この論文を読むまで全く知らなかったが、性染色体がオスでは２本、雌では１本という不思議なオレゴンメドウマウスというトゲネズミがいることを知った。しかも、私も一度だけお会いすることができたが、シティーホープの大野乾先生によって研究され、生殖と性決定に関する一つのモデルが提案されていたようだ。

同じような不思議な性染色体を持つネズミにわが国のアマミトゲネズミがある。JSTさきがけプロジェクトで一緒だった本多君から、オスもメスもX0型だというのを聞いていたが、この場合、生殖細胞発生過程とゲノムを解読して、まず解決すべき疑問は、Y染色体上のオスを決める遺伝子がどこに散らばったかという問題とともに、X染色体上の性に関わらない遺伝子同士の減数分裂時の相同組み換えをどう保証するかという問題だ。

オレゴンメドウマウス（OM）も、たしかに性染色体の構造だけで面白いと言えるのだが、本当の面白さは性生殖の機能がどう果たされているのかをゲノム解読により理解して初めて明らかになる。

今日紹介するカリフォルニア大学リバーサイド校からの論文は、long readを組み合わせた性染色体のゲノム解析から、OMの驚くべき性染色体進化の過程を明らかにした論文で５月７日号のScienceに掲載された。タイトルは「Sex chromosome transformation and the origin of a male-specific X chromosome in the creeping vole（オレゴンメドウマウスの性染色体の変容と雄特異的X染色体の起源）」だ。

大野先生は、オスに見られるX染色体に似ているが少し短い染色体をY染色体と考えていた。当然大野先生は発生時期の染色体解析を行なっており、なんと生殖細胞では雌はXXで、卵子ができる時に一本が失われること、すなわち相同組み換えはしっかり保証されていることを示している。さらに驚くのは、雄の生殖細胞で、体細胞にはXYが揃っているのに、生殖細胞ではYしか存在しない。

まずこの研究では、OMのメス型のX染色体は、なんとY染色体がそっくり融合してできたXY合体染色体で、当然SRYも含め全てのオスを決める遺伝子が載っていること、そして大野先生がY染色体と読んだ遺伝子は、XYが融合してできたメス型の染色体から、一部のY遺伝子が欠損した染色体であることを明らかにしている。

すなわち、雄の減数分裂時にXY融合遺伝子が形成され、そこからOMの生殖系が再構築されたことを示している。ただ、２種類の染色体の構成過程は単純なXY融合だけでは片付けられない複雑なもので、しかもヘテロクロマチンを誘導する繰り返し配列やトランスポゾンが複雑に存在して、雄決定のための遺伝子が全てXに存在しても、性決定が可能なよう保証されている。ただ、実際のオスとメスがどうできるかを、このゲノム構造と対応させるのはこれからの問題だろう。

ただ、XY融合でできたとはいえ、オスを決める側と（Xp）、メス（Xm）を決める側が存在するので、少なくともゲノム上での差が存在するはずだ。最初多くのオス遺伝子が不活化されているのではと考えて調べたようだが、この可能性は否定された。一方、SRY遺伝子のコピー数が、オス側で数倍に達していることを発見している。すなわち、all or noneではなく、SRYの量が性を決めている可能性が示唆された。

次に、オス側のXpは相同組み換えが起こっていないと考えられるので、相同組み換えがないと抑えが効かないコピー数の変異を調べると、期待通りXpのみでコピー数の変異が多く見られる。また遺伝子自体のSNPもXp側で４０倍多い。すなわちYと同じように選択のために相同組み替えが起こらず、おそらくSRY以外は淘汰される運命にあるかも知られない。

そして最後の問題は、オスの体細胞ではX染色体部分が２本存在し、メスでは一本しか存在しないこと、すなわち我々人間でX染色体不活性化と呼ばれる現象は、オスで起こる必要がある点だ。実際、X染色体不活性化に関わるXistRNAの発現はオスにしか見られず、他の哺乳動物と逆のことが起こっている。ただ、Xと言っても、明らかにXpとXmは異なるので、人間のようにランダムに不活化が起こるのではなく、メス由来のXmをそのままに、オス由来のXpのみが不活化されるようにできている。しかも、Xistの転写活性を下げることで、これを可能にしている。

もっともっと面白い話があったかもしれないが、不思議さと面白さが入り乱れて、頭の整理がつかないほど複雑だ。性や性染色体の進化を研究するための大きな基盤ができたと思う。ともかく興奮する論文だ。

おそらく、X0型のアマミトゲネズミもゲノムと生殖細胞発生過程が明らかになれば、大きな興奮を生むこと間違い無い。結果が分かるのを首を長くして待っている。

人間に最も近いヒト亜科（hominid）はチンパンジーとボノボだが、チンパンジーに見られる殺し合いに至る競争が起こらないことや、例えば、性交渉をメスが主導するなど、行動面では大きく異なる。その意味で少し単純かもしれないが、ボノボに人間の道徳のルーツを求める人すら存在する。したがって、これからも人間とボノボ、チンパンジーの比較研究はますます重要になるだろう。

このための第一歩はゲノム研究で、hominidについてはほぼ完全なゲノム解読が終わっているが、ボノボだけは完全ではなかったようだ。今日紹介するワシントン大学からの論文は１分子DNA sequencerを使ったlong readによる解析をもとに、重複や欠損など大きな変化も含めてほぼ完全にボノボゲノムを解読した研究で、5月5日号のNatureに掲載された。タイトルは「A high-quality bonobo genome refines the analysis of hominid evolution　（高い正確度で解読したボノボゲノムはhominidの進化をさらに精緻にする）」だ。

まず99.99%レベルの完全なゲノムを構築できたことを確認し、hominid同士で比べると、同じ遺伝子を有していても、エクソン構造が違っていたり、変異に対する選択圧が違っていたりと、多くの違いが発見される。最初チンパンジーのゲノムが解読されたとき、hominidはほとんど一緒というイメージが宣伝されたが、その後は、意味や機能について調べきれなほど違いは存在するという印象の方が強くなっている。今後、この差の意味を理解することは、人間の特質理解に欠かせない。例えば言語に関わると研究されているFOXP2遺伝子でも、チンパンジーへの進化過程で強く選択を受けていることがわかる。

Long readによりゲノムを解読することで、重複、欠損などの大きな変化も正確に特定することができる。チンパンジーとボノボのように極めて近縁の種を比較することで、例えば転写開始に関わる分子の一つIElF4A3では、共通祖先で起こった重複の結果、独自にgene conversionが起こり、新しい遺伝子が形成される様子がよくわかる。他にも、チンパンジーには存在しない逆位が１７個もボノボには存在している。さらに、ゲノムの挿入や欠損については、ボノボ特異的に定着している領域がそれぞれ３６０４、１９６５個特定できる。おそらくほとんどは中立の変異だろうが、この差の意味を特定するとなると大変だ。

このように、ほぼ完全なゲノムが解読されても、すぐにいろんなことがわかるわけではない。何十人、何百人もの科学者がそれぞれのテーマの研究過程でこのようなデータを参照していくことで、徐々にゲノムから形質が繋がっていくのだろう。

そのため、この研究で特に力を入れて解析しているのが、Incomplete lineage sortingという現象だ。基本的には、種が別れる前に存在した多様性が種分化時に別々の種に分布するようになったり、種分離以降の交雑などで起こる遺伝子伝播により、個々の遺伝子での系統樹が異なることを意味する。

この研究では７６％のゲノムをカバーして、１０Kbごとに系統樹を書くことで、包括的にILSを調べている。この結果、なんと全ゲノムの２.５%づつが、チンパンジーに、あるいはボノボに偏り、例えば通常指標に用いられる遺伝子で作成した種分離の系統樹から外れることを明らかにしている。しかも、このようなincomplete lineage sortingを示す領域は固まって存在しており、強く選択されていることが明らかになった。

結果は以上で、ここの領域についての研究はこれからだが、ボノボの参加で、暴力や道徳までゲノム科学のメスが入るのではと期待される。

Fragile X症候群(FXS)については、これまで何度も紹介してきた。病気はX染色体上にあるFMR1遺伝子の機能喪失が原因だが、単純な変異ではなく、遺伝子内に存在するCGGコドンの数が増幅され、このリピートがメチル化されてしまうことで遺伝子発現量が低下する。従って、以前紹介したようにFMR１遺伝子のメチル化をクリスパー/TETなどを用いて除去することが最も根本的な治療になる（https://aasj.jp/news/watch/8091）。

ただ、これが実現されるまでにはまだまだ時間がかかる。そこで、FMR遺伝子の機能を調べ、この機能を補完する治療が必要になる。問題は、FMR1遺伝子の機能がよくわかっていないというか、多様で捉え所がない。ポリゾームに結合するRNA結合タンパク質であることはわかっているが、転写からシナプス形成まで、多くの過程に関与している。もっとも最近紹介した論文では、FMR1機能低下でミトコンドリア膜の漏れが起こるため、これを抑えるdexpramipexole投与でマウスFXSモデルの神経症状が改善することが示されている（https://aasj.jp/news/watch/13806）。同じように、FMR1遺伝子機能不全による代謝異常を正常化させる研究も多くおこわれており、例えばスタチンの治験が進行中だし、メトフォルミンについてはすでに多くの患者さんに投与されていると思う。しかしながら、臨床治験で症状改善が確かめられ、認可を受けた薬剤はまだない。

そんな中で、今日紹介するRush大学からの論文は成人のFXSに、phosphodiesterase-4Dの阻害剤を投与して細胞内のcAMPレベルを上げることで、知能や言語機能が回復することを示す、FXSにとっては画期的な治験研究で４月２９日のNature Medicineに掲載された。タイトルは「Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial（phosphodiesterase-4Dの阻害剤の成人Fragile X患者さんへの効果を調べる第２相無作為化偽薬対照治験）」だ。

なぜphosphodiesterase-4D阻害剤かというと、FXSの患者さんやモデル動物ででは、細胞内のcAMPレベルの低下が観察されており、神経では特にグルタミン酸受容体を介する学習や記憶回路の反応性が低下していると考えられていた。そこで、cAMPを分解するphosphodiesterase-4Dを阻害してみたらどうかと、phosphodiesterase 阻害剤BPN14770の前臨床実験が行われ、マウスモデルで著効を示した。

ただ、治療自体は神経細胞特異的ではないので、安全性の心配などがあるが、第１相治験でこの問題をクリアした上で、小規模ではあるが、完全に無作為化偽薬対照第２相治験へと進んだのが今回の論文だ。

三十人の成人FXS男性を選んで、無作為化偽薬対照治験でBPN1477025mgを１日２回６週間投与している。この治験はクロスオーバー治験とよばれるもので、１２週間後BPN14770群と偽薬群をひっくり返し、その後１２週間経過を見ている。

まず６週目で様々な認知テストを比べると、すでに形成された記憶の認識を始め、特に言語能力が高まっていることが明らかになった。他にも、不安神経症や社会性の改善も見られる。

クロスオーバーでBPN14770と偽薬をひっくり返したとき、それまで偽薬のために改善がなかった群も、認知機能が改善するので、この薬剤の効果がさらに確かめられている。もっと素晴らしいのは、偽薬にスイッチしてからも効果がそのあと１２週間低下することなく続くことも発見している。すなわち、薬剤なしでも比較的長く続く神経学的変化が起こっていることを意味している。

これを確かめるため、脳波によるイベントに対する反応性、およびアイトラッカーによる社会性のテストも行い、行動が正常化する背景に、確かに神経細胞レベルの反応性の変化があることを示している。

結果は以上で、次に大規模試験が行われるのだろう。この研究ではFXS治療としてBPN14770が使われたが、他のグルタミン酸受容体を介する神経反応性異常にも適用を拡大する可能性もある。その意味で、結構期待できるのではと感じている。

RNAメチル化と言うとtRNAの話だと思っていたのに、今や焦点はmRNAのアデニンメチル化に移っている。これは、アデニンメチル化に関わる酵素が特定され、この遺伝子ノックアウト研究から、mRNAメチル化が、様々な生命現象に関わっていることが明らかにされたことによる。実際、このHPでも１０報近い論文を紹介している。

特に白血病細胞で、メチルライター複合体の一つMETTL3が上昇し、そのノックダウンで増殖が抑えられることがわかって以来、mRNAメチル化を阻害する薬剤の開発競争が始まっていた。２０１９年、この競争についてNature Review Drug Discovery (Vol 18, 893、2019)が、英国ケンブリッジ大のSTORM Therapeuticsが有望な化合物の生成に成功し、２０２１年に治験を始めると言うことをレポートしていた。

それからほぼ１年半、ようやくMETTL3阻害剤についての論文が４月２３日Natureにオンライン発表された。タイトルは「Small molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia（METTL3の低分子化合物阻害を骨髄性白血病治療戦略にする）」だ。

すでに開発については１年半前に学会報告され、レビューでも紹介されている薬なので、皆期待して待っていた。そのためか、Introductionは全くなく、阻害剤の構造式の開示からスタートしている。

その上で、この分子の特異性、活性、そして構造解析についてのデータ（ナノモルレベルの阻害剤に仕上がっている）を示した後、すぐに骨髄性白血病株(AML)での検討に入り、ほとんどのAML株で増殖を止めることができること、特に白血病の幹細胞活性が低下すること、そして正常の血液幹細胞にはほとんど影響がないことを示している。

この効果は、Mycや P1など、AMLの増殖や分化に関わる様々な遺伝子のmRNAメチル化を阻害することで、翻訳率を下げ、結果として機能分子の発現を抑える結果であることを示している。

そして最後に、マウスにヒトAMLを移植する系でマウスに阻害剤を投与、単独では完治はないものの、生存期間を伸ばせること、また特にガンの幹細胞の感受性が高いこと、そして正常骨髄機能に影響がないことを示している。

白血病に関わる人にとってはようやく全貌が示されたかと言う感覚があると思うが、実際に読んでみて、臨床応用となると、さらに工夫が必要かと言う印象を持った。まず、投与量がマウスだとしても５０mg/kgというのは多い気がする。また、単独投与で治験していいのかも気になる。もし幹細胞をより強く抑えるなら、他の薬剤との併用を最初から狙ってもいいように思う。そして何よりもSTORMが一人勝ちになるかはわからない。最初紹介したレビューによると、MTTL3阻害剤を目指しているベンチャーが６社もあり、おそらく大手製薬でも開発が進んでいる可能性が高い。とすると、より高い親和性を持つ薬剤がこれから発表される可能性もある。

患者さんからみると嬉しい競争だが、現段階で重要なのは、薬剤の特徴を活かしたプロトコルの作成で、治験がどう行われるのか、それが楽しみだ。

今でこそギリシャはEUのお荷物になっているが、アルファベットの発明は言うに及ばず、イオニアの哲学から、アリストテレスまでヨーロッパ文明全体の基盤になってきた。個人的に面白いと思うのは、アルファベットが発明され、イオニア哲学が花開いた同じ時期に、ギリシャ哲学と並んで、ヨーロッパ文化の２本柱になるキリスト教のルーツ、ユダヤ教が誕生していることだ。近代科学が誕生したのがなぜ１７世紀のヨーロッパなのかを考える時にも、極めて重要な鍵だと思っている。

不思議なことに、我が国ではキリスト教と比べると、ギリシャ文明はあまりポピュラーではない。しかし、新自由主義や資本主義に代わる新しい仕組みが問われ始めた今、例えば柄谷行人さんが「哲学の誕生」に書かれているように、イオニアの自由な思想状況を支えた誰も支配しない経済イソノミアを、ギリシャからもう一度学び直してもいいように思う。

このギリシャ文明を用意したのがヘラディック時代と呼ばれるエーゲ海先史文明で、有名なクレタのミノア文明や本土のミケーネ文明、ギリシャ本土のヘラディック文明、そしてキクラデス諸島のキクラデス文明などがBC2500-1000にかけて栄えた。

今日紹介するスイス、ローザンヌ大学とギリシャ、トラキアにあるデモクリトス大学からの論文は、まさにこのエーゲ海先史時代の３つの文明の遺跡から出土した人骨からDNAを解析して、それぞれの文化の関係をゲノムから解析した研究で５月１３日号のCellに掲載された。タイトルは「The genomic history of the Aegean palatial civilizations（エーゲ海宮殿文明のゲノム史）だ。

文明が交差した東ヨーロッパから西アジアの遺跡から出土した人骨のゲノム研究は最近急速に進んでおり、このHPでもミノアとミケーネが同じゲノムを持つ人により支えられたことを示した研究について紹介したことがある（https://aasj.jp/news/watch/7203）。この研究はこの範囲をもう少し広げて、エーゲ海文明の初期青銅器時代と中期青銅器時代を代表する人骨を、クレタ島、キクレデス島、ギリシャ本土から回収、ゲノム解析を行い、これまで集めれられたゲノムデータ、および現代人のゲノムと比較し、それぞれの関係を調べている。

おそらくこのような研究の焦点は、いつギリシャ文明がインドヨーロッパ語と触れるのかと言う問題になる。詳細を全て割愛して、結果をまとめると以下のようになる。

• まず、ゲノムデータを多次元解析して、ここのゲノムの関係を調べると、今回解析された前期、中期青銅器時代のゲノムは、現代ギリシャ人も含めて、完全に一つの集団に含まれる。
• これまで調べられた後期石器時代ギリシャ人から現代ギリシャ人まで、ゲノム構成が徐々に変化する過程が追跡できるが、アナトリア地方（トルコ地方）の新石器時代人のゲノムに、イラン・コーカサスの狩猟採取民ゲノム、およびヨーロッパの狩猟採取民ゲノムが流入し、その比率が高まる過程として捉えられる。
• 特に、ヨーロッパの狩猟採取民型ゲノムの比率は中期青銅器時代に増大し、現在までほぼ同じ比率で続いている。
• このイラン・コーカサス型ゲノムと、ヨーロッパ狩猟採取民型ゲノムの流入パターンを手がかりに、エーゲ海文明を担った人の歴史をモデリングすることができる。

以上のデータから、最も高い確率のシナリオは以下のようにまとめられる。

• エーゲ海文明は、基本的にアナトリア地方から移住した石器時代の先祖が築き上げてきた。
• 青銅器時代にかけてまずイラン・コーカサス狩猟採取民のゲノムが流入し、初期青銅器時代のエーゲ人が形成される。
• その後、インドヨーロッパ語の起源であるウクライナ地方のステップ人との交流が起こり、この時ヨーロッパの狩猟採取民ゲノムもエーゲ人に持ち込まれる。
• このステップ人との交流が、言語も含め新しい中期青銅器文明を形成し、そのまま現代ギリシャへと続いている。

要するに、ギリシャは、他の文明との交流を通して、しかし支配されることなく、独自の文明を形成したと言う話で、ギリシャ人の誇りにしていい話だと思う。また、考古学的にも、新しい視点が多く得られるだろう。これまで、エーゲ文明については、あまり勉強せず博物館でボーッと眺めるだけだったが、この論文のおかげでもっと楽しめるようになるだろう。

我が国も、文化交流を通して独自の文化を形成してきた。特に文字になると、世界に誇っていい。是非、この視点で我が国のゲノム史も解明して欲しいと思っている。

エーザイのAβに対するモノクローナル抗体薬は、現在FDAをはじめとする世界各国の医薬品審査機関に認可申請中と聞くが、Aβを抗体で掃除してしまおうと言うアイデアは古くから存在し、それを目的にした多くの薬剤が開発されてきた。ただ、アルツハイマー病の薬剤開発の難しさから、エーザイの抗体薬を残して、ほとんどの抗体薬が挫折した状態だった。その意味で、よく諦めずにここまでこぎつけたとエールを送りたいが、おそらく先にはまだまだハードルが待ち受けているだろう。

ただこのような治療が現実味を帯びると、それが引き金になって、様々な観点からAβ抗体治療の検討が始まると期待できる。今日紹介するバージニア大学からの論文は、まさにそんな例だろう。タイトルは「Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy（髄膜のリンパ管システムはAβ免疫治療に対するミクログリアの反応に影響する）」で、４月２８日Natureにオンライン掲載された。

脳内にリンパ管システムが存在することが発表されたのはついこの前（2013年）のことで（https://aasj.jp/news/watch/608）、このシステムが睡眠中の脳の老廃物の排出に関わることを知って本当に驚いた。当然の帰結として、アルツハイマー病（AD）など変性タンパク質が蓄積する病気は、この老廃物排出システムの影響を受けると考えられる。

この研究では、ヒトAβを過剰発現させたADモデルマウスの髄膜リンパ管システムを精査し、高齢にになるとリンパ管システムが障害され、その程度に比例してAβの蓄積が見られることをまず確認している。正常マウスではリンパ管の変化は少ないことから、Aβの蓄積はリンパ管にも障害を与え、その結果またAβ沈着が促進すると言う、悪いサイクルが進むことを発見した。

モノクローナル抗体治療が現実味を帯びる前なら、これで話は終わっていたと思うが、このグループはタイムリーにも抗体治療の効果と、髄膜リンパ管の機能の関係を調べている。リンパ管除去には、網膜異常血管の除去に使われるビスダインを、血管ではなく脳脊髄腔に投与、リンパ管をラベルした後、光を当てて除去する方法を用いている。この方法では、他の脳内リンパ管や血管はそのまま、髄膜リンパ管だけが障害される。

この方法でADモデルマウスのリンパ管を除去すると、抗体投与によるAβの除去効率が著しく低下し、認知機能の低下も促進されることを示している。ただ、最初考えたように単純に老廃物排出が上がるのではなく、リンパ管の機能が存在することで、血管から髄液腔への抗体の浸透が高まることを明らかにしている。

Single cell RNAsequencingを駆使して、この変化が、リンパ管が障害されることで、ミクログリアが活性化されることによる可能性を示唆しているが、これについては検討不十分だろう。

重要なのは最後に抗体を投与すると同時にリンパ管形成を促すVEGF-Cを産生するウイルスベクターを投与する実験を行い、リンパ管内皮が刺激されることで、ミクログリアの活性化が抑えられ、Aβの蓄積量が低下することを示している点だ。また、ApoEを含む、様々なアルツハイマーリスク遺伝子がリンパ管にも発現が見られることから、Aβ抗体投与単独ではなく、様々な方法でリンパ管の機能を高める治療が必要になることを示唆している。

抗体薬ができたとしても、ADは長丁場の病気だ。是非様々な挫折を経て世に出た抗体薬の効果を高める治療法がもっともっと開発されることを期待する。

うつ病に処方される薬剤のトップは、脳でのセロトニンの再吸収を抑えて局所濃度を高めるセロトニン再吸収阻害(SSRI)だが、投与初期にはセロトニン分泌を抑え、グルタミン酸分泌を上昇させるため、自殺願望を逆に高めてしまうなどの問題がある。これに対し、ケタミンの1回投与でうつ病が改善することがわかり、しかも脳ネットワーク再プログラムまで誘導できることがわかり、新しい薬剤開発を目指す機運が高まっているように思う。

今日紹介するカリフォルニア大学デーヴィス校からの論文は、幻覚剤の受容体として知られている5-hydroxytryptamine 2A receptor (5-HT2AR)の刺激を特異的に検出する方法を開発して、幻覚剤の化学的共通性を調べるとともに、新しい抗うつ剤の可能性を示した研究で５月１３日号のCellに掲載された。タイトルは「Psychedelic-inspired drug discovery using an engineered biosensor（デザインされたバイオセンサーを用いた幻覚を誘導する薬剤の発見）」だ。

5-HT2ARは名前の中に見られるトリプタミンから分かるように、自然に存在する幻覚剤の受容体として知られており、統合失調症に処方されるクロザピンや、幻覚剤として有名なLSDもこの受容体を刺激できることが知られている。

この研究では5-HT2ARがセロトニンなどの刺激を受けて構造変化を示したときに蛍光を発するように改変し、これを細胞やマウス脳に注射し、リガンドによる活性化を検出できるようにしている。もちろん、5-HT2AR刺激をCaの流入などで調べると言うことは可能だが、受容体特異的ではない。また、様々なリガンドが同じ受容体を様々な程度に活性化することを考えると、このような方法が必要になる。

この改変受容体を導入した細胞や脳スライス（立体培養）を用いて、これまで5-HT2ARを刺激することがわかっている幻覚剤などに対する反応を調べ、期待通りセロトニンをトップとして、様々な化合物の作用を検出できること、またLSDなども直接5-HT2ARに働くことを確認している。また、電気刺激で誘導したセロトニンに対して、このセンサーが正確に反応することも示している。

次に生きたマウスの線条体、扁桃体、ラッフェ核、眼窩前頭皮質などセロトニンが関わる領域にこの受容体を導入して、　恐怖発作などの刺激に晒すと、詳細は省くが、それぞれの領域は異なるパターンの反応を示すことを明らかにしている。すなわち、セロトニンに対する反応は極めて複雑で、このようなセンサーを用いることでさらに詳しいネットワーク解析が可能になると考えられる。

次に、様々な薬剤や、化学的にデザインし直した薬剤を用いて、5-HT2ARの刺激と、幻覚誘導との相関を調べている。マウスの幻覚をどう確認するのか興味あるところだが、この研究では薬剤投与で首を動かして何かを探す動作を繰り返した場合、幻覚が誘導されたと判断している。

この実験系で調べると、このセンサーに反応する薬剤のほとんどは幻覚誘導作用があり、逆に幻覚作用があるとされてきた薬剤は、一定レベルの5-HT2AR結合性を示すことがわかった。

重要なことは、5-HT2ARに反応する薬剤が必ずしも幻覚を誘導するわけでないと言う点で、5-HT2AR に結合する化合物と共通性が存在し、しかも幻覚誘導性のない化合物AAZ-A-154を探し出し、5-HT2AR結合性化合物の中にも幻覚誘導性がない薬剤が存在することを示している。

こうして発見したAAZ-A-154はかなり有望で、この薬剤を用いてマウスのうつ症状を治療できるか調べると、一回投与で大きな効果があることがわかった。しかも、ケタミンと同じように、刺激により樹状突起のスパインの再構成が誘導できることから、新しい抗うつ剤として期待できることを示している。

結果は以上だが、この研究は完成したと言うより、新しいセロトニン科学の入り口が見えたと言う研究だ。素人なりに考えると、

• まず、高感度でセロトニンに対する反応をモニターできる。感情に関わる行動にセロトニシグナルが関与していることを考えると、このセンサーを導入したマウスの価値は高い。
• 次に、5-HT2ARの反応と幻覚を切り離せることが明らかになり、5-HT2AR刺激による幻覚の生成機構を詳しく調べることができるようになった。
• セロトニンへの反応が、脳の各領域で異なっていることが明らかになり、このパターンから、幻覚に必要な条件が明らかになる可能性がある。

などが将来の可能性として浮かぶが、まず何より、様々な化合物の今回デザインされたセンサーへの刺激強度と、それらの5-HT2ARの結合に関する分子構造解析が新しい薬剤開発の鍵になるだろう。いずれにせよ、副作用のない素晴らしい抗うつ剤ができることを願っている。

パーキンソン病（PD）の主症状は運動障害だが、病気の進行に伴い幻視など、幻覚症状がみられることが知られている。ドパミン補充療法の副作用ではと考えられた時期もあったが、現在はPDによる神経結合性の異常を基盤とした症状だと考えられている。

ただ、薬剤により誘導する幻覚は別として、幻覚を研究することは難しい。と言うのも、正常人のコントロールが得られないため、例えばPDで言えば、幻覚だけを病気から切り離して正常人と比べることが難しい。

今日紹介するローザンヌEPFLからの論文は、この課題をロボットを用いて皮膚に刺激を与えることで幻覚を誘導すると言うgood ideaを用いてこの課題をクリアし、PDでの幻覚の意義を調べた研究で、４月２８日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Robot-induced hallucinations in Parkinson’s disease depend on altered sensorimotor processing in fronto-temporal network（パーキンソン病患者さんにロボットによって誘導される幻覚は前頭側頭ネットワークによる感覚運動プロセッシングの変化に基づいている）」だ。

スイスローザンヌのEPFLはスイス連邦工科大学ローザンヌ校の略で、瀬島和代・西沢立衛コンビ（SANAA）が設計した素晴らしい図書館がある大学だが、チューリッヒ工科大学と並んで、科学と工学が様々な形で絶妙に結びついた優れた研究を発表し続けている。何度かセミナーをしたが、科学が工学で、工学を科学で支え合う素晴らしい組織は見習うところが多いといつも感心していた。

この研究もそんな例で、正常人に薬剤を使わず。幻覚、特にプレゼンス幻覚と呼ばれる誰かがそばに立っていると言う幻覚を生じさせる方法の開発が基盤になっている。具体的には、右の人差し指と、背中に、別々のロボットアームで刺激を行い、この刺激のタイミングを変えることで、誰かが横に立っている幻覚を生じさせるロボットを完成させている。本当に起こるかどうか、経験してみないとわからないが、背中への刺激を、指への刺激から0.5秒程度遅らせることで、錯覚ではなく、本当に誰かが横に立っていると言うプレゼンス幻覚を、正常の人にも誘導できるらしい。

重要なのは指への刺激と背中への刺激のタイミングが長いほど、PHが現れやすくなる。すなわち、感覚のズレによって、現在の感覚を統合して現実を確認するプロセスが障害され、PHが現れるのだろう（と勝手に思っている）。すなわち、ズレを０にすることで、幻覚のない状態を作ることができ、幻覚のある状態と脳の活動を比べることができる。

この方法を使って、次にPD患者さんを調べるのだが、この時、日常生活で幻覚を感じることがあると訴える患者さんと、このような症状のない患者さんを選んで、ロボットを用いてプレゼンス幻覚（PH）を誘導してみると、もともと幻覚を感じることがあるPD患者さんの方が、自覚的PHが強く現れる。

次に、このロボット刺激をMRI撮影時でも可能なように設計し直し、PDとは異なる外傷性の幻覚に関わる脳領域と、時間をずらせて幻覚を誘導したときに特異的に変化する脳領域を比べ、PDによる幻覚の脳基盤を明らかにしている。

結論的に言うと、ロボットにより誘導されるPHも、脳障害で自然に発生する幻覚も、ほぼ同じようなネットワークの異常、すなわち下前頭回と中側頭回の結合が低下が基盤になっており、この結合が障害されるほど幻覚の発生が強まると言う結果だ。

脳科学的にはまだまだ調べる必要があると思うが、ともかく薬剤を使わず幻覚を誘導し、その強さを様々な病気で比べる方法が開発できたことになる。

PDは運動障害もまだまだ理解できていないことが多いが、工学と脳科学の融合は、他の症状理解にも役立つだろう。単純だが、興奮できる論文だった。

今回の新型コロナウイルス感染者についての報道を通してだれもが理解したのは、ウイルス感染に対する自然免疫や獲得免疫などの反応も、ウイルスを殺すだけでなく、組織の炎症を誘導するというコストが伴うという事実だ。その結果、ウイルスを除去できたとしても、炎症が一人歩きし、重症化してしまう。では、常に病原体に晒されている野生の動物でも同じようなコストを払っているのだろうか？

今日紹介するモントリオール大学からの論文はまさにこの問題の理解にヒントを与えてくれる研究で米国アカデミー紀要の３月号に掲載された。タイトルは「Primate innate immune responses to bacterial and viral pathogens reveals an evolutionary trade-off between strength and specificity　（霊長目のバクテリアおよびウイルスに対する自然免疫反応は、免疫の強さと特異性の進化で起こった取引を示している）」だ。

この研究は、人間、チンパンジー、アカゲザル、そしてオリーブヒヒから末梢血を採血し、バクテリアの自然免疫刺激としてのLPS、TolR7受容体刺激分子gardiquimod、そしてウイルス刺激としての一本鎖RNAを末梢血培養に添加、それぞれに対する反応を、遺伝子発現を調べた、実験としては単純な研究だ。

あとは、発現遺伝子のパターン解析から、それぞれの種の自然免疫の差を炙り出すことになるが、詳細をすっ飛ばしてまとめると次のようになる。

• 人間やチンパンジー（霊長目）は、他のサルと比べてLPSやgardiquimod刺激後すぐに、強い反応を示す。
• ただ、２４時間経た時点で反応を見ると、この差は縮小する。これは、霊長類で初期の反応を抑制する仕組みが備わっているためと考えられる。
• 面白いことに、アカゲザルやヒヒでは、LPSは炎症反応の遺伝子群が誘導され、一方gardiquimodはインターフェロン関連遺伝子が強く誘導される。すなわち、バクテリアとウイルスを区別する能力が高い。
• ところが、このような差は霊長目では縮小し、LPSにもgardiquimodにも同じような反応を示す。

主な結果は以上で、要するに猿から霊長目への進化過程で、病原体に関しては特に区別せず強く反応できる自然免疫システムが進化した。おそらく、寿命が大きく伸びた結果、病原体への素早い反応の必要ができたからと考えられる。

ただ、このままでは強い炎症という副作用があるので、２４時間以降自然免疫を抑える仕組みを獲得はしたが、これがうまくいかないと今回のCovid-19のような重症化する例が出てしまうと言う話になる。

しかも悪いことに、同じ霊長目のチンパンジーと比べても、人間は特にインターフェロン反応性が高く、しかも免疫のCTLA4の共シグナル分子CD80の発現が高く、さらに高い病原体への反応性を獲得したようだ。その代償として、当然炎症やサイトカインストームといったコストを払わざるを得ない。

最近Covid-19が重症化するネアンデルタール人由来の遺伝子についての論文を紹介したが（https://aasj.jp/news/lifescience-easily/13992）、なぜ感染症が重症化する遺伝子を大事に維持しているのか不思議に思うかも知れないが、感染症に対する反応性を強めた結果が見えていると考えればいいのだろう。まさに、人間の進化は病原体との戦いであることを思い知る。

どんな生物でも外界から障害を受ける危険に晒されている。障害によって生じた損傷を治すのが、再生過程で、爬虫類に至るまで失われた元の組織を再生する能力を有している。ところが、私たち哺乳動物となると、このような能力はほとんど失われている。代わりに、線維芽細胞中心の修復が行われるため、元どおりの組織が回復されることができなくなっている。

なぜ進化過程でこのような修復方法が選ばれたのか理解できていないが、現役時代に設立に当たった、京大の再生研や、神戸理研の発生再生科学総合研究センターの一つの目標は、私たちに正常な組織を再生させる能力を取り戻す方法の開発だった。ただ、線維芽細胞中心の修復が起こりやすい哺乳動物では、まずこの過程を抑えることが重要になる。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文は、マウスモデルではあるがいわゆる瘢痕化として知られる線維芽細胞中心の修復機構を理解し、それをコントロールする目的に一歩迫った重要な研究で、４月２３日号のScienceに掲載された。タイトルは「Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring　（線維芽細胞のEngrail-1活性化を抑えることで瘢痕化のない皮膚再生が可能になる）」だ。

このグループは、皮膚損傷により転写因子Engrail1(Eng)が線維芽細胞で発現し、コラーゲンなどのマトリックスを分泌する細胞へと再プログラムされることで、瘢痕が形成されることを示してきた。この研究では、皮膚でEngが活性化するとGFPタンパク質が発現するようにしたマウスを用いて、

• 損傷部位でEngが活性化した線維芽細胞が特異的に増殖し、瘢痕を形成する。これらの再プログラム過程のほとんどは、Engにより誘導される。
• Engが活性化される線維芽細胞は、皮膚深部のreticular層に存在しており、機械的な刺激により活性化される。活性化されると、胎児で見られる線維芽細胞と同じ性質を示す。
• 機械刺激は、Yapシグナル経路を介してEngを活性化する。
• Yapシグナル阻害剤verteporfinを損傷部位に注射すると、Engの活性化が抑えられ、瘢痕化が起こらない。この結果、修復された皮膚には、正常と同じ毛根の形成が行われ、ほぼ元どおりの皮膚が再生する。
• 同じことは、線維芽細胞でYapをノックアウトしたマウスでも見られる。また、Engを活性化した線維芽細胞をジフテリアトキシンで除去できるノックインマウスでも同じように瘢痕化は起こらず、元どおりの皮膚が回復する。

以上が結果で、マウスではあるが瘢痕化に関わる主役の線維芽細胞を特定し、この細胞の刺激を抑制することで、線維芽細胞中心から、再生中心の損傷治癒が可能であることを示しており、人間でどうかは今後の問題だが、瘢痕化のないしかも毛根の再生が見られる損傷治癒の可能性を示した画期的な結果だと思う。