10月13日 重症肝硬変に自己マクロファージ静注が効く(Nature Medicine10月号掲載論文)
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10月13日 重症肝硬変に自己マクロファージ静注が効く(Nature Medicine10月号掲載論文)

2019年10月13日

現役時代、様々な細胞移植による疾患治療の研究を審査したり、あるいは支援したりしてきたが、マクロファージが原因を問わず肝硬変に効果があるとは考えもしなかった。

今日紹介するスコットランド・エジンバラ大学からの論文は9人の患者さんに末梢血からアフェレーシスで集めたマクロファージを投与したというだけの治験で、安全性の確認を第一のポイントにしている点で第1相試験と考えていい。タイトルは「Safety profile of autologous macrophage therapy for liver cirrhosis (肝硬変に対する自己マクロファージ治療の安全性)」で、10月号のNature Medicineに掲載されている。

もちろん肝硬変の患者さんにマクロファージを投与しても安全でしたという結論だけではNature Medicineには掲載されないだろう。当然ある程度効果がありそうだと示す必要がある。

治験では、ビリルビンやクレアチンなどのMELDという肝硬変の重症度が10-14(肝臓移植までは必要ないが毎月フォローする必要がある)の患者さんを選び、3人づつに末梢血からCD14の発現を指標にMACSと呼ばれる磁気ビーズを用いた方法で生成したマクロファージを2−4日間M-CSFとともに培養した後、1回だけ1千万、1億、10億個静脈投与して、効果を調べている。

まず安全性だが、胸痛や腹痛など様々な症状が治療中に見られたが、ほとんどはマクロファージ投与とは無関係と考えられ、また投与量とも相関がない。結論的には治療を要する副作用はないとしている。

さて、肝硬変に対する効果だが、まず対照をとった研究ではないのでこれだけで効果を云々することはできないことを断った上で、しかし全ての症例で投与後90日でMELDスコアは低下し、9例中7人が1年後でも治療前より低下していた(平均で1程度の低下)ことから、確かに効きそうだと期待できる。他にも、肝臓の硬さを測るスコア(ELF)、血中3型コラーゲン量などは半分以上の人で改善が認められているが、自覚的な生活の質の上昇にまでは至っていない。

要するに効果があるという結果だが、データを見ると投与した量と比例するELFのようスコアから、コラーゲン量のように投与量とはあまり相関しないスコアまで存在し、最終的な治験をどのようなプロトコルで行うのか、おそらく悩ましいように思う。

結果はこれだけだが、この論文を読んど驚くのは、一般的にはマクロファージは炎症を高め、繊維化を悪化させると思うのに、タンパク質分解酵素を分泌できるという一点に期待して、この治療を動物実験から第1相治験までこぎつけてきたことだ。まだまだ先は長いと思うが、こんな簡単な方法で少なくとも1年間進行が止まるなら、ぜひ普及してほしいと思う。おそらく、細胞免疫療法を手がけるクリニックなら、どこでも実施可能だろう。

カテゴリ:論文ウォッチ

自閉症の科学33 M-CHATを用いたASD早期診断を検証する(Pediatrics 10月号掲載論文紹介)

2019年10月12日

自閉症スペクトラム(ASD)は、今後間違いなく多くの介入手段が生まれ、社会でも脳の多様性を受け入れるバリアフリー化が進むと期待しているし、そうあらねばならない。これは薬剤の開発にとどまらない。例えばタブレットの開発はASDの人たちのコミュニケーションをよりスムースにした。そして今後最も期待されるのが、脳ネットワークがまだ固まっていない発達期に介入するための治療やツールの開発だ。また、遺伝的変異によるASDでは、この時期に遺伝子治療を行うことも期待できる。いずれにせよ、このために最も重要なのができるだけ早い時期にASDを診断することで、このための様々な方法をこれまでも紹介してきた(例えば瞳孔反射を用いる診断法 http://aasj.jp/news/autism-science/11042)。

同じ目的で現在最も利用されているのがM-CHATと呼ばれる23項目のチェックリストで、日本語版も作られ早期診断に一定の効果があるとされている。ただ、このチェックリストの本家本元の米国でも、その診断的有用性についての完全な検証はできていなかったようだ。

これに対してフィラデルフィア小児病院を中心に集まったグループはM-CHAT電子版の診断的有効性を2万人レベルの18-24ヶ月児を対象に行ったコホート研究から調べPediatrics10月号に発表したので、紹介する。

この研究では、M-CHATで要注意と診断された幼児を4年以上にわたって観察を続け、最終的にASDとして診断されるまでフォローし、M-CHATの有効性を調べている点だ。

結論的から言うと、「M-CHATは自閉症の早期診断に重要で、医師の目を自閉症の可能性へ導くことができる。」とまとめられるだろう。

もちろんM-CHATはASDの可能性のある子どもをスクリーニングするのに有用だが、決して診断ツールではない。実際、18-24ヶ月までにスクリーニングすると、実に39%の子供が要注意と診断される。ただそのうちの11%が4年のうちにASDと診断される。すなわち、ほとんどが最終的に問題なしと診断されるが、しっかりとフォローが行われることで、M-CHATスクリーニングをしない場合と比べると、実に診断を7ヶ月早く決めることができる。また、ASD診断を見落とす可能性は低く、M-CHATでの要注意児は92%のASD診断児をカバーしている。

この研究では、例えば低所得層で、非白人ではM-CHATの有効性が低下するなどさらに詳しい解析が示されているが、これらは割愛していいだろう。重要なのは、M-CHATで要注意児をピックアップした後のフォローアップ体制で、ピックアップされる子供が39%近いとなると、児童相談所などでは対処しきれないだろう。その意味で、町の小児科医が積極的に参加するフォローアップネットワークを我が国でも確立し、早期診断が実際の治療に結びつく時代に備える必要があると思う。当然そのための経済的支援も重要だ。ぜひネットワークづくりに早急に取り組んでほしい。

10月12日 青銅器時代のドイツの家族:新しい考古学の始まりを感じさせる研究(10月10日号Science掲載論文)

2019年10月12日

古代人のゲノム解析は民族の交流の歴史を続々明らかにし、新しい文明の伝播についてはかなり理解が深まってきた。ただ、これらの交流の基礎には必ず村落単位の習慣やしきたりが存在する。

今日紹介するドイツマックスプランク歴史学研究所をはじめとする国際チームからの論文は、ドイツ南部の小さな領域から出土した104体の新石器時代から青銅器時代にかけての人骨をゲノムだけでなく総合的に解析したまさに新しい考古学を感じさせる研究で10月10日号のScienceに掲載された。タイトルは「Kinship-based social inequality in Bronze Age Europe (青銅器時代のヨーロッパに見られた親族関係を基礎とした社会的不平等)」だ。

この研究では骨が出土した様々な考古学的状況(副葬品や場所、時代など)とともに、もちろんゲノム解析による血縁関係、そしてストロンチウムと酸素同位元素を用いた生活していた地域の比較などを組み合わせてそれぞれの骨を解析している。特にストロンチウムと酸素同位元素を用いる方法によると、ある骨が子供時代他の場所に移動し、またその場所に帰ってきたというような移動の歴史まで明らかになる。

出土した骨の時代は、縄目文土器時代、鐘状ビーカー土器、初期青銅器、中期青銅器などの出土品と同位元素による決定されるが、この研究で調べた骨は2750BCから1300BCまでの約1000年にわたってこの地域で生活した人たちになる。

この時代、ヨーロッパでは元々の狩猟採取民がYamnaya、そしてアナトリアからの民族で置き換わるが、実際この地域でも、最初多かったYamnayaゲノムがアナトリア人のゲノムで置き換わることがわかる。

ただこの研究のハイライトはこのようなグローバルな話ではなく、このように大きくゲノムが変化していてもその地域の家族の家族習慣が1000年近く維持されている点だ。

すなわち、同じ場所に埋葬されている骨は、ゲノムから同じ家族と言えるが、そこに両親とともに息子たちの骨は埋葬されているのに、全く娘たちの骨が存在しないという発見だ。また、ストロンチウム同位元素で母親と父親を比べると、父親はその場所で生まれ育っているが、母親は例外なく外部から移ってきていることがわかる。

すなわち女性は早くから他の場所へと移動しそこで結婚する族外婚が確立しており、男性が両親と一緒に暮らす家族形態だったことがわかる。実際、5世代を特定できる家族のゲノムを調べると、男性系統を代表するY染色体は5世代維持される一方、ミトコンドリアは全て変わっていることがわかる。この家族では例外的に、娘も同じ場所に埋葬されているが、副葬品が多く、おそらく裕福な家族で、若く亡くなった場合は同じ場所に埋葬されたと説明している。ただこれは例外で、ほとんどの家族ではこのような例が見られないことから、娘が若くして亡くなっても、同じ場所に埋葬されることはなかったと想像される。

以上の結果は、この時代すでに経済的不平等が発生し、裕福な家庭は富を世襲することが可能で、しかも埋葬に関する一般的なしきたりを破ることができたことを意味するように思える(私見)。大変面白い論文で、新しい考古学を感じさせる研究だった。おそらく考古学からノーベル賞が出るのもそう遠くない話に思える。

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10月11日 RNAワールドの誕生(10月4日号 Science 掲載論文)

2019年10月11日

有機物のない地球に有機物をもたらせたのは宇宙からきた彗星で、このロマンを明らかにすべく彗星や隕石を調べるという話を聞くが、これは私にとってはバカな戯言でしかない。地球上に存在していないからと言って、他の天体に求めるのは、神に生命誕生を委ねるのと同じだと思う。

ただ心配することはない。現在では多くの優秀な有機化学者が、生命がまだ存在しなかった地球で有機物がどう合成できるか研究している。少し古くなってはいるが、この分野の研究については「8億年前地球に生物が誕生した:Abiogenesis研究を覗く。」(http://aasj.jp/news/lifescience-current/10778)を是非読んでいただきたい。ほぼ全ての有機物を、生命の力を借りることなく、メタンやアセトン、アンモニア、炭酸ガス、酸素など、生命誕生前の地球に存在した分子から合成できることを確信してもらえると思う。

とはいえ、可能性を現実にするのはそう簡単でない。例えばRNAワールド誕生に必須のピュリン(アデニンやグアニン)、ピリミディン(シトシンやウラシル)を十分量合成することはなかなかできなかったが、John Sutherland,やテロメアでノーベル賞に輝いたJack Szostakなどのこの分野の大御所により、ピュリンやピリミジンの酵素によらない(prebiotic)合成が可能であることが示された(http://aasj.jp/news/watch/9486も参照)。

今日紹介するミュンヘンのルードヴィヒ・マクシミリアン大学を中心とするグループは、ピュリンとピリミジンを同じ場所で合成することが可能な条件を提案したさらにRNAワールドに近づいた研究で10月4日号のScienceに掲載された。タイトルは「Unified prebiotically plausible synthesis of pyrimidine and purine RNA ribonucleotides (Prebioticな地球で可能なピリミジンとピュリンRNA リボヌクレオチドの統一的合成)」だ。

研究では当時の地球に必ず存在したという、RNA合成までのスタート分子から中間体、そして最終産物まで一つ一つ合成する条件を一歩一歩構想するとともに、実際可能か化学合成を行うことを繰り返している。この研究ではシアノアセチレートを最も重要なコンポーネントにおいて、RNAまでのプロセスを構想することから始め、最終的に一本の試験管の中でピュリンとピリミジンの同時合成に成功している。ただ有機化学の苦手な私なので、詳細は省かせてもらって、この研究から太古の地球で起こっていたと提案されたシナリオを紹介することにする。

最も特徴的なのは、全ての反応が水が多い条件と、乾いた条件を繰り返すことで進む点で、その間に必要な中間体のみが自然に残るようになっている。まず水が多い条件でシアノアセチレンを中心に、aminoisoxazoleが合成され、これが乾いて濃縮されnitoroso-pyrimidineができる。この分子は沸点が高いので、温度が上がって他の分子が飛んでも、その場所に残る。そこに水と尿素が供給されると、nitorosopyrimidineが沈殿してaminoisoxazoleと分離、分離したままaminoisoxazoleとformamidopyrimidineが合成され、それぞれ乾いた条件でリボースと結合し、それに水がまた供給されると両方のタイプのRNAができあがる。ここからRNAワールドまでは極めて近いことがわかっており、私のような有機化学の素人でも、地球上での生命誕生は可能だと確信できる。

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犬を飼っている方が心筋梗塞からの回復が良いことがほぼ証明された(2019.10.10)

2019年10月10日

(紹介論文 Circulation: Cardiovascular Quaity Outcome 12:e005342. 掲載論文)

様々な病気の患者さんにとってペットが孤独を癒し、心の支えになることで病気の回復を助けることが知られている。例えば、血圧ですらペットと一緒に暮らしていると下がるという報告もある。これらを受けて、米国の心臓病学会では2013年、ペットを飼うことは心臓病の予防や治療に役に立つ可能性を述べているぐらいだ。ただこの可能性を大規模調査で確かめた研究はなかった。

今日紹介したいのは、スウェーデン・ウプサラ大学からの論文で、スウェーデンの疾患レジストレーションから心筋梗塞や狭心症の発作を起こした患者さんを抜き出し、予後を調べるときに犬を飼っているか、飼っていないかの2群に分けて、犬を飼うことの効果を調べている。論文はCirculationのCardiovascular Quality and Outcomes に掲載され、タイトルは「Dog Ownership and Survival After a Major Cardiovascular Event(重大な心臓発作後の生存に犬を飼うことの影響)」だ。

国の疾患レジストレーションなので数は多く、心筋梗塞が18万人、虚血性発作が15万人で、それぞれ5.7%、4.8%が犬の飼い主と特定されている(私の予想よりは低い感じだ)。

結果はいずれの心臓発作でも、発作後の死亡のリスクが犬を飼っている方が優位に低下している。特に、一人暮らしの患者さんの場合危険度(hazard ratio)が心筋梗塞で0.67、虚血性発作で0.73とかなり低下している。

おそらく犬に限らないとは思うが、ペットと暮らすことの心の安らぎ、あるいは散歩などの運動は、心臓発作からの回復を助けることは確かなようだ。

10月10日 パーキンソン病の自宅エアロビクス治療(The Lancetオンライン版掲載論文)

2019年10月10日

最近治験論文をほとんど紹介していない事に気がついた。多くの論文に目を通しているのだが、医師には重要な情報でも、患者さんや一般の方にとっては、あまり大きな効果と見えないような結果が多かったためだと思う。

今日紹介する論文も効果としては手放しで喜ぶほどではないが、実際に患者さんにとっても治療を自分でコントロールできるという点で重要だと思って取り上げる事にした。オランダのRadboud大学神経学部門を中心とするオランダチームの論文で、軽度の(ホーン・ヤール分類II度)パーキンソン患者さんの運動機能低下を自宅でのサイクリングマシーンを基盤としたエアロビクスによってある程度防げることを示した臨床治験でThe Lancetにオンライン掲載されている。タイトルは「Effectiveness of home-based and remotely supervised aerobic exercise in Parkinson’s disease: a double-blind, randomised controlled trial (自宅での運動を病院からモニターできるエアロビクスプログラムのパーキンソン病に対する効果:無作為化対照研究)」だ。

研究は厳密に行われているが、実に単純だ。このセンターの外来に通うホーン・ヤール分類II度(手足の震えや筋肉のこわばりがみられ、生活に不便を感じ始める時期)の139人を無作為に2群に分け、対照群ではストレッチ、柔軟体操、リラックゼーション体操などから、エアロビクス要素を取り除いたものを1日30分、最低週3回続けるよう指導する。一方、エアロビクス群ではサイクルマシーンを用いて最初最大心拍数の50−70%を目安に運動負荷をかけ、その後慣れれば80%まで徐々に高める有酸素運動を、やはり1日30分(前後15分クーリング)、週3回続けるように指導する。

両軍共運動についてはモニターが行われ、病院に結果が直接送られるようになっている。

結果については運動開始後6ヶ月後に、ドーパミンがオフの時期にMDS-UDPRSと呼ばれる基準を用いて検査している。

さて結果だが、MDS-UPDRSの運動検査では、エアロビクスを加えた群では進行が止まっているが、加えない群では明らかに進行している。また、心血管系の運動への適応を調べると、やはりエアロビクス群では改善が見られるが、対照群では低下しており、有意な差であることが統計的に確認されている。

他の検査や、ドーパミンオンの時の検査では両群にほとんどは見られないが、総じてエアロビクス群では改善率が高い。

副作用といっても難しいが、運動中の事故についてはやはりエアロビ群のほうが倍高い。ただ、中程度で深刻な事故についてはどちらのグループでも1例見られたという結果だ。

残念ながら、もっと長期の調査はないのでこのまま進行が止まるかどうか明らかでないし、III度でも同じ結果が得られるのかは今後の研究が必要だ。しかし、これまでも同じような結果が、インストラクターの指導によるエアロビクスを続けることで得られるという結果が報告されており、わが国でも簡単に利用できるプログラムなので、是非普及してほしいと思う。

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10月9日 TNFR2はガン免疫増強に利用できる(10月2日号 Science Translational Medicine掲載論文)

2019年10月9日

今年のノーベル賞はHIF1など低酸素反応性のメカニズムを研究している医学者に輝いた。このメカニズムは低酸素への反応と簡単にくくれないほど広がりを見せているので、これに関わりのある面白い論文があればいつか紹介したい。思い起こせば1年前は本庶先生がガンのチェックポイント治療でノーベル賞を受賞され、大騒ぎになっていた。今もPD-1やCTLA4に関する論文はトップジャーナルを賑わせており、ガン患者さんたちの希望となっている。ただ、チェックポイントという概念は、ブレーキとアクセルが一体になっているように、T共刺激と一体となった概念であることが、我国のメディアでは忘れられているように思う。実際、チェックポイントとともに、共刺激をうまく組み合わせて免疫にアクセルをかける治療法の開発も多くの論文を目にするようになってきた。

今日紹介するMerrimackという米国ベンチャー企業を中心としたグループの論文はガン治療に使えるT細胞共刺激についての論文だが、一般的な共刺激分子と比べると変わり種の分子を標的にした研究で10月2日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Antibody-mediated targeting of TNFR2 activates CD8 + T cells in mice and promotes antitumor immunity (TNFR2対する抗体にはマウスCD8―T細胞を活性化してガン免疫を促進する効果がある)」だ。

TNFは免疫を調節する抗体治療として最初に実現したサイトカインだが、2種類の受容体が存在し、TNFR1に対しTNFR2の方はあまり研究が進んでいない。ただ、免疫の調節に関わっているという実験結果が存在することから、このグループはこれに対する拮抗的、あるいは活性化抗体を作成して、ガン免疫に使えないか研究を始めている。

抗体の作り方だが、最初からH鎖だけからなるIgG2a抗体をファージライブラリーなどを用いて何種類も作成し、TNFの結合を阻害するとともに、CD8T細胞の共刺激が可能で、しかもガン抑制効果があるY9抗体の開発に成功している。

実際にはまだまだTNFR2のシグナルなど調べることは多いと思うが、この研究ではまっしぐらに臨床応用のための研究に進んでいる。まず様々なガンモデルに抗体だけを投与した時の効果を調べ、ほとんどの場合PD-1抗体より強い効果があり、さらにPD-1と組み合わせるとさらに高い効果が得られることを示してる。

ただ、この抗体はそれ自身で刺激効果があるわけではなく、細胞上のFcγRIIb依存的に共刺激がおこる。そしてこの抗体がどの細胞を介してガン抑制に関わるかをそれぞれの細胞を欠如させたマウスを用いて調べ、CD8T細胞とNK細胞の関与は必要だが、抑制性T細胞を含むCD4T細胞は必要ないこと、その結果腫瘍内のガン抗原特異的CD8T細胞の数を増やすが、CTLA4抗体のように抑制性T細胞の割合は変化させないことを示し、免疫系全体には大きな変化をきたさないため、副作用は少ない可能性を示唆している。事実、正常マウスに投与したときCTLA4 と比べると、免疫組織の変化は強くないことも示している。

最後に、ヒトのTNFR2に同じような作用を持つ抗体を作成できたことも付け加えるのは忘れていない。おそらく投資を集めるには重要な点だろう。マウスのデータだけではかなり有望だ。また一本鎖抗体の場合は、うまくいけば大腸菌ですら作れる可能性がある。しかし多くの共刺激法の開発がひしめく中で、今後どのようなポジションを確保できるのかまだまだ分からない。もちろん競争が激化するのは患者さんにとっては嬉しい限りだ。もちろんチェックポイント治療もうかうかしておられないとおもう。

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10月8日 骨髄性白血病でのIDH2とSRSF2の協調作用の解析(10月2日号Nature掲載論文)

2019年10月8日

京大の小川さんたちや、他のグループによって骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)のゲノム解析が進んだ時最も驚いたのは、例えばFltといった常識的なガンのドライバーの他に、スプライシング(SRSF2)やエピジェネティック(IDH2)に関わる遺伝子変異が多くの白血病で発見されたことだ。これを見た時、一つの癌遺伝子の異常というより、多くの分子が変化した状態が作られてしまうのかと、ガン化過程の難しさを感じた。

今日紹介する米国スローンケッタリング研究所からの論文はSRSF2とIDH2という本来あまり接点のない二つの分子の協調性について調べることでMDS/AMLの発ガン機序を解析したこの分野では重要性の高い研究で10月2日号のNatureに掲載された。タイトルは「Coordinated alterations in RNA splicing and epigenetic regulation drive leukaemogenesis (RNAスプライシングとエピジェネティックの協調的調節が白血病化を推進する)」だ。

この研究ではAMLで効率にSRSF2 とIDH2の両方に変異があることに着目し、白血病化に両者が協調しているのかどうか、トランスジェニックモデルや変異のノックインモデルを用いて解析し、骨髄異形成を伴う白血病化には単独の変異では不十分で(IDH2のみでは白血病化は見られるが骨髄異形成は起こらない、一方SRSF2変異による白血病細胞は移植が難しい)、両方の変異が同時に必要であることを確認した後、一見接点のない両方の変異がどう協調するのかを調べている。

まず考えやすい可能性として、IDH2によるメチル化の促進を抑えるTET2の機能がSRSF2の変異によるスプライシング異常で低下する可能性や、逆にIDH2による遺伝子発現抑制によりRNAメチル化に関わるFTOなどの酵素の働きた低下し、異常なスプライシングが増える可能性を調べているが、これだけではこの協調作用を説明できないと結論している

そこで、両方が協調することでスプライシングやDNAメチル化が変化する可能性を調べている。通常とは異なるスプライシングをうけた(エクソンが増えたり欠損した)RNAの数を調べると両方の変異が共存すると、SRSF2だけの変異の倍の数のスプライスRNAが生成される。すなわち、両方の変異が存在することで普通には存在しないスプライシングRNAが生成される。そしてこれが、IDH2依存的にDNAメチル化がスプライシングに必要なサイトをメチル化する結果であることを発見する。

そしてRNA解析から分かってきた白血病に関わることが知られているINT3(Notch4)のスプライシングを調べると、IDH2変異によりINT3の特定のイントロンがメチル化され、これが変異型のSRSF2により短い機能が欠損したINT3を形成することを発見する。すなわち、IDH2の変異とSRSF2の変異が協調して初めてINT3の機能阻害が達成されることを示した。。また、現在MDSに用いられるメチル化阻害剤5AZを投与すると、異常INT3は発生しない。また、両方の遺伝子が欠損していても、完全なINT3cDNAを導入すると白血病が正常化することも示している。

もちろん全ての過程がINT3 機能欠損によると決めるわけにはいかないが、SRSF2とIDH2がどのように協調しているのかだけでなく、現在使われている治療についても頭の整理がつく重要な研究だと思う。

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10月7日 ヒト卵子の減数分裂異常(9月27日号Science掲載論文)

2019年10月7日

2回の分裂を繰り返す間に片方の染色体だけを持つ配偶子を形成する減数分裂は真核生物に共通の過程だが、この過程は極めて多様で、哺乳動物の場合オスとメスで大きく異なっている。精子形成では生後精母細胞が2回連続して分裂する過程で4個の配偶子が作られるが、卵子の場合はもっと複雑だ。発生期に1回目の分裂が始まっているが、途中で止まり、生後排卵可能になると分裂が完成するが、片方の染色体は極体にしまいこまれて配偶子になれない。この過程で卵子は排卵されるが、その後第二減数分裂は途中で停止した後受精により完成するようになっている。この複雑な過程がうまくいかないと染色体の数の異常(Aneuploidy)が起こり受精しても発生しない。

今日紹介するコペンハーゲン大学からの論文はこのようなAneuploidyの発生が人間の妊娠可能期間を決めていることを示した研究で9月27日号のScienceに掲載された。タイトルは「Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span (ヒトの卵子の染色体エラーが生殖期全般の生殖可能性を決めている)」だ。

恥ずかしいことに、なぜヒトは思春期以後から更年期までと生殖可能期間が決まっているのか考えたことがなかった。確かに排卵が始まっても必ずしも妊娠できるわけではなく一定の成熟期になって初めて妊娠できる。その後妊娠可能性は年齢とともに低下するが、この原因も排卵の問題として片付けていた。この論文を読んで初めて知ったが、チンパンジーは全く異なり、排卵とともに妊娠可能性が決まるらしく、排卵とは別に妊娠可能期間があるのは人間だけなようだ。そして、これを説明する考えとして、Aneuploidyの頻度が未成熟では高く、また高齢者でも高くなるため、排卵とは別に妊娠可能期がヒトでは存在するという仮説があったようだ。

この研究では抗がん剤治療を行うときにあらかじめ生殖細胞を保存する際に得られる卵巣内の卵子の一部を利用して染色体異常を調べることで、この可能性を9歳から43歳の女性の卵子について調べている。結果は予想通りで、成熟前も成熟後もヒトの場合Aneuploidyが高く、これが生殖の成功を抑えていることがわかった。また、受精後の着床前胚36000を調べたデータベースでも、年齢によりAneuploidyが生殖可能性に比例して変化することを確認する。言い添えるが、これが可能になるのも、次世代シークエンサーによる単一細胞のゲノム解析が可能になったからだ。

減数分裂異常には、non-junction(NJ)と呼ばれる染色体が極体に分配されず数が多くなるもの、早く染色体の分離が起こる異常(PSSC)、そしてreverse segregation(RS)と呼ばれる減数分裂が終わる前にsister chromatidが完全に分離しているタイプの3つに分かれるが、NJは若年期にのみ見られる異常で、PSSCとRSが年齢とともに上昇する異常のタイプであることを発見する。

また染色体ごとに異常の出方は異なっており、13番染色体では全てのタイプの異常が見られるが、大きな染色体ではNJが多く、逆に短腕の短い染色体では高齢者のPSSCとRSが多い。

最後にこの原因を形態的にsister chromatidの分離の程度を調べる方法で測定し、年齢とともに中心体と染色体全体の結合力が年齢とともに低下することで、分離NJが若年で多く、分離しすぎる異常が年齢とともに増えることを示している。

様々なコホートが国のサポートで進んでいるデンマークならではの研究だが、染色体異常を整理する意味では大変優れた論文で、実際に一読されることを進める。

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10月6日 高血圧に対する伝統医療の科学性(米国アカデミー紀要オンライン掲載論文)

2019年10月6日

2017年3月、このブログでネアンデルタール人の歯石の中に柳やカモミールの遺伝子が発見されたことを報告した論文を紹介したことがあるが(http://aasj.jp/news/watch/6589)、当時ネアンデルタール人が病気の治療として薬草を使っていた証拠として話題を呼んだ。この例は少し極端だが、実際には世界中で古代から様々な病気に対して薬草を用いた治療が開発され、漢方をはじめとして、その一部は今も利用されている。

今日紹介するカリフォルニア大学アーバイン校からの論文は高血圧の治療効果があるとされる薬草が血管にも発現が認められるカリウムチャンネルKCNQ5を作用分子としていることを示したちょっと風変わりな研究で米国アカデミー紀要オンライン版に掲載された。タイトルは「KCNQ5 activation is a unifying molecular mechanism shared by genetically and culturally diverse botanical hypotensive folk medicines (KCNQの活性化は血圧を下げるために伝統医学で使われた様々な薬草が共通に有している)」だ。

血圧計もない時代に高血圧とは何事ぞと思うが、実際には高血圧は硬脈として昔から認識されていたようで、この症状を和らげる薬草が各国で開発されていたらしい。

おそらくこのグループはカリウムチャンネルを研究してきたグループで、その中の一つKCNQ5は血管内皮にも発現しているため血圧を下げる標的分子として利用できるのではと研究を続けていたようだ。分子については構造も含めてよく研究されており、活性化できる分子の検出方法も確立しているので、薬剤の開発は進むはずだが、残念ながらKCNQ5の活性化を誘導できる化合物はまだ見つかっていなかったようだ。そこで、古代人の知恵を借りようと、古くから血圧を下げるとして使われている15種類の植物を集め、それを1%のアルコールで抽出した液をそのまま精製せずKCNQ5きに活性化作用があるかどうか調べている。

結果は驚くべきもので、調べた降圧作用がある植物のエキスは、活性はまちまちだが全てKCNQ5を活性化した。しかし、その他の目的で使われていた薬草には同じような効果は認められなかった。すなわち、古代人の知恵として長年経験的につちかわれてきた薬草は、どこでいつ開発されたかを問わず、同じ分子標的を持っていたという話だ。しかも、他のKCNQについてその作用を調べると、ほとんど効果は認められない。古代の知恵おそるべしという結果だ。

これがこの論文のハイライトで、あとは15種類の植物の中で効果の強かった中国で利用されているクララの根に着目し、そこから単離されている3種類のアルカロイドの効果をKCNQ5で試し、アロペリンのみがKCNQ5特異的に活性化できることを詳しく調べている。受容体との結合サイトや、結合とチャンネルの開放との関係などが実験的に示されているが詳細はいいだろう。要するに今後他の植物からも活性物質が見つかるはずだという例としてあげている。この解析部分を見ると、このグループはカリウムチャンネル解析には実力があるようなので、努力をつづけることだろう。

いずれにせよ、場合にもよるが伝統医学からも習うところは大きいという結論で、15種類例外なく効果があったという点に最も関心した。

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