現在多くの病気のリスクについて、遺伝的多型がリストされているが、コモンバリアントの場合リスクレベルは高くないため、個々の多型の病気発症への関わりを解明することは簡単でない。コーディング領域にアミノ酸変異があっても、コモンバリアントの場合、それがリスクにつながるメカニズムを特定することは難しいのに、ましてやコーディング領域外となるとさらに解析が困難になる。

今日紹介するペンシルバニア大学からの論文は、７番目の染色体にあるパーキンソン病（PD）のリスク遺伝子多型について、この困難な解析をやり遂げたお手本とも言える研究で、８月１７日号の Science に掲載された。タイトルは「GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with a-synuclein（GPNMBはパーキンソン病リスクを αシヌクレインとの相互作用を介して高める）」だ。

この研究では PDリスク遺伝子多型の一つ rs199347を取り上げ、まずどの遺伝子の発現がこの多型で変化するかを探索している。脳での発現、さらには異なる多型の染色体での遺伝子発現を別々に調べる方法（アレル特異的遺伝子発現検出法）などを駆使して、最終的に rs199347は膜タンパク質GPNMBの発現レベルに関わる可能性を突き止める。

次に、iPS細胞の遺伝子編集を用いて、GPNMBを片方、あるいは両方の染色体でノックアウトし、神経まで分化させた後、その影響を調べ、GPNMBが αシヌクレインと直接結合して、αシヌクレインの細胞内への取り込みに関わることを明らかにする。以上の結果から、rs199347多型が PDリスク型の場合、GPNMBの発現が上昇し、その結果細胞外の αシヌクレインを取り込む量が高まることを示している。

実際、GPNMB発現が低下した神経細胞にαシヌクレインを線維化させて加えても、シヌクレインの細胞内取り込みが低下しているために、細胞内毒性が起こらないことを明らかにしている。

最後に、実際の患者さんで、rs199347多型と、GPNMB発現レベル、病気の程度などを相関させ、実際のPD発症にrs199347多型がGPNMBの発現量を変化させているか調べているが、一応相関は見られるものの、レアバリアントで見られるほど強い相関は示さない。しかし、コモンバリアントについて、ここまで機能をしかもヒトの細胞で明らかにしたことは、高く評価していいと思う。

結果は以上で、GPNMBとαシヌクレインの結合を阻害する様な化合物が見つかれば、大ヒットになるかもしれない。

イギリス経験論の哲学者として、教科書的には、イングランドのジョン・ロック、アイルランドのジョージ・バークリー、そしてスコットランドのデビッド・ヒュームの３人が挙げられている。残念ながらウェールズは入っていないが、うまく連合王国を形成する３つの国がバランスよく入っているのは（意味がないとは言え）妙に面白い。ただこれまで私の頭の中には、ほとんどバークリーの占める場所はなかった。と言うのも、イギリス経験論は「世界の名著」しか読んだことはなく、しかもこのシリーズではバークリーは省かれていた。

ともあれ、せっかくイングランド、アイルランド、スコットランドと３人がそろっているのにわざわざ省くこともないだろうと、系統的に読むと決めて「視覚新論」「人知原理論」「ハイラスとフィロナスの３つの対話」（下図）を読んだ。

結論から言ってしまうと、哲学の重要性としては紹介しなくても問題ないのではと思う。ただ、読んでいる間中、飛行機の中で見た映画、「マトリックス」や「Source Code」（下図）が頭に浮かんで来た。脳の中に直接インプットされる仮想現実の世界を何度も繰り返し経験するという話で、私たちの世代よりはるかに仮想現実に馴染みがある若い人と、仮想現実及び仮想体験とは何かを考えるのも、意外と面白いかもしれないと思い直し、取り上げることにした。また、バークリーの仮想現実は徹底した科学否定の立場に立っている点で、科学批判の思想的ルーツについて学べるという、反面教師的意義もある。

参照：　https://www.warnerbros.com/movies/matrix

参照：https://film-vault.fandom.com/wiki/Source_Code?file=SourceCode.jpg

さて、３冊を読もうと思って、まず驚いたのは、ジョン・ロックの「人間知性研究」が新刊では全く手に入らなかったのに、上に写真を示したバークリーの３冊は、何の問題もなくネットで新刊を買うことが出来たことだ。なぜよりポピュラーなロックの翻訳は絶版で、バークリーは現在も販売されているのか？バークリーの方が我が国ではより多くの人に読まれているとは思えないので不思議だ。

ともあれ、バークリーの哲学もロックからスタートしている。「人知原理論」の最初にバークリーは、

「人間的知識の対象を吟味しようとする誰にとっても明らかなように、これらの対象は感官に実際に刻印される観念であるか、それとも精神の受動と能動に注意することによって知覚されるような観念であるか、あるいは最後に、記憶や想像力の助けによって形成される観念、つまり、元々今述べた仕方で知覚された観念を複合したり分割したりすることによって、あるいは単にそれらを再現することによって形成される観念であるかのいずれかである」（ちくま学芸文庫　宮武昭訳　認知原理論）

と述べて、経験を通して形成された観念とその処理以外に、私たちの観念は存在せず、生まれついて持っているとされる生得概念は存在しないと述べて、ロックの考えを１００％認めるところから始めている。

これは感覚として経験できないことは、観念として持ち得ないことを意味し、例えば「神」の観念が生得的に存在しているとするキリスト教や、「形相」や「目的」のアプリオリの存在を認めるロック以前の哲学を真っ向から否定する。世俗のロックやヒュームと異なり、アイルランド国教会の司教にとっては禁断の思想ではないかと思うが、バークリーがこれをどう解決したかは追々述べる。

前回ロックを脳科学の始まりと位置づけたように、経験論は近代的な思想だ。最近の脳研究に触れたことがある人なら、私たちの観念が全て感覚器を通して形成される「表象」と、それを統合していく記憶や連合により形成されていることについては、ほぼ異論はないはずだ。さらに、脳内に様々な表象が形成されるプロセスを現代的に考えて見ると、生得観念も即座に否定する必要もないかも知れない。私たちの脳ネットワーク形成は遺伝的に支配されており、これが生まれついての傾向として、特定の観念形成へと導くこともあり得る。網膜の像を最初からうまく地球上の事情に適合させられるのも、視覚優位の感覚系を形成できるのも、まさに我々のゲノム進化の結果だ。いずれにしても、感覚なしに経験はない。

このように、経験論は我々の活動に即した自然な考え方だ。おそらく経験論の問題は、生得概念があるかないかではない。経験論の最大の問題は、経験論により、全ての認識は個別で主観的であるという主観主義が際立つことで、生得観念はおろか、私たちの脳内に今観念を形成しつつある物質や事象以外に、自分の感覚とは独立した世界が存在するという確証が持てないと言う点にある。

私たちは通常、私たちの観念とは独立した世界が確かに存在し、私は神戸にいても、東京での事象は実在のことだと確信しており、また東京に行けばそこにいる人達と同じ経験を通して、共通の観念を形成できると考えている。しかし、なぜそう確信できるのかと問われると、結局見たわけではないので、そう思って全く矛盾はないと言う以外の答えはない。実際には、この確信出来ないという不安を動機として、世界の事象を情報化し、現場にいない人にも仮想体験させる技術が、文字の発明以来現在まで発達し続けてきた。その結果、今経験していない事象が確かに私たちに影響できる＝因果性を持つことを、ほとんどの人が実感している。例えばウクライナへのロシアの侵略については、実際に戦争を体験しているわけではないが、メディアが提示する仮想体験を介して、現実として理解し、将来を憂う。とはいえ、現代の報道のように、情報化や仮想体験手段がほとんど存在しなかった時代、経験論の立場に立つことで、「経験し考える自分」という主観論が際立ってしまい、今経験していない世界は本当に実在しているのかという問題についての議論が続いていた。

現代人から見ると、馬鹿げた問いに見えるだろう。しかし、仮想体験を提供する報道に囲まれて生きており、仮想体験を事実として実感できる現代と違い、直接経験しないことの実在性は、当時結構深刻な問題だったと思う。この問題へのアプローチの違いが、経験論の3人を分ける。

ロックは、この問題を追求することを諦めていたようだ。ロックは極めて現実的な人で、現在わからないことも、将来探求が進めばわかる様になるのだと明言し、この問題に明確な回答を出すことにこだわらなかった。おそらくロックは、現代我々が経験する時間や空間を超えた仮想体験がいつの日か可能になり、仮想体験も現実と確信できる時代が来ると思っていたと思う。ただ、１８世紀に仮想体験を、しかもリアルタイムに体験するなど夢のまた夢で、当時としては考えたところでわからないという割り切りをせざるを得なかった。ロックの「人間知性論」が新しい領域を開いているにもかかわらず、首尾一貫性がないように感じてしまうのは、この曖昧さに起因する。しかし、経験主義を追求することで生まれる主観主義の議論を避けることで、ロックは人間の知性に関する実に様々な問題について考えることが出来、経験論の基礎を打ち立てることが出来た。

これに対しバークリーの答えは「世界は神により与えられる仮想現実以外の何物でもない」と明言することで、経験論という宗教にとっては禁断の思想をキリスト教と両立させているが、彼の考えに進む前に、この問題を科学者の私はどう考えるのか述べておこう。

科学では、脳に形成される主観的観念の外に、万人に共通の世界（リアリティー）が存在するという仮説から始める。仮説と書いたが、この仮説が正しいかどうかを議論することはしない。科学の手順を個別の事象に適用して、私とあなたの間にコンセンサスを積み重ねていく。また世界は個別の脳の中に表象されているとする主観主義も認める。脳科学が進んだ今では当然の話と考えて良い。繰り返すが、科学では、私が主観的に捉えている世界が、万人共通の世界として実在するのかについてはロックと同じで議論しない。代わりに、科学では一つ一つの世界の事象について、主観的観念をすりあわせてコンセンサスを形成する。すなわち科学の究極の目標は、主観的観念に対応する世界が実在しているかを議論することではなく、最終的に地球上の全ての人間が、世界の事象について同じ観念を持つと納得するまで作業を続ける。この作業とはまさに、自分の経験を同じように経験して（例えば実験）もらうことでコンセンサスをとることなのだが、あらゆることを実験で確かめる必要はない。代わりに、自分の経験を他の人にも仮想体験してもらう。例えば科学論文はその例だ。

このように、共通のコンセンサスを得る作業は、わかるまで議論すると言った、話し合いや民主主義ではなく、１７世紀初めにガリレオが示した、実験、測定、数理といった、共通の手段の枠内で行われる（これから外れると全てねつ造になる）のが科学だ。これによりロックが人間の理解の基盤に据えた、感覚を通してだけ形成できる主観的な観念を、個人を超えて間主観的に共通な観念の形成へと広げることが可能になる。すなわち、万人共通の理解に到達することが可能になる。だからこそ、例えば重力場のように、私たちの直感を完全に超える観念すら共有できる。

一見この作業は科学者だけの世界に見えるが、人類１００億人が科学というシステムに参加する必要は全くない。科学的成果の一部は技術化され、生活世界に導入され、科学的発見を仮想体験できる。すなわち地球上で携帯電話を利用する人間の数だけ、その技術が反映する世界の理解を仮想体験していることになる。どんなに宗教的な人でも、携帯電話を神の道具とは考えないだろう。このように、あなたと私の世界理解が共通であることを確かめ合う能動的な過程を導入することで、私の頭の中の観念が脳の外に本当に存在するかというやっかいな問題に、一つの解決方法を示したのが科学で、これはガリレオ以来現在まで変わることなく続いている。

このように、主観論の問題に対する科学からの答えの鍵は、世界の仮想体験の可能性になるが、これに対しバークリーは、世界を全て神の造った「仮想現実」とすることで、この問題を解決しようとした。

繰り返すが、主観的観念にだけ立脚して世界を考えると、この世界には私以外に存在せず、他人も私の頭の中にだけ存在するゾンビでしかなくなる。しかもその私も死とともに消滅するとなると、今度は世界そのものがないことになってしまう。ロック以前、この主観論の罠を解決する唯一の方法が、例えば「世界の存在は神が保障している」と、世界の絶対的実在の保証を神に頼る方法だ。既に紹介した１７世紀合理哲学はこの例だ。国教会の司教だったバークリーも、世界の実在の問題を神に頼る点では同じだ。

しかし、世界の実在の根拠を神に頼る場合、通常は神が私より先に世界を造り、それを私が経験しているという順序が普通だ。旧約聖書に限らず、多くの天地創造伝説はこれに当たる。この考えは、突き詰めていくと、私（現世）と神（来世）の二元論になり、当然経験論とは相容れない。この矛盾を、私の観念（主観）を認めつつ、現世を否定できるアイデア、すなわち「神による仮想現実」というアイデアを着想したのがバークリーになる。

彼の考える世界は融通無碍でわかりにくいが、論理をまとめると次のようになる。「心すなわち知覚するもの以外の実体は存在しない」けれども、私の心と、あなたの心に形成される世界はそれぞれ実在しており、ただあなたの観念の世界が本当にあるかは私にはわからない（屁理屈でしかないのだが）。しかし、世界について他の人と話し合ってみると、それぞれが持つ別々の世界もうまく統合がとれており、個人個人の世界が集まるカオスでは決してない。これは全ての人が知覚を通して実感している世界の全ての観念を持つ永遠の存在者がおり、世界は「この永遠の存在者の精神の中で存在してそれぞれに提供されるからだ」。物質世界が私の外にあるかどうかはどうでも良く、「永遠の存在者」が私たちに、仮想現実（バークリー的には現実になるが）をインプットして、個人個人の観念を形成させている。

これだけ聞くと、何のことやらさっぱりわからないとお叱りを受けそうだが、この辺について「人知原理論」に加えて、プラトンの著書を模して対話形式で自分の考えを説明した「ハイラスとフィロナスの３つの対話」（戸田剛文訳　岩波文庫）も参照しながら、彼の言葉をたどってみよう。

「ハイラスとフィロナスの３つの対話」は、私が知覚するもの以外に実体は存在しないと語るフィロナス（すなわちバークリー）に対し、世界が存在しないなど信じられないと一般の意見を代表するハイラスとの対話を通して、バークリーの世界が説明されている。これを読むと、バークリーとは才気煥発だが鼻持ちならないナルシストだという印象を持つ。一方、こんなペダンティックな本まで書かざるを得なかったのは、彼の仮想現実の世界を当時の人に理解して貰うことに、彼自身苦労していたことがよくわかる。

では、彼にとっての世界とは何か？

「世界という巨大な構造物を構成している全ての物体は、精神の外では自存出来ず、それらが存在するというのは知覚されるあるいは知られるということであり、従って、それらが私によって実際に知覚されない限りは、あるいは私の精神の中に存在しない限りは、もしくは私以外の何らかの被造的存在者の精神の中に存在しない限りは、それらはそもそも全く存在しない」

この回答は、おそらく科学と同じ懐疑論的立場だと捉えれば良い。主観的に感覚され経験されているものは実在と言ってもいいが、今経験していないことや、知覚できていても理解できないこと（宇宙）については、実在しているかどうかはわからないという立場だ。

では、私とは独立して世界は存在するのか？外の世界が私の観念を形成しているのか？

同じ引用の後半に書かれているように、「私以外の何らかの被造的存在者の精神の中」に存在する世界があることは認めている。すなわち、世界は私だけのものではなく、他の人の精神にも存在し、普遍的に存在する何かがある。たしかに、ここで私の世界しかないと言ってしまうと、世界は私とともに消失することになり、議論は中断するので当然の答えだと思う。

では、彼の言う普遍的な世界は、神が創造した独立した世界とどう違うのか？天地創造の後、私たちが生まれてきたとする一般的な宗教的世界観ではなぜだめなのか？ この問題に対し彼は、

「物体が精神の外に存在することが可能だとしても、実際に存在すると主張することは、極めて当てにならない意見でしかないに違いない。それというのも、そのように主張することは、神は全く不要なものを、つまり何の役にも立たないものを無数に創造したと何の根拠もなしに想定することだからである。」

すなわち、私の外の世界は神により創造されたものなのだが、生きている人間それぞれに合わせてわざわざ世界を実在させるのは無駄な苦労でしかないと、独断的で勝手な言い分を展開している。

では、神が示す普遍的世界とは何か？　ここでついに、私たちがそれぞれ感覚を通して得る経験は、神によってそれぞれの人間の感覚に提供される仮想現実であるという結論が出てくる。

「・・・・私は私が知覚する全ての可感的な印象を、いつも私に作用して持たせる心があると結論づけるのです。その（経験の）多様性と秩序と様式から、私は、実在物の作者が、私たちの理解を超えるほど、賢明でで、力強く、善良であると結論づけるのです。その点によく注意してください。私は、神の知性的な実体で事物を表すものを知覚することによって、事物を見ると言っているのではありません。それは、私には理解できないことです。私が言っているのは、私によって知覚されているものは、無限なる精神の知性によって知られているのであり、その意志により生み出されていることです。」

これを読むと、人工知能により経験が提供されるというマトリックスの世界と同じというのもわかってもらえるだろう。まず、神により与えられる経験は、リアリティーかどうかを問う必要のない神の世界で、この真実性は疑えないという極めて宗教的議論だ。このため、バークリーにとっては、私が仮想現実と決めつけている世界も、現実になるのだが、ここでは仮想現実として続ける。

そして、仮想現実（現実？）を用意する神について、

「すなわち神とは、絶えず我々の元に運ばれてくる多種多様な観念あるいは感覚を我々の精神の中に生み出すことによって我々の精神に親密に現前する精神、そして我々が絶対的かつ全面的に依存している精神、つまりは我々がその中で生き、動きそして存在している精神だからだ」

と述べて、神がマトリックスをつくりその仮想現実の中で私たちが生きていると明確に述べている。

しかし、バークリーはれっきとしたアイルランド国教会の司教でカルトではない。私の観念が神により提供される仮想現実だとする彼の考えは、伝統的キリスト教とは相容れない。例えば、創世記に書かれている天地創造は、私とは独立した世界の創造ではないのか？

彼は従来の意味での天地創造を否定して、異端と言われても仕方がない答えを示している。

「ものが存在し始めたり、存在しなくなると（聖書により）いわれるとき、私たちは、そのことを神に関してではなく、神の被造物（人間の精神）に関して意味しているのです。全てのものは、神によって永遠に知られています。同じことですが、神の心に永遠に存在しています。でも、以前は被造物（である精神）には知覚できなかったものが、神の命令により知覚できるようになるとき、そのものは、作られた心に対して相対的に存在し始めるのです。・・・・・聖書には、期待や道具や機械因や絶対的存在について、どのような言及も考えも含まれていません。・・・・」

聖書の天地創造とは、神の心を通って、「物（世界）」が知覚可能な世界に転換されることに他ならず、必ずしも世界の創造は必要ない。もう一度聖書は新しく読み直すべきだと言っている。わかりやすく言うと、天地創造とは、マトリックスの提供する世界を人間が知覚できるようにスイッチを入れたのと同じという話になる。

ここまでバークリーと付き合うと、彼も１７世紀以前の哲学にみられた、全てを頭の中で説明しきる悪弊にとらわれていたことがわかる。確かに仮想現実という着想は、経験論と主観主義の問題や、宗教的には現世と来世の矛盾を説明するためには good idea だったが、この思いつきを死守するため、１７世紀、１８世紀を通して発展してきた科学を完全否定せざるを得ない。最も反科学的哲学者にならざるを得なかった。例えば、

「物体的実態は思考できるのか、物質は無限に分割可能なのか、そして物質はどのように精神に作用するのかーーこうした探求やそれに類した探求はいつの時代も哲学者を困惑させてきた。しかしこれらの探求は物質の存在に依存しているから、（物質を認めない）我々の原理に立てばもはや生じようがない。」

さらに、おそらく当時英国ではスターだったニュートンの万有引力すら、

「今や大人気の機械的（力学的の間違いと思う）原因は引力である。石が地球に向かって落ちる、あるいは海が月に向かって膨らむのは、この引力によって十分説明されると思う人たちもいるかもしれない。しかし、こうしたことが引力によってなされると告げられたところで、我々はどれほど利口になるのか」

と、全く意に介さないし、さらにはユークリッド幾何学ですら、常識では考えられない無限分割概念を前提とする非常識と切って捨てる。そして、

「大変な能力と粘り強い勤勉を持ち合わせた人たち（自然科学者）がそうしたやっかいなことなど考えずに、生活の関心事にもっと密接に関わること、あるいは生き方にもっと直接に影響することの検討に思考を費やす方が、誠に望ましいことだろう。」

と述べて、科学者にもっと大事な日常に即した仕事に能力を生かせと、説教する。現実の否定は反科学以外にあり得ないことを示す例だが、彼は司教としてこの仮想現実をどう説いていたのか知りたいところだ。

以上でバークリーの紹介は終わるが、彼の不思議な仮想現実を中心にした思想については十分わかってもらえたとおもう。今回初めて３冊の著作を読んだが、何かを学んだという感覚はない。しかし、科学者として見たとき、バークリーが世界を仮想現実として説明できることを着想した、才気煥発のアイデアマンであると同時に、徹底的に反科学的だったことは、現代社会の科学や反科学、あるいはカルト宗教を考える意味で大変興味深い。

ロックを脳科学と絡めて紹介したが、私は経験論とガリレオの科学思想が合体することで初めて、主観主義の問題が克服できるようになったと考えている。しかし、バークリーを読むことで、科学的解決を拒否して仮想現実に走る解決法もあることを理解した。さらに、現代にもバークリーと同じ考えが脈々と生きており、常に反科学と一体となっていることも認識できた。

現在私たちが、世界の隅々の事象を、因果性のある現実として捉え、経験論を健全な形で受け入れることが出来る大きな要因は、時間と空間を超えて事象を経験できる、報道やSNSに代表される仮想体験の方法が確立しているからだ。しかし、この仮想体験の信頼性は、「フェイクニュース」という一言、すなわち君の頭の中の世界は現実か？を問う一言で揺らいでしまう。これは、どんなに技術が進んでも、精神内に生まれる主観的観念と客観的現実世界のギャップの問題が解決しておらず、簡単に蒸し返されることを意味する。考えれば当然の話で、仮想体験を支える技術が、同時に仮想現実をつくり、それを伝える技術にもなっている。技術が進めば進むほど、個人にとって現実か虚構かの区別がしにくくなる。これが、映画マトリックスやソースコードが伝えようとしていることだ。

仮想体験として提供される経験が、作られた仮想現実ではないことをどう保証できるのか、この問題の克服が、科学技術が進んだ現代ますます求められるのは皮肉だ。どれほど科学技術が進んでも、このギャップは残る。そんな隙間に、絶対的な真実を保証すると称する、宗教や神、あるいはイデオロギーが忍び込み、あなたの本当の生は、絶対者が保証している仮想現実の世界だとささやく。

今統一境界問題で世間は大騒ぎだが、カルト宗教のマインドコントロールというのも、機械に頼らない仮想現実と考えられる。実際、オウム真理教は機械を使った仮想現実も取り入れようとしていたことを思い出そう。政治家も同じことで、トランプのフェイクニュース論は、まさに彼が自身で造った仮想現実（もちろん現実かも知れないが）を信じろと迫っている。そして何よりも、現実を否定する仮想現実は、科学を否定することでしか成立しない。

バークリーを読んで、現実の仮想体験と、虚構の仮想現実という重要な問題を考えることが出来た。反面教師としてのバークリーが今回の結論になる。

多くのガンで、ガン抑制遺伝子 p53 分子の欠損が発ガンの条件になっている。P53 は様々な機能を持っている分子だが、ゲノムの安定性を維持するチェックポイント機能が発ガン抑制に最も重要だと考えられている。とはいえ、p53 が失われた後、ゲノム不安定性がどう表れるのか、まだまだわかっていないことが多い。

今日紹介するスローン・ケッタリング ガン研究所からの論文は p53 が欠損した細胞を他の細胞から区別できるようにしたマウス膵臓ガンモデルを用いて、p53喪失後の過程をゲノム解析や、single cell RNA sequencingをベースにした遺伝子コピー数の変化を調べる手法を用いて調べた研究で、８月１７日 Natureに オンライン出版された。タイトルは「Ordered and deterministic cancer genome evolution after p53 loss（ p53 喪失移行の発ガン過程の順序が決まっており、決定論的に進む）」だ。

方法は割愛するが、この研究では発ガン遺伝子 ras を発現して発ガン過程にスイッチが入ると、ras 遺伝子領域にリンクして赤い蛍光が出るようにしたマウスで、p53 遺伝子喪失の影響を調べている。そのために、片方の p53 が欠損し、もう片方の p53 遺伝子領域にリンクして緑の蛍光分子が発現するように、マウスを改変している。このマウスでは、ras にスイッチが入った時点で、細胞は赤と緑の蛍光を発し（会わせると黄色になる）、その後 p53 が欠損すると、赤の蛍光だけが発現する。このマウスを用いて、膵臓ガン発生後、あるいは前がん状態で、p53 (+/-：黄色）とp53 (-/-：赤) 細胞を分離し、それぞれのゲノムを調べている。

結果は極めて単純で、まず発ガンには p53 の欠損が必須であることがわかる。そして、p53 欠損前と後のゲノムを比べると、欠損細胞ではほとんどの細胞で、遺伝子のコピー数の変化（CNA）、すなわち遺伝子欠損や、遺伝子重複が見られるが、欠損前には全く CNA は起こらない。すなわち、p53 欠損に続く、様々な CNA が膵臓ガンの発生に必要であることがわかる。

次に、p53 欠損後に起こる CNA を調べると、決してランダムではなく、これまで膵臓ガン発生に必要とされてきた遺伝子領域の欠損が、繰り返し起こっていることがわかる。すなわち、CNA はランダムに発生するが、発ガン過程で特定の CNA が強く選択されていることがわかる。

まだガンが発生していないステージで p53 欠損した細胞を調べると、CNA のほとんどは遺伝子のロスの方で、ゲインはほとんど見つからない。また、遺伝子ロスの種類はほとんど同じで、p53 によりゲノム安定性が傷害されると、その結果起こってくる遺伝子ロスやゲインのうちから、特定の遺伝子がロスした細胞が強く選択され、これが CNA を繰り返しながら、さらに悪性度を増していくという過程が浮き上がってくる。すなわち、膵臓ガン発生には、p53 に続いて、できるだけ細胞の増殖を抑えるガン抑制遺伝子をロスした後、その上に遺伝子ゲインも積み重なるという順序で発ガンが進行することがわかった。

最後に、新しい発見を念頭に、人間の膵臓ガンのゲノムを再検討して、人間でも同じことが言えると結論している。

以上が結果で、CNA の中でも、遺伝子ロス型とゲイン型の順序がこれほど明瞭に分かれていることは重要だと思う。すなわち、膵臓ガンの発生にはまず、p53 に続いて、ガンの増殖を阻む分子を取り除く過程が必須で、ここで取り除かれる遺伝子の種類は限定されている。今後、この過程を調べ直して治療標的を新しい観点から探して欲しいと思う。久しぶりに p53 について勉強できた。

昨日、口唇期、まだ目がよく見えない時期に、自己の母親との同一化が起こることを述べたフロイトの一説を紹介したが、この目の見えない時期にも、実際には光を感じることが出来る。これは光受容分子を持つ intrinsically photosensitive retinal ganglion(iPRG) が、視覚に関わる rod や cone細胞以外に網膜に存在し、光の存在を感じるからだ。この機能については、光を浴びて概日リズムを調整するなど様々な可能性が示唆されているが、今日紹介する中国科学技術大学からの論文は、iPRGを介した光刺激が、皮質のシナプス形成に重要な働きをすることを示した研究で、８月８日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development（メラノプシンを発現する網膜ガングリオン細胞が光り刺激依存性の脳発達を媒介する）」だ。

iPRGを介する光刺激が、新生児大脳皮質の発達を促進するのではと着想したのがこの研究の全てだ。

まず、iPRGの持つ光反応分子 Opn4 をノックアウトしたマウスと正常マウスで、大脳皮質の神経活動を調べ、Opn4(-)マウス、すなわち光を感じられなくしたマウスの視覚野や体性感覚野のみならずほとんどの皮質領域で、自然興奮活動が低下していることを確認する。そして、これが皮質錐体神経のシナプス数の減少の結果であること、さらに光依存的にシナプス数が高まることを確認する。すなわち、乳児期には外界を識別するための視覚は存在しないが、iPRG を介して光を感じ、この光刺激により皮質のシナプスを高めて、脳発達を助けることが明らかになった。

次に、iPRG からの神経投射をたどり、昨日にも話題になった視床の中で、オキシトシンを分泌する視索上核（SON）に直接シナプス結合し、さらに SON は同じ視床室傍核とも相互結合を持っており、このサーキットにより乳児期の光刺激によりオキシトシンが分泌され、これが脳に流れて、シナプス形成を高めていることを突き止める。

そして、この光刺激によるシナプス形成促進が、個体の学習能力に影響することを示し、光が私たちの脳の発達を助け、その後の学習に備える役割を演じていることを明らかにしている。

結論は以上で、光によって私たちの脳の能力が準備されるというのは面白い。しかも、この過程にオキシトシンが関わるのも、様々な連想を引き起こす。今後、人間の発達についても、この結果を下に見直されることになるような気がする。

いずれにせよ、視力にかかわらず iPRG の正常な乳児に光を浴びさせることの重要性がよくわかる。マウスでは生後１０日で目が見え始めるが、人間では遅いことを考えると、光による脳発達誘導も、長く続く可能性がある。是非明らかにして欲しいものだ。

今日、明日と幼児の脳発達についての論文を２編紹介することにする。おそらく多くの人は、幼児の脳発達と聞くとフロイトを思い出すのではないだろうか。勿論、脳発達と言うより、精神発達なのだが、まず彼の引用から始めよう。

「少年の成長について簡略化して記述すると、次のようになる。ごく早い時期に、母に対する対象備給が発展する。これは最初は母の乳房に関わるものであり、委託型対象選択の原型となる。一方で少年は同一化によって父に向かう。この二つの関係はしばらくは並存しているが、母への性的な欲望が強まり、父がこの欲望の障害であることが知覚されると、エディプス・コンプレックスが生まれる。」（竹田青嗣編、中山元訳、自我論集、ちくま学芸文庫）

これは自己の母親への同一化のあと、父親への対抗意識が生まれる過程について書いた文章だ。この文章を脳発達の観点から眺めてみると、まだ乳房を求める口唇期の体性感覚しかない時期で母親との同一化が進み、その後の感覚器の発達とともにそこにインプットされる父親が、自己に対抗する存在として認識される過程が書かれている。フロイトは神経科学とは一線を画していたが、脳科学が発達した今読み返しても、研究のための様々なヒントが隠れているのが彼の著作だと思う。

さて、成長した私たちの脳では、視覚野と体性感覚野はそれぞれ V1、S1 と領域的に完全に分離している。この見事に仕分けられた感覚野が私たちの認識を支えている。この分離は刺激依存性の発達以前に形成されるのか？もし生後刺激依存的にこの分離が行われるとしたら、そのメカニズムは？

今日紹介する Alicante 神経科学研究所からの論文は、マウスの胎児期から生後発達期で、ヒゲを刺激したときに興奮する体性感覚の視覚野への侵入について調べ、最終的に体性感覚野が限局される過程を調べた研究で、８月１９日号 Science に掲載された。

研究は極めて単純で、胎児や新生児のヒゲの刺激がどこまで伝わるのか経路を明らかにしただけと行ってもいい研究だが、結果は大変面白い

まず生まれる直前の胎児のヒゲを刺激すると、本来の体性感覚野のみならず、両側の視覚野の興奮が見られる。しかし、この異所的興奮は、発達とともに消失する。面白いことに、胎児期に視覚を喪失させると、この異所的興奮は続く。

体性感覚野は視床にまずインプットされるので、視床を同時に調べると、視床表層への投射と視覚野への異所的投射が一致していることがわかる。これは、体性感覚が視床表層に投射することが、異所的投射を積極的に成立させている可能性を示唆している。そこで、視床表層の活動を抑えてやると、体性感覚の視覚野への投射はなくなる。

以上のことから、体性感覚は、視床表層への回路を持つことで、領域非特異的な投射が可能になっているが、他の感覚器のインプットが強くなると、表層部の投射が抑えられ、最終的に体性感覚野だけに投射できるようになると考えられる。

他にはこの過程を決めている視床表層と深層が、刺激依存的に転写因子レベルでプログラムし直されること、また生まれる頃から網膜で自然に発生している興奮波が、体性感覚の視覚野への異所的投射を調節し、これが抑制されると体性感覚の異所的インプットが続くことも示しているが、視覚による体性感覚の視床表層への投射調節が、皮質での美しい感覚野の分離を調節しているというのが結論だ。

この論文を読んで、体性感覚をまずフルに使って外界の情報を得ながら、新しい感覚の獲得に従って、感覚野を分離するという、極めて合理的な仕組みに驚いた。また、フロイトはこの巧妙なメカニズムを、臨床例から感じていたのかもしれない。

昨日紹介したように、個人用ガンワクチンが実現しようとしている現在、キラー細胞が抗原刺激を受けたあと、ホメオスターシスとして働くチェックポイントシグナルにより、T 細胞が疲弊するまでの過程を詳しく理解して、PD1 抗体を用いたチェックポイント治療を１００発１００中にしていくことが重要になる。そのための多くの努力が現在進行中で、このHPでも紹介しているが、今日紹介するメルボルン大学からの論文は、Myb と呼ばれる転写因子が、この過程の中核的調節因子として働いていることを示した点で、重要な研究だと思う。タイトルは「MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition（Mybはチェックポイント阻害によるT細胞疲弊と反応を指揮している）」で、８月１７日 Nature にオンライン掲載された。

抗原に対してキラー細胞が反応すると、PD1 を発現し、これが刺激されることで T 細胞の活性が低下、免疫反応が一方的に上がらないようにしている。ただ、ガン治療に関しては、できるだけ多くのキラー細胞を動員したいので、フィードバックを抑えるため、PD1 や PDL1 に対する抗体でフィードバックを阻害する。

研究では、この過程をより詳しく解析するため、ウイルスの慢性感染というセッティングで動員されるCD8キラー細胞について、single cell RNA seq を用いて詳しく解析し、抗原刺激を受けて PD1 が発現した細胞は、CD62L（l-セレクチン）陽性段階、CD62L 陰性段階、を経て最終的な疲弊型細胞 Tex に分化することを突き止める。

細胞移植の実験から、CD62L は抗原刺激を受けて増殖し、キラー細胞をリクルートする幹細胞に相当し、そこから PD1 シグナルを受けて CD61L 陰性細胞、そして Tex へと分化することを突き止める。

次に幹細胞型 CD62L 陽性細胞の遺伝子発現から、この集団だけに、血液幹細胞の自己再生にも重要な機能を持つ Myb が発現していることを発見する。

そこで、T 細胞で Myb が欠損するマウスを作成し、このマウスにウイルス感染させて調べると、慢性炎症が亢進し、PD1 に関わらず T 細胞が疲弊できないことを発見する。

一方、ウイルス感染による抗原刺激の CD62L 陽性段階から Tex までの分化過程を調べると、Myb が機能しないと、CD62L 陽性幹細胞の分化は抑制される。一見、相反する結果に見えるが、PD1 陽性細胞は存在し、CD62L 陰性段階から Tex 段階で Myb がないことで大きな遺伝子発現の再編成が起こってしまい、その結果 Tex 段階に見えても、キラー活性がそのまま残り、免疫反応がオーバーシュートすることが明らかになた。

まとめると、Myb は抗原刺激により生成する幹細胞型 CD62L 陽性細胞の分化を調節し、この細胞が抗原に反応して自己再生してキラー活性を維持するとともに、PD1 に反応して機能が抑制されるのも抑える、２つの機能を持つことがわかった。

機能が複雑で、少し理解しにくいかもしれないが、この論文のおかげで抗原刺激から Tex までの過程をかなり明瞭に理解することが出来た。

現在 CD62L は、チェックポイント治療の効果予測に使われているが、このメカニズムが明らかになった。さらに、組織中のリンパ球をキラー細胞として利用するときも、CD62L 陽性細胞を純化することで、より高い効果が示されることもわかる。

また、CART 治療でも、Myb のレベルがコントロールできると、現在の治療効果をさらに高められる可能性も出てきた。以上、いろいろ勉強になる論文だった。

今回のコロナ禍で、世界はアデノウイルスベクターや mRNA ワクチンの威力を知ることになったが、これらのモダリティーが大成功した原因の一つは、ワクチン製造のスピードにある。以前紹介したが、我が国で多くの専門家が、ワクチンの評価には何年もかかるなどと言っていたとき、ウイルスのゲノム配列が明らかになってから、なんと４日目にはヒトにも注射可能な GMP基準のワクチンができあがり、第１相治験まで３ヶ月かからなかった。

このスピードの源は、これらのモダリティーが、個人用ガンワクチンのために開発されてきたからだ。このためには、ガンが発現する変異分子を特定する迅速なゲノム解析と、その結果を迅速にワクチンにする必要がある。ガンという病気の性質を考えると、ワクチンには時間がかかるなどと言えるはずはなく、その結果配列があればすぐにワクチンを完成させるスピード感が要求される。ゲノム配列決定にしても、ワクチン開発にしても、このスピード感の欠如が我が国の問題だ。

今日紹介する Gritstone bio 社からの論文は、２種類のモダリティーを同時に使って、個人のガンゲノム解析から特定したガンのネオ抗原ワクチンを合成。末期のガン治療に用いた治験研究で、これが出来るようになったと言うだけでも感慨深い研究だ。タイトルは「Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results（チンパンジーアデノウイルスと、自己増殖型 mRNA を用いた個人用ガンネオ抗原ワクチンを進行した転移性固形腫瘍に使う第１相試験）」で、８月１５日 Nature Medicine にオンライン掲載された。

ワクチンは、まず腫瘍のバイオプシーサンプルの全エクソーム解析を行い、突然変異が起こっている遺伝子を特定、その中から徹底的な情報処理に基づき、２０種類のガンのネオ抗原を選び、２０種類の別々のネオ抗原（変異部を中心に２５アミノ酸配列）配列が一つの蛋白質として合成される遺伝子配列を決定する。

この遺伝子配列を、Covid-19ワクチンにも使われた、チンパンジーアデノウイルス（ChAd）に導入すると同時に、ベネゼラ馬脳炎ウイルスの配列を利用した自己複製型 mRNA ワクチンも合成する。

こうして出来た２種類のワクチンを、まず ChAd、その後 mRNA ワクチン投与を繰り返すというプロトコルで、チェックポイント治療とともに患者さんに投与している。

要するに、ステージ４の治療に十分使える迅速さで、個人用ガンワクチンを実現したことになる。

結果の詳細は省くが、末梢血で調べられることは徹底的に行って、ガンに対する免疫誘導を調べている。結果、選んだいくつかのガンネオ抗原に対して CD8キラー細胞を誘導することが出来、遺伝子発現から、長期記憶細胞も含まれていることまで確認している。

肝心の臨床結果だが、約半数は残念ながら亡くなっているが、残りは病気の進行を抑えることが出来ており、人によってはガンの縮小も見られるという結果だ。基本的には第１相なので、安全性と、CD8T細胞を誘導できたという点で満足している。

現在はステージ４だけでなく、手術に組みあわせるネオアジュバント治験も行われているようなので、臨床結果についてはそちらを待った方がいい。ただ、かなり自信に満ちた書き方なので、期待できるのではないだろうか。

しかしなんと言っても、個人用ガンワクチンを、しかも２種類のモダリティーを組みあわせて実行できるシステムを作り上げた点がすごい。

組織学と遺伝子発現を統合することは、組織学者の長年の夢だが、この HP でも紹介したように、まずスウェーデンカロリンスカ大学のグループが（https://aasj.jp/news/watch/5490）、その後ＭＩＴのグループが（https://aasj.jp/news/watch/9926）、これを可能にする技術を報告している。基本的には、スライドグラス上にバーコードのついた RNA トラップを敷きつめ、その上に組織を置いて、組織に発現する RNA をトラップし、バーコードから採取された場所が特定されるライブラリーを形成、遺伝子発現を解析する方法だ。

今日紹介するオックスフォード大学からの論文は、前者の方法を改良した方法で、ガン組織の多様性ではダントツの前立腺ガンの多様性をこの方法で定義できるかという課題にチャレンジした研究で、８月１０日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Spatially resolved clonal copy number alterations in benign and malignant tissue（良性及び悪性の組織で、遺伝子コピー変異クローンの局在を特定する）」だ。

同じに見えても、一つの組織内のガン細胞が既に多様化していることはよく知られている。また、最近急速に普及する single cell technology により、この多様性をクローンレベルで特定することも可能になり、ゲノム変異および遺伝子発現から見て、ガンが増殖過程で多様化していることを疑う人はいない。

この研究では組織局在と、遺伝子発現を対応させられる方法を用いて、ガンの多様性を再定義し、これまでの組織学との相関も明らかにしようとしている。

ただこれには大きな問題がある。Single cell RNA sequencing では、確実に RNAがsingle cell 由来であることが保証されているが、スライド上にすぽっとしたバーコードは５０ミクロンほどの大きさのため、５−１０個の細胞が一つのスポットでカバーされる。従って、遺伝子発現は複数の細胞の平均値になり、single cell ほどの精度がなくなる。

そこで、ガンの変異を、遺伝子発現量が大きく変化する遺伝子コピー変異（CNV）のみに限定し、複数の細胞の遺伝子発現の平均でも、CNVを特定できるソフトを開発して、組織上でガンの系統樹を描くことに成功している。

予想通り、良性から悪性まで混在する組織上で、一つのクローンが良性と悪性領域の両方を形成していること、そしてこの過程で前立腺ガンで見られる Myc や PTEN 遺伝子の CNV が起こっていることを明らかにしている。すなわち、CNV に変異を絞っても、組織上でのクローン系統樹を書くことが出来る。

膨大な結果が示されているが、まとめてしまうと、CNV はガンが発生する前、正常組織で起こっており、その中から良性型の管腔型腫瘍が発生する。実際、決定的とされる Myc や PTEN 遺伝子の CNV も良性型で既に見られ、組織学的には良性型でも既にガンのドライバーは完成していることがわかった。そして、このような変異を繰り返す中で、悪性度が進行していること、またこうして生まれた悪性細胞は組織上で他の細胞から分離独立した集団を形成することを示している。

結論は以上で、ガンの多様性という点では既に明らかになっていることだが、ともかくこの方法で細胞のクローンを組織上で追跡できるようになったことが大きい。というのも、遺伝子発現だけでは、エピジェネティックス変化かジェネティックス変化かがわからない。ともすると、前立腺ガンの多様性をエピジェネティックスだけで捉えられると考える人も多かったが、どっこい、ゲノム変化はやはりガンの主役であることを再認識させてくれた。遺伝子発現をゲノム変化に読み直すという発想の転換のおかげだ。

本日午後7時から、新しいシークエンスパワー（Ultima Genomicsなど）の意義と、それを利用した新しい方法Perturb-seqについてジャーナルクラブを行います。

Youtubeで配信しますが（https://www.youtube.com/watch?v=-Yddv5xuPC8　）、　直接参加したい人は連絡くだされば、zoomアカウントを送ります。

Ultima Genomicsだけでなく、ついに100ドルゲノムを実現する技術開発が完成しました。勿論、文明的にも大きな意義がありますが、研究でもさらにシークエンスパワーが利用しやすくなり、これを起点に新しい方法論が発展するでしょう。その例が6月２７日に紹介した、新しい技術Perturb-seqの論文（https://aasj.jp/news/watch/19994）で、この論文でもUltima Genomicsのシークエンサーが使われていました。この論文を読みながら、新しい時代の研究についても考えてみましょう。

現役を退いて、それまでの専門から自由になったとき、一度考えてみたいと思ったのが、無生物から生物が誕生する「Abiogenesis過程」と、「言語の誕生」だ。幸い、生命誌研究館の中村桂子先生のおかげで、顧問として静かで自由な５年間を過ごすことが出来、それぞれの問題について多くの論文に当たり、自分なりに納得できるシナリオを描くことが出来た。この過程については、生命誌研究館の「進化研究を覗く」というコーナーでまとめておいた（https://www.brh.co.jp/salon/shinka/2016/）。また、これらの文章はそっくりそのままこのHPにも移行させているので是非読んで欲しい（https://aasj.jp/news/lifescience-current/10954）が、この時に集中して勉強したおかげで、今も Abiogenesis と言語誕生については、専門ではないが講義が出来ている。

さて、私に限らず、言語誕生の条件については、もっぱら脳と社会の問題として捉え議論がされているが、人間のように複雑な音を使いこなせる咽頭の構造も重要だ。ただ、この問題については、人間はサルと異なり喉頭の位置が低くなって出来た大きな空間をうまくコントロールするシステムができあがっていると説明していた。

この通説に真っ向から異論を唱えたのがウィーン大学の Fitch で、生きたサル（マカク族）が様々な状況で鳴くときの口から喉にかけての構造変化をX線ビデオで撮影し、発せられる音と対応させることで、サルも人間と同じ複雑な音を発することが出来ることを明らかにした（Fitch et al. Sci. Adv.　2016;　2:　e1600723、9 December 2016）。

今日紹介するウイーン大学 Fitch と京大霊長類研究所 西村さんの共同論文は、複雑な音を出せるという条件は同じなのに、何故人間だけがそれをフルに使得るようになったのかについての系統生理解剖学の研究で、８月１２日 Science に掲載された。タイトルは「Evolutionary loss of complexity in human vocal anatomy as an adaptation for speech（人間が解剖学的複雑性を捨てることで言語に合わせた発声のための解剖基盤を獲得した）」だ。

この研究では生きたサルの発生に関わる領域の詳細な解剖を MRI を用いて行い、ヒトとサルの違いとして、vocal membrane と呼ばれる声帯から飛び出した構造が人間では完全に欠けていることを発見する。

系統的に見ると、vocal membrane は新世界ザルでは長く、オナガザル科では短い。そして、オナガザル科から分岐した霊長類では多様な構造をとっていることから、進化的に急速に多様化していることがわかる。しかし、構造が失われたのは人間だけだ。

次に内視鏡を用いた生理学的研究、死亡したサルの声帯を用いた解剖学的研究、最後にシミュレーションを用いた研究を合わせて、vocal membrane があると、同じエネルギーで強い音を出せるが、大きな声は出せても音のコントロールが聞きにくいことを突き止めている。

以上の結果から、どちらが先かはわからないが、人間では vocal membrane を退化させることで、脳支配によるコントロールされた音を出せる様になったというのが結論だ。

言語の解剖学的基盤に焦点を当てて、生理解剖学的に研究を進める Fitch さんとその仲間の研究は勉強になる。Vocal membrane もそれぞれの種では決まった構造をとっており、これが発生するためのゲノム基盤も今後わかるだろう。言語脳と連動する身体の構造がわかることは重要で、言語の発生を考える上でも重要な貢献だと思う。

最後に、西村さんの所属が Primate Research Institute となっており、安堵した。いくら不正があったからと言って、簡単に霊長研の名前を捨てる京大の暴挙に怒っていたが、研究は国際的なポジションが大事なので、形にこだわる役人や大学執行部を日本語でだまして、英語で元を取るという作戦は評価したい。とはいえ、私たちの世代にとって、霊長研という日本語も、多くの先生の顔が浮かんできて捨てがたいのも事実だ。