baker（英国MRCの疫学研究所、今年８月他界）さんたちはこのような状態で生まれる子供が増加して、生活習慣病や精神疾患が増えることを心配して、妊婦さんを教育し、また支援することの重要性を訴えた短い意見を寄稿している。タイトルは「Support mothers to secure future public health (将来の公衆衛生を確かな物にするためお母さんたちを支援しよう)」だ。私達AASJも病気とともに発達が我が国の重要課題と思っており、自閉症をはじめ重点的に紹介しており、この寄稿文も紹介することにした。
寄稿文では、
１）母体の状態が子供のエピジェネティックス状態に大きな影響を持っていることが続々明らかになっていること。
２）これによって発達障害だけでなく、中年以後の生活習慣病の上昇が予想されること、
３）母体の栄養状態と子供の将来を調べた長期コホート研究の結果が発表されるようになったこと（例えば出生児体重と心臓病の相関等）
４）より詳細な聞き取りを基礎とした長期コホート研究がBakerさんたちにより始まったこと、
５）サザンプトンでは不利な環境にあるお母さんたちの食生活を変えるための指導がコホートと組み合わせて始まっていること
６）新しいコホートを科学的基礎に、政府にソフトドリンクの税を上げたり、食品会社と交渉したりする様促して行きたい
　　などが書かれている。

　　　我が国ではエピジェネティックスと言うとすぐがんや生活習慣病等が考えられ、特別の研究支援も行われている。ただ、これまで最も多くのデータがあるのが胎児期のエピジェネティック状態の書き換えの話だ。人間の発達について長期間科学的なデータを集めるのはコホート研究しかない。前にも強調したが、それには長期的視野が必要だ。そして、それを始める人は自分が結果を見ることが出来ないという覚悟がいる。英国は保健等や格差等様々な点で我が国より問題が多いが、しかし長期コホート研究となると亡くなったBakerさんをはじめ多様な研究が進んでいることをひしひしと感じる。アメリカの中高での自然観察研究には、４０年をかけて地球温暖化について調べると言うプログラムが行われるそうだ。長期の観察が必要な研究があることを実感させるプログラムだ。このような母体と胎児を保護のための科学的方法を決めるための長期研究への意志と支援が今後ますます必要になると思う。

私がまだ政府の生命倫理委員会のメンバーだった頃、一度未受精卵の核交換技術について議論をした覚えがあるが、その時議論の的はミトコンドリア病の治療にこの技術を許可して良いかだった。折しも、Nature Medicineの12月号に、「The path to prevent mitochondrial disease（ミトコンドリア病防止のための方法）」と言うタイトルの技術紹介記事が出ていた。詳細については、ミトコンドリア病についてニコ動で解説する時に紹介する予定にしているが、マウスやサルを用いた長期の研究が行われ、未受精卵の核交換により異常ミトコンドリアをどの程度減少させられるか、人間に利用する時想定される問題は何かなどがわかって来た事などが詳しく書かれている。この背景には、英国のNuffield委員会が、ミトコンドリア病の治療のための核交換に倫理的問題がない事を結論し、イギリスで生殖技術について議論するHFEAが核交換についてのガイドラインを発表した事がある。HFEAのガイドラインでは、応用が始まった時点で、長期に経過を追跡するコホート研究の重要性もしっかりと指摘されているようだ。
　　今回毎日新聞の河内さんの紹介した埼玉永井クリニックからの研究は、この意味ではタイムリーだと言える。（http://mainichi.jp/select/news/20131212k0000m040094000c.html）　特に、減数分裂で染色体が分離し始めるより前に核を取り出せばミトコンドリアも一緒に移植される確率がずいぶん減るだろうと言う素朴な発想で、技術的可能性に挑戦した仕事は、この分野のプロの目を感じさせる。しかし、この研究では国の遺伝子検査のガイドラインを満たせないと言う理由で、本当にミトコンドリアの持ち込みはないのかなど、必要な検討が全くなされていない。そのため、この論文にはアイデアと技術紹介以上の価値はない。この様なアイデアは先ず動物実験でしっかり確かめる事が重要で、特にミトコンドリアの持ち込みの様な複雑な現象を扱う場合、主義の有効性の評価は出来ない。従って、最初から無理をしてヒトでやるのではなく、長期的視野の計画を立て、データの取れる動物実験から始めるのが当然だと私は思う。
　　　さて、河内さんの記事だが、先ず出だしに問題がある。即ち独立行政法人「医薬基盤研」などの研究チームとしているが、筆頭・責任著者の所属は埼玉の永井クリニックだ。研究助成金についてもほとんど記載がないと言う事は、永井クリニックが自前で行っている研究だろう。実際、医薬基盤研がどのような役割を演じたのか、論文からはほとんどわからない。この様な倫理的に特別の注意が必要な仕事の場合、それぞれの貢献をしっかり調べて記事を書くのが大事だと思う。もう一つの問題は、記事が全て卵子若返りの話になっている事だ。Nature Medicineの総説にもあるように、この技術が期待されているのはミトコンドリア病の防止のためで、英国のNuffield委員会やHFEAも卵子若返りのための応用は視野に入れていない。この様な背景をほとんど調べる事なく、浅い知識でプレス発表をジャーナリスティックに処理してしまうとこの様な記事になってしまうのだろう。特に見出しで「光」と書いて、最後に「倫理的な問題生浮上しそうだ」などと紋切り型の処理を白々と書かれると、科学報道ウォッチも当分続ける必要があると思った。

１２月８日に続いて、２２日（日曜日）午後２時に、日本せきづい基金の伏見さん、立命館大学大学院の坂井さん、そしてAASJから西川が、脊髄損傷の細胞治療の可能性について対談します。これまでホームページに書いた脊髄損傷についての記事をよりわかりやすく解説します。同時にせっかくですので、患者さんの立場から日本せきづい基金の活動や、細胞治療の倫理について話をお聞きする予定です。多くの方に見ていただける様期待しています。動画にはこのホームページのAASJチャンネルをクリックしてもらえば入る事が出来ます。

ES/iPS細胞は身体のあらゆる細胞へ分化できる。ただ、細胞が出来たからと言って、正しく構造化された組織や臓器が造れる訳ではない。ただ、臓器形成する未熟な細胞を取り出して、その細胞が本来持っている自然の力をうまく引き出してやると、臓器様の立体構造を形成する事が知られており、我が国でも盛んに研究されている。例えば理研の笹井さんは大脳立体組織形成に成功しているし、このホームページでも７月４日に紹介したが、横浜市大の谷口さんは肝臓の立体組織形成に成功している。ただ、私自身はこのトレンドについては理解した上で、それでも腎臓の様な複雑な構造は当分できないだろうと考えていた。この予想を覆す仕事が１２月１３日日経の朝刊で紹介された熊大西中村さん達の仕事だ。（http://www.nikkei.com/paper/article/?b=20131213&ng=DGKDASDG1205K_S3A211C1CR8000　）日経ではこの立体組織構造が形成できた事をそのまま腎臓移植と関連させて記事を書いている。ただ、この論文を良く読んでみると、臓器発生研究のお手本の様な仕事だ。西中村さん達は腎臓構成細胞の発生過程を中間段階の細胞や未熟組織レベルでほぼ完璧に明らかにしている。次に、これらの細胞の分化の各段階を誘導するために必要な因子を、胎児から取り出した様々な段階の細胞を使って決めている。次にマウスES細胞を培養し、先に決めた因子によって狙いの細胞が予想通り誘導される事を調べて、必要な因子の組み合わせが正しい事を確認している。この詳細な検討の仕上げとして、マウスES細胞から立体的な腎臓組織が作成できるか調べ、ついに一定の構造化を遂げた腎組織の形成に成功している。これでも脱帽だが、さらにマウスで得られた知識がヒトでも通用するかヒトiPS培養を用いて検討し、細胞や構造化した組織の誘導に成功したと言うすばらしい結果だ。これまで腎臓組織は簡単ではないと思っていたが、改める必要がある。
　　　さて、日経の記事だが、多分熊大のプレス発表をほとんど使っているようだ。とは言え、記事でも透析に代わる腎移植の話を研究の内容より先に、しかも研究自体の紹介よりはるかに詳しく紹介してしまうと、患者さんの誤解の元になる事間違いない。実際、私自身もさきがけメンバーの仕事に反応した患者さんから、透析は必要なくなるのかと何回か聞かれた経験を持つ。今後記事の書き方を更に工夫して欲しいと思う。また、今回は研究そのものの紹介がほとんどなかった。腎臓の発生過程の詳細を明らかにして始めて組織化された腎臓組織の再構成も可能になる。発生過程の理解をスキップして試行錯誤を繰り返す研究の多い中で、西中村さんの研究は発生の理解を積み重ねて技術に至るというグランドストーリーだ。そんな研究の最も核心部分が記事の中では全て省略されたのは本当に残念だ。

私たちのゲノムは大きく、蛋白質へ翻訳される部分と、それ以外の部分に分ける事が出来る。前者をエクソン、後者をイントロンを含む非翻訳領域と呼ぶ。遺伝病やガンの多くは、この翻訳されるエクソンのDNA配列が変化する事によって起こる。このため、この変異を調べるための様々な方法が開発されていた。しかし考えれば、面倒な事は辞めて、最初から全てのエクソンのDNA配列を決めれば済むはずだ（これを全エクソーム検査と言う）。事実、がん研究の分野ではがん細胞の全エクソーム検査が行われ、ガンの原因や経過の詳細が明らかになり、新しい治療につながっている事をこれまでも紹介した。ただこれまではコストの問題があり、一般検査と言うより、研究室での話だった。幸い、DNA 配列決定にかかるコストはますます低下しており、現在信頼できる会社に頼んで解析を依頼すると５０万円ぐらいに下がって来た。更にそのコストは低下し、１０万円になるのも時間の問題だろう。この様な時代を背景に、診断のために遺伝子診断が必要と医師が考えた２００例を超す神経疾患の患者さんのエクソーム検査を行い、一般検査としてのエクソーム解析の意義を調べた研究が行われ、The New England Journal of Medicineの１０月１７日号に報告された。ヒューストンのベーラー大学の仕事で、「Clinical whole-exome sequencing for diagnosis of Mendelian disorders (遺伝病診断への全エクソーム配列決定の応用)」。結果はわかりやすい。全エクソームのDNA配列決定を行えば２５％の患者さんの遺伝子異常が特定できると言うものだ。これまで遺伝疾患である事が疑われても、ほとんど遺伝子が特定できなかった事を考えると格段の進歩だ。エクソームだけでなく、全ゲノムを調べるようになれば更に診断率は上がるだろう。
　　　２００４年日本の研究機関が次世代シークエンサーをこぞって導入しようとした時期、アメリカでは１０００ドルゲノム計画がスタートした。ゲノム検査を研究室から診療現場、そして最後は個人へと言う明確なメッセージが示されたすばらしい研究プロジェクトだが、その成果がますます拡がって来たのを実感する。また、１２月９日にナビ席で紹介した「個人ゲノム情報に特許はかからない」というアメリカ最高裁の判断もこの様な背景を考慮した判断だろう。私たちもどうするのか議論が必要になって来た。

地球は４５億年前に生まれたとされている。それから１０億年、基本的には物理と化学法則で支配される事象しか地球で起こらなかった。しかし生命誕生前後から、物理化学法則はそのままで、新しい法則が付け加わった。その結果、物理化学法則だけでは起こる確率が天文学的に低い、多くの新しい現象が高い確率で生まれた。だからこそこの痕跡を探す事で生命（あるいは生物法則）が存在した事を知ることが出来る。その一つが、炭素同位元素¹²Cと¹³Cの比だ。生物は炭素１２を使いやすいため、生物の遺物には炭素１２が濃縮される。1999年この論文の共著者であるRosingによりグリーンランドIsuaにある地表に現れた３７億年前の地層の中のグラファイトに炭素１３がほとんどない事が報告された。とすると、３７億年前にかなりの規模で生物活性が存在した事になる。ただ、地質学的にこの層に蓄積したグラファイトが地層の年代を反映しているのか、鉱物学的、地質学的な反論があった。この論争を解くために、東北大学の掛川さんグループとデンマークのRosingさん（グリーンランドはデンマーク領を付記しておく）さんは、同じ地層でもあまり地質学的変化を受けていない場所から炭素１３が含まれないグラファイトを採取し、ラマン分光やグラファイトの形態を詳しく検討して、これが海中の生物沈殿物に由来すると結論した。夢のある仕事だ。
　　　今日見た所この研究は読売新聞だけが報道しているようだ。内容は詳しく、これまでの論争や、使った方法についても正確に伝えている。申し分ない。ただ著者のなかのデンマーク人はRosingさんただ一人なので、コペンハーゲン大学チームと言うのは違うだろうと思った。

ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害作用を有するボリノスタットは、第1回未承認薬等検討会議に開発要望書が提出されたことを端緒に早期審査を経て、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)治療剤「ゾリンザ・カプセル」として、2011年7月からMSD社および大鵬薬品から販売されています。

米国Notre Dame大から、ニーマン・ピックC型病（NPC）患者の95%は、複数回膜貫通型膜タンパク質NPC1の遺伝子に変異が見られるが、HDAC阻害剤であるボリノスタットが、NPC1タンパク質を増やし、NPC患者由来の繊維芽細胞のコレステロール蓄積を減らした、と報告されました。(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24048860 )

米国ではNPC患者を対象にしたボリノスタットの臨床研究が進んでいますので、本疾患の原因治療法としてのその結果に注目して、わが国でも適応外薬としてボリノスタットがNPC治療剤として早期に追加承認されることを期待しています。　　　　　　　　　　　　　　　　　　(田中邦大)

１２月２日獲得形質の遺伝の話としてエピジェネティックスについて書いたが大好評のようだった。この時、遺伝子の配列はそのままで、長期間遺伝子の発現を調節するスウィッチに影響を与えるエピジェネティックスと呼ばれる現象を、妊娠中の母体の経験の影響が生涯続くエピジェネティックな変化を子供に誘導する現象を例に短く触れた。この現象を理解させてくれる最も有名な研究が、ドイツ軍占領下に飢餓を経験した母体から生まれた子供を長期間追跡したコホート研究で、「オランダ飢餓経験者のコホート研究」として専門家にはよく知られている。1944-1945の冬の話で、飢餓をなんとかしのいで生まれることが出来た対象者は既に70歳に近づいている。飢餓当時の母親の状態など詳しい聞き取り調査の上で、これまでも定期的に様々な角度から調査が行われ重要な結果がその度に得られている。中でも、５０−６０歳になった頃の研究で、飢餓を経験したお母さんから生まれたグループでインシュリン分泌能が低下していた事についての報告は反響が大きかった。今日紹介するのは同じ対象者で本当に遺伝子上のエピジェネティックスの変化が見られるのか（DNAのメチル化を調べている）を調べたオランダの研究で、「Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans （出生前の飢餓にさらされたヒトで見られる持続するエピジェネティックな変化）」がタイトルだ。対象者から血液を採取、その全血から得られるDNA上にあるIGF2遺伝子のDNAメチル化を調べている。この遺伝子は、母方から来た染色体上ではインプリントと言って発現抑制がかかっている。このインプリンティングはIGF2遺伝子DNAがメチル化されることによるエピジェネティックな変化であるわかっている。このメチル化の度合いが、母体内で妊娠初期に飢餓を経験したグループではっきりと低下していると言うのがこの研究の結果だ。結論をわかりやすくまとめると、発生途中の一回の飢餓経験が、生涯続く遺伝子の発現調節の変化を誘導できる事を示した研究だ。今の日本には飢餓など無縁だと考えられる向きも多いだろう。しかし妊娠中にもスタイルを保とうと過度のダイエットをしたりすると同じ結果を来す恐れがある事は知っておいて欲しい。
　　　オランダ飢餓コホートは、不幸な経験はほとんど繰り返す事の出来ないチャンスでもあり、科学的に調査する事が重要である事を示している。戦争による飢餓もそうだが、我が国では被爆と言う不幸な経験をコホート研究を通して新しい世代に伝える事業が行われて来た。また広島、長崎で研究している友人から、被爆者の高齢化とともに新しい問題が見つかる事も聞いている。同じように、私たちは福島と言う不幸な経験に出会った。この経験を不幸で終わらせず、本当に長期的視野で次世代に伝えられる科学的調査として残していって欲しいと思う。コホート研究とは本来、自分は現役で結果を見られない事を覚悟した研究者が始め、新しい世代へと受け継ぐものだろう。

今日紹介するのは、一般の方にはあまり関係ない話だとお断りしておく。
　　さて、科学は一つの意見を、他の多くの人が認めるコンセンサスにしていく手続きだと言っていい。だから、論文に書いてあることがいくら審査を通ったからと言って、正しいとは限らない。また、コンセンサスに反する論文を通すのはエネルギーがいる。ミトコンドリアが細胞内に寄生した細菌の末裔だとする説についての論文が受理されるまで５年以上かかったとリン・マグリスは彼女の本の中で書いていたが、研究者なら誰でもレフリーの横暴だと納得する。では、最近流行りのレフリーを通さないオープンアクセスの雑誌の方がいいのか？そんな問題をシュミレーションモデルを使って考えた論文がNatureオンライン版に掲載された。なんと英国ブリストル大学の経済学部からの仕事で「Modelling the effects of subjective and objective decision making in scientific peer review （科学の論文審査での主観的及び客観的意思決定の効果についてのモデル）」と言うタイトルがついている。この様な内容の論文が掲載される事に実際驚くが、レフリーが主観的な意見をどのぐらい主張するかを変数にして、大勢に流されてしまう効果や、誤解の生じる確率を計算して、論文の内容が確率的に信頼できるようにするにはどうすればよいかが計算されている。結果は少し常識的で、レフリーがある程度主観的である方が大勢に流される効果は減ると言うものだ。従って、審査のないオープンアクセスは期待薄と言う事になる。実際のデータの分析も少しはあるが、結局この仕事はモデリングと計算の話だ。多分レフリーと格闘している多くの科学者には納得しがたい論文だろう。しかし、経済学の発想で科学者世界に対して「科学的？」フィードバックを行う事は、捏造・誤解・誤りのない科学雑誌のためには少しは役に立つかもしれない。いずれにせよ、Natureの編集方針に新たな息吹を感じる。とは言え、この論文は投稿が８月、受理が１０月と、短い審査期間で審査を通っている。この審査過程も是非公開して欲しいと思った。

臨床関係の雑誌を見ていて、創薬や診療に関してアメリカ政府が創薬促進に本腰を入れている様なので紹介しておく。
　　　最初は、遺伝子特許についてのアメリカ最高裁の判決についてで、Annals of Internal Medicine に掲載された（６月１１日に既に公表されている）。現在最も広く利用されている遺伝子診断の一つが乳がんのBRCA1とBRCA2遺伝子の突然変異に関する検査だ。日本では一検査あたり20-30万円かかるが、その多くの部分はアメリカのMyriad社に対する特許料だ。この突然変異は乳がんの予後を知るために極めて重要であるため世界的に行われており、そのおかげでMyriad社の2013の４半期の売り上げは５００億円を突破している。勿論BRCA1と乳がんの関係はMyriadが発見したにしても、突然変異は個人の遺伝情報であり、例えば全ゲノムを調べると自然にわかる事だ。もしBRCA1/2を含む全遺伝子を調べる際にMyriad社に特許を払うとすると、何となくおかしいのではないかと言う疑問が持たれていた。即ち、各人が自然に持つ遺伝子配列が特許の対象になるのかと言う問題だ。これについてアメリカ最高裁は、ゲノム遺伝子配列については特許の対象にならない事を明確に決定した。一方、検査のための方法や、試薬類全ては特許として認められる。この結果、全ゲノムや全エクソーム解析自体に特許がかかる事は無くなり、個人ゲノムビジネスは更に発展すると予想される。
　　　次はFDAが新しい「ブレークスルー治療」と認定した薬剤の開発を別枠で促進する道を開いたと言う報告で、The New England Journal of Medicineの11月１９日号（p1877）に紹介されていた。2012年新薬開発促進のため、FDA Safety and Innovation(FDASIA)が制定された。この中の一つのプログラムが「ブレークスルー治療」プログラムで、生命の危険が高い病気に対する薬が一定の条件（動物実験などメカニズムを明らかにする前臨床研究で現在利用できる薬剤より優れた効果が十分予想される場合など）を満たしておれば、FDAは集中的にサポートして、薬剤として許可するかどうかを４ヶ月程度を目処に行うと言うプログラムだ。2013年に80以上のプロジェクトが申請され、現在２６プロジェクトが個のプログラムとして認定されている。認定された薬剤の多くは、ガン、希少疾患が標的であり期待できる。
　　　最後が、Nature Medicine、11月１９日号(p1353)に紹介されていた新しい治験方法についての記事だ。現在薬剤の有効性は、いくら分子メカニズムが明確であったとしても、ランダム化した患者さんを対象にする二重盲検法に従う治験を経て始めて判断される。この際、半分近くの患者さんについて偽薬と呼ばれる、まさに毒にも薬にもならない薬が与えられ、心理的効果による効果が除外される。しかしこれを患者側から見れば、全く治療を受けないで放置される可能性を認めた上で治験に参加しなければならない事になる。特に、効果が初期から予想される場合は、いくら医療統計上必要と言え、残酷な方法だ。また、必要な患者さんの数も多く小さな会社にとっては負担になる。この問題を少しでも緩和した治験方法として、偽薬効果がなかった患者さんを早期に再編成して、実際のお薬を服用するグループへとリクルートする方法でsequential parallel comparative designと呼ばれている。この論文ではこの方法を用いた治験、特に精神疾患に対する薬剤の治験が現在１４進行中で、徐々に普及し始めた事が紹介されている。更に、この偽薬効果がなかったグループを一定期間ごとに再編成を繰り返すTEDと言う方法も始まっているようだ。規制当局もともに、薬剤の有効性を早く確かめ、患者さんの元へ届ける努力が続いているようで、期待できる。