犯罪は生まれか育ちかという議論は何度も行われてきた。凶悪犯罪の遺伝率は38％というこれまでの報告があり、様々な精神疾患と同じくかなり高い。ゲノム解析が始まってからは、犯罪者と相関する遺伝子が探索され、monoamin-oxidaseをはじめとする遺伝子の多型が報告されている。また犯罪者の脳構造を調べる研究も特にMRI検査が可能になってからは盛んで、このブログでも、明らかな脳損傷が犯罪を誘発する可能性について調べた研究を紹介したことがある（http://aasj.jp/news/watch/7800）。

今日紹介するNew Mexico大学からの論文も同じ線上にある犯罪者の脳研究だが、凶悪犯の中で殺人にまで至った犯罪者と、一線を超えなかった犯罪者を比べている点でユニークな研究で、7月5日にBrain Imaging and Behaviourにオンライン掲載された。タイトルは「Aberrant brain gray matter in murderers（殺人者に見られる灰白質の異常）」だ。

脳組織は細胞体が集まっている灰白質と、神経線維が集まっている白質に分かれるが、この差を浮き上がらせるT1-ScanというMRIの撮影法がある。この研究では、New Mexico とWisconsin州の犯罪者矯正局で続けられている、犯罪者の脳T1-scanを集めて、殺人犯、強盗や誘拐などの凶悪犯、そして比較的軽い犯罪犯の３グループの平均画像を算出し、比べている。

最も驚いたのは、米国の州の中には、犯罪矯正プログラムとして脳画像の収集が行われている点で、このおかげで800人を超す犯罪者、なんと20人の殺人犯のT1-scan 画像が集められている。ただ、実際に殺人を犯したのかどうか犯罪記録だけでは不十分なので、実際にインタビューして犯罪の状況、実際に殺人が行われたかについても念入りに調査している。

結果は明確で、殺人者では、他の犯罪者と比べた時、脳の極めて広い領域で灰白質の厚さが低下していることが明らかになった。これは殺人犯と凶悪犯を比べても、実際に殺人を犯してしまった犯人と、殺人未遂犯を比べても、この差が認められる。一方、比較的軽い犯罪者と、凶悪犯を比べてもこの差は認められない。この結果から灰白質の現象は、単純に犯罪意図だけではなく、最後の一線を超えてしまうかどうかと相関していることになる。

異常が見られる場所は大脳皮質の広い範囲に見られ、実際には感情に関わる領域、自己制御に関わる領域、社会性に関わる領域が含まれ、特にTheory of Mindと呼ばれる相手の心を読む意図に関わる領域だ。今後機能的解析や、テンソル解析による脳内の結合性に基づく、詳しい解析が行われると思う。

いずれにせよ、殺人を実際犯したかどうかだけでこれほどの差が出るのは本当に驚く。もちろん、この変化を遺伝的変化と決めつけてはいけない。育ちも大きな影響があることは間違いない。ただ、今回の結果は、麻薬の使用、基礎精神疾患、そして知能とは無関係であることも確認しているので、殺人という行為研究としてはかなり重要な結果だと思う。

ネアンデルタール人と我々現生人類の先祖は7-80万年前にアフリカで分離した後、独自の進化を遂げ、40万年前にはすでにユーラシアに移動していた。一方現生人類は約30万年前には現在の形にアフリカで進化していたが、ヨーロッパへの移動は5万年前ぐらい、アラビア半島からインドルートは少し早く10万年前というのが通説だった。しかし、DNA解析の限界から、この通説は出土した骨の年代測定と形態測定、そして石器の分類によって決められてきた。ただ、素人から見るとこの形態の比較などはとても難しい。例えば質問サイトQuoraにはネアンデルタールと現生人類の復元図が示されているが（https://www.quora.com/Were-Neanderthals-smarter-or-more-advanced-than-their-Homo-sapiens-counterparts-at-their-time）、素人目にこれが現生人類のバリエーションと言われてもほとんど違和感はない。

今日紹介するドイツ・チュービンゲン大学とギリシャ・アテネ大学からの論文は、南ギリシャで発見されていた20万年前の人類の骨が現生人類のものだと結論した研究で7月10日号のNatureオンライン版に掲載された。タイトルはズバリ「Apidima Cave fossils provide earliest evidence of Homo sapiens in Eurasia （Apidima洞窟の化石はユーラシアの最も早い時期のホモ・サピエンスの証拠だ）」だ。

だいたいこのような人騒がせな化石は地質年代がはっきりしない場所から出土する。この研究で詳しく調べられた２種類の頭蓋骨化石Apidima1（A１）とApidima2（A２）が出土した洞窟は、はっきりとした地層や石器がないため、おそらく洪水などで同じ場所に沈殿してしまった骨と考えられている。したがって、年代測定は同位元素検査のみに頼ることになる。

この研究では化石を磨く時に得られる断片を用いてウラニウムの取り込まれた年代を測定し、A１は20万年前、A2は17万年前、全く別の場所で土に埋もれ、その後Apidima洞窟に流された後、15万年前にセメント化が始まったと結論している。

あとはなかなか素人ではわかりにくい形態の比較で、現生人類の化石19種類、ネアンデルタール人の化石６種類、他に中石器時代のユーラシアとアフリカの化石を数種類比較に用いて、それぞれのApidima化石がどれに近いか調べている。

方法は、化石をCTで撮影し、断片のデータから全体をコンピュータで再構成し、再構成された頭蓋の様々な計測を数値化して、集まったパラメータの結果を例えば主成分解析を用いて分類している。かなりハイテクな画像診断システムだ。

そしてこのグループは、Apidima1はホモ・サピエンスに最も近く、Apidima2はネアンデルタール人に近いと結論している。

これが本当だと、これまで現生人類のヨーロッパへの進出が5万年前後としてきた通説が覆る。実際、アラビア・インドを通る南ルートの10万年よりはるかに早い。このことから、実際にはホモ・サピエンスの出アフリカはもっと早く、ネアンデルタールのいない地域で独自に進化していたが、その後ネアンデルタールに征服されるというシナリオになる。

面白いし、ロマンもあるが、やはり形態の比較だけでの結論がどこまで確かなのか、これが最も大きな問題だろう。実際同じ化石を分析したフランスグループは、Apidima1を直立原人と結論している。誰がどうこの論争に決着をつけるのか、まだまだこの分野は熱い。

狼がバッファローを襲う時の統制のとれた動きを見ると、私たちは司令官の指示による統制がうまく働いていると思うが、実際には各個体の個別の決断の積み重ねがあたかも指示によって動いているように見えるだけだ（これについてはJT生命誌研究館のブログに「コミュニケーションと言語」というタイトルでまとめてあるので参照してほしい。（www.brh.co.jp/communication/shinka/2017/post_000022.html）。従って、重要なのは各個体レベルでの決断が、他の個体の決断と一定の連関を持たないとうまくいかない点だ。すなわち、他の個体の動きを見、次のアクションを予測し、自分の行動につなげることが必要になる。

今日紹介するUCLAからの論文は個体同士の相互作用の時に生まれる脳内での連関を調べた研究で、私たちが阿吽の呼吸と呼んでいるような行動のルーツに関わる研究で、7月11日号のCellに掲載された。タイルは「Correlated Neural Activity and Encoding of Behavior across Brains of Socially Interacting Animals （社会的に相互作用をしている2個体の行動と相関しコードする神経活動）」。

この研究では、様々な状況で互いに反応し会っている2匹のマウスの背内側前頭前野に存在する多数の神経細胞の活動をカルシウムイメージングで同時に記録し、個々の神経の反応と、ビデオで撮影した行動との相関を数理的に調べることが方法の全てだ。ただ、一匹のマウスの脳の反応を調べる実験とは異なり、神経細胞の活動と相関させる社会活動のパラメーターは、行動の種類、自分の行動、相手の行動、などなど極めて複雑になる。そして、相関がみつかると、モデル化して実際に神経活動から、二匹の個体の行動をそれぞれ予測できるか確かめる事で初めて、意味のある相関であることを結論できる。

この操作を、2個体が競争し会って最終的に優劣がつく状態で、勝った方の神経活動と、負けた方の神経活動を調べ、脳内に2個体の関係がどう表象されるのかを見ている。詳細は省いて面白かった点だけを箇条書きにしておく。

• ネズミが競争する時、押す時、引く時などそれぞれの行動に対応する神経細胞が存在する。押し切る方が勝負に勝つことを意味しており、押す時の興奮の方が引く時の興奮より強い。
• 各個体の脳は社会行動中は確実に同期している。しかも、押す時に反応する神経興奮は、相手側では引く時の神経興奮と連動している。すなわち押し合っているときは連動せず、勝負が決まる時に連動する。ともに勝負の結末を認めるといった感じ。
• 行動に直接関わる神経活動とともに、相手についての情報をコードする神経活動が行動の決断に関わっている。すなわち相手型の行動を読み取って決断に活かすプロセスに関わる神経細胞だ。このような神経細胞は、競争している時ではなく、それぞれ別々に行動している時に反応が見られる。競争していなくても、相手の行動を見ている。
• この相手の行動をコードする神経細胞は、個体間の優劣にあわせた神経興奮の連動を調整する。わかりやすくいうと、強い方の神経興奮はあまり相手の行動に影響されないが、弱い方の神経活動は強い方の行動により影響される。すなわち、相手の行動をコードする神経細胞の寄与度が大きい。

パラメーターが多すぎて、本当にどこまで正しいのか素人には判断が難しいが、勝負を繰り返すうちに、相手の表象が脳内に形成され、最終的に勝ち組、負け組に固定されていく様子がわかる気がする。結論としては、阿吽の呼吸での協力というより、個人間で優劣を自然に納得する過程の研究といえる。

20世紀、ネズミやモルモットといった実験動物に加えて、その時その時の必要性に応じて多くの生物がモデルとして実験室に持ち込まれ、研究された。分子遺伝学でみると、細菌やファージにはじまり、その後ショウジョウバエ、線虫、シロイヌナズナ、ゼブラフィッシュと拡大した。これらは発生学のモデルとしても重要で、突然変異体の形質を解析する遺伝発生学によって発生学は急速に進展した。もちろん分子遺伝学が使えない発生モデルの開発も行われた。アフリカツメガエルがその典型だが、ホヤもその一つだ。

脊索類のホヤは、脊髄動物が進化してくるプロトタイプとして研究が行われているが、細胞を標識する系統解析によって、原腸陥入前の胚に存在する110種の各細胞の運命が決定されていることがわかっている。その意味で、バーコードを用いて行うsingle cell transcriptome解析には最適の動物と考えていたが、ようやくプリンストン大学から今週Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Comprehensive single-cell transcriptome lineages of a proto-vertebrate （脊髄動物の原始形の包括的single cell transcriptomeによる細胞系列）」だ。

原腸陥入前からオタマジャクシ期まで10の異なるステージの胚からsingle cellを調整し、各細胞の遺伝子発現を総計９万個あまりの細胞で解析し、あとはそれぞれの関係を発現している遺伝子の重複などからつないでいく作業になる。

まずこれまでの細胞系譜の研究により明らかになっていた各細胞間の系列関係は完全にバラバラにした細胞の解析から、例えば前後といった構造的関係も再現できる。個体から分離した細胞を用いて発生を調べてきた経験から考えると、感慨が深い。ではこれまでの細胞系譜研究の成果は必要ないかと言われると、そうではないと思う。単一細胞解析だけでどこまで発生を再現できるのか、モデル動物とは全く異なる動物での研究が必要だろう。

特に圧巻は神経細胞の発生で、ほぼ完全な系譜を再現できると同時に、長い距離を移動して、構造からはわかりにくい細胞系譜についても明らかにすることができている。

また、発現しているシナプスでの神経伝達因子と受容体を組み合わせていくと、神経ネットワークの構築を決定することもできている。

他にも、ホヤ特異的な脊索からの筋肉の分化の様子、あるいは終脳が神経細胞とそれに隣接する上皮細胞が相互作用して新しい構造を作ることなどが示されている。

細胞系譜がここまで解析された動物でもこれほどのことができるとは、やはりsingle cell transcriptomeおそるべしという論文だった。

2015年から2016年に起こったジカウイルスに感染した母親から生まれた子供の多くが小頭症を発症したという報道は世界を震撼させた。このブログでもすでに７回ジカウイルスについての研究論文を紹介している。論文を読んで一番感銘を受けたのは、現代医学の実力だ。感染が報道されて半年も経たないうちに、クライオ電顕による構造解析がおわり、iPS由来の脳組織を用いて感染実験が行われ、小頭症発症のメカニズムの大枠が明らかにされている。

これらの研究から明らかになったのはジカウイルスが神経幹細胞に感染して殺すために、脳組織の発達が阻害されるという点だ。しかし、脳発達は極めて可塑的で、少々の異常は克服する可能性も高い。今日紹介するカリフォルニア大学ロサンゼルス校と、ブラジル クルーズ財団との共同論文は、ジカウイルスに感染した母親から生まれた子供の追跡調査でNature Medicineオンライン版に掲載された。タイトルは「Delayed childhood neurodevelopment and neurosensory alterations in the second year of life in a prospective cohort of ZIKV-exposed children （ジカウイルスに暴露された前向きコホート研究で、２歳時点で神経発達と感覚系の変化があきらかになった）」だ。

この研究は2015-2016年の流行時に発疹などの症状があり、PCR検査でジカウイルス感染が確定した244人の妊婦さんの子供の胎児期からのコホート調査で、これまで子宮内での超音波検査結果などが継続的に報告されている。このうち223人が出産し、そのうち216人についてインフォームドコンセントが得られ、2年間追跡が行われた結果が今回報告された。

このコホートで出産時に小脳症を発症したのは8人で、これは予想通り。ただ、このうち3人は正常化している。2人については頭蓋骨の早期の縫合を防ぐ手術が必要だったが、子供の脳の可塑性が高いことを示している。

しかし、生まれた時に異常がなくとも、30％以上の子供に脳の発達障害（認知障害、言語障害、運動障害のいずれか）。2歳時点での自閉症も2％にみられ、今後年齢とともに増加することが予想される。このように、胎児期での神経幹細胞は目に見えなくとも様々なネットワーク異常を誘導しており、この異常が今後悪化するのか、正常化するのか重要な点だ。

聴覚障害（12％）および眼底検査の異常（9％）も神経発達障害が広い範囲に及ぶことを示している。

リスク因子としておもしろいのは、男児の方が異常率が高い点で、ひょっとしたらASDが男児に多いこととの相関があるかもしれない。もちろん妊娠初期の感染は発症率が高まる。

おそらくこの研究の最も重要なメッセージは、初期に異常が認められても半分の子供が正常化する点だ。逆に、初期に異常がなくとも25％は異常が出ることもある。この様に、感染は胎児期でも、脳の発達様式で症状が変化していく点だ。

ウイルス感染が胎児の脳発達に影響することはすでにわかっているが、それでもこれほどダイナミックな変化が見られるとは予想できない。その意味で、この200人の子供をずっと見続けていくことは、小児の脳発達理解に大きく貢献することは間違いない。

様々な脊髄損傷治療法が開発されているが、慢性期の患者さんに有効であることが示され、なおかつ治療法が論理的なのは、プログラムされた硬膜外刺激とリハビリを組み合わせた治療法だと思っている。ただ、わが国でほとんど紹介されないので、今月の27日、患者さんたちとYouTubeで最近の研究を解説する予定にしている。

この様な研究は、再び歩くための治療法になるが、今日紹介するオーストラリアのモナーシュ大学、メルボルン大学などから共同で発表された論文は、、頚部の脊髄損傷による四肢麻痺の腕の機能を、局所の神経移植で治療する試みで７月４日号のThe Lancetに掲載された。「Expanding traditional tendon-based techniques with nerve transfers for the restoration of upper limb function in tetraplegia: a prospective case series（四肢麻痺の上肢機能の再建のための腱移植を基盤にした術式を神経移植で拡大する）」だ。

恥ずかしいことに脊髄損傷で抹消神経の移植療法が行われてきたとは全く知らなかった。しかし言われてみると、腕の筋肉支配は結構複雑で、C4は肩、C5は上腕外側、C６は肘から手にかけて支配されている。とすると、C4,C5部位の損傷の場合、後方の支配神経を、まだ生きている前方の神経に移すことは十分考えられる。もちろん神経支配は個性が多く、それぞれの患者さんに合わせて行われるが、この治験では主にC4,C5の脊髄損傷で四肢麻痺に陥った患者さんの上皮の機能を、肘を伸ばすという機能、手で掴むという機能に絞って、回復の難しい支配神経を、回復が望める支配神経に移し替える移植手術をおこなっている。

実際にはプロの手術の話で、私もほとんど術式を理解しているわけではないが、これまでよく行われていた神経と腱を筋肉に移植する方法と異なり、上部の神経移植だと多くの筋肉の支配を復活させることができる様だ。この研究では、腱移植を組み合わせたり、神経移植だけにしたり、複数の組み合わせを試している。

結果は上々で、障害を受けてから18ヶ月以内の16人の患者さんに総計59本の神経移植を行い、2年後の経過を観察すると、3例を除いて、全ての人で肘を伸ばし、ものを掴む機能が改善し、その結果室内での移動や、トイレ内での車いすからの移動など、車いすは必要だが、自分でかなりのことができる様になっている。

また腱移植の場合は力が出るが、神経移植の場合はスムースな動きが回復するなど、今後に役立つ結果も多く得られている。

結果の詳細を省くが、専門家の神経移植手術で、四肢麻痺の上肢機能を一部回復させることで、生活上はかなりの改善が見られるという話だ。現在失われた脊髄のギャップを埋める話のみに注目が集まっているが、可能なことは全て試して少しでも機能を向上させる努力も大切なことがよくわかった。

このブログも多くの方に読んでいただきやりがいを感じているが、今日は自分のために、気楽に書いているので、あまり参考にしないでほしい。さて、若い時から酒は好きな方だったが、毎日晩酌をする様になったのは50を過ぎてからだった。量としてはほどほどなので、ストレスを感じるよりは体にいいかと勝手に納得してこの習慣をやめようとは思はない。

今日紹介するコロンビア大学からの論文は、高齢になってからは間違っても禁酒しないほうがいいという驚くべき論文で、酒好きの私ですら本当かと今だに疑っている。タイトルは「Alcohol Consumption in Later Life and Mortality in the United States: Results from 9 Waves of the Health and Retirement Study（米国での引退者のアルコール消費と死亡率：９回の健康と引退コホート対象者の調査研究）」だ。

この研究は平均60歳の退職者コホート研究の参加者を1998年から、2014年にかけて追跡している。この研究を始めるときにインタビューを行い、毎日のアルコール消費について、全く飲まない、現在禁酒中、たまに飲む、中程度飲む、かなり飲む、の５段階に分けてその後の生存カーブをプロットしている。

驚くことに、男女共中程度に酒を飲むほうが、ほとんど飲まないより生存率がはっきり高い。たまに飲む人と比べても良い。最悪は、あとから禁酒をした人で、かなり飲むと答えた人よりも生存率が低い。

あとから禁酒するというのは、病気など様々な理由の結果だと考えられるので、この様な要因を加味して死亡リスクを計算し直しているが、結局途中から禁酒した人が最も死亡リスクが高く、中程度に飲んでいる人が最も低い。驚くことに、酒を口にしたこともないという人より、中程度にたしなむ人の方が長生きだ。

話はこれだけで、この結果はアルコール消費は死亡リスクをたかめるというこれまでの研究と真っ向から対立するが、著者らはこの研究はこれまで行われた中では、16年しっかり対象者をフォローした最も大規模な研究であると、自信を持って「退職後少なくとも80歳ぐらいまでのアルコールは体にいい」と結論している。

もちろん、他に修正すべき対象のバイアスはあるかもしれないし、この結果は統計の罠で、いつかひっくり返るかもしれない。そのため繰り返すが、今日の論文紹介は自分のためだけに書いてみた。

このブログでもすでに60編近い膵臓ガンについての論文を紹介したように、膵臓癌は今も医学に立ちはだかる大きなハードルだ。これらの論文のなかには、ある程度有望な治療法の開発も含まれているが、なかなか完治というところまで至る治療法は動物モデルでも難しく、特に画期的新薬として世にでるまでには至った治療薬はまだないとおもう。

その意味で今日紹介するワシントン大学からの論文は全く新しい発想の治療薬の開発で期待が持てる印象を持った。タイトルは「Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies （CD１１b分子を活性化する作動薬は自然免疫システムをプログラムし直し、膵臓ガンの免疫治療感受性を高める）」だ。

膵臓ガンは、間質に強い繊維化と白血球の浸潤が特徴で、これが抗がん剤やキラーT細胞の浸潤を妨げて、ガン治療を難しくしていると考えられてきた。したがって、ガンの間質は膵臓ガン制御の重要な標的になっている。この研究の著者らは、膵臓ガン間質に浸潤する白血球がCD11bを認識できるインテグリンを発現していることに注目し、この分子を活性化することで血管への接着を促進し、ガンへの浸潤を抑制することで、ガンの間質制御を通した治療が可能ではないかと着想した。そして、経口摂取可能な低分子化合物ADH-503を開発した。

この研究では、まずADH-503投与により、様々な膵臓ガンモデルの間質への白血球浸潤が抑えられ、その結果間質でのコラーゲン産生が低下するとともに、自然免疫系が免疫誘導型へとリプログラムされ、結果としてガンに対するキラーT細胞が誘導されることを確認している。

あとは、実際のガン治療の状況を作って、ADH-503の効果を確かめることになる。結果をまとめると、

• ADH-503単独ではガン自体への作用はないが、間質の変化を通してガンの増殖を抑制することができる。
• ジェムシタビンとパクリタクセルの組み合わせで行う膵臓ガン治療にADH-503を組み合わせると、完治はしないが生存期間を倍に伸ばすことができる。また、放射線照射と組み合わせても、強い腫瘍抑制が可能になる。
• 抗PD-1抗体と組み合わせると、ガンを完全に抑制できる。また抗41BB抗体を用いたT細胞活性化治療でも、同じ様に完治を誘導できる。

で、要するに免疫反応を強く誘導することが可能になり、チェックポイント治療はT細胞刺激治療と組み合わせると、ほぼ完璧な腫瘍抑制がかのうになると結論している。

使う量も60mg/kgと大量で、薬剤としてはまだまだ最適化できると思うが、インテグリンを刺激するという逆転の発想が、これまで難しかった膵臓ガンの免疫治療が可能になることを予感させる面白い仕事だった。

多発性硬化症は脳神経細胞のミエリンに対する自己免疫反応だが、多くの自己免疫病と同じで、病気が発症するまでのメカニズムはよくわかっていない。やはり他の自己免疫病と同じで、ウイルス感染が最初の引き金になる可能性は何十年も指摘されているが、一部の症例を除いてそれを示す動かぬ証拠は捕まらない。

今日紹介するジュネーブ大学からの論文は、この問題の重要な手がかりが示せたかもしれない動物研究で、6月26日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Brain-resident memory T cells generated early in life predispose to autoimmune disease in mice (脳にとどまっているメモリーT細胞が幼児期の感染で誘導され自己免疫病のリスクになる)」だ。

この研究では幼児期の一過性の感染が、脳に及ぼす影響を調べる目的で、神経感染症のモデルとして用いられてきた弱毒化したLCMV(実際にはウイルス自体ではなく、ベクターに組み込んだウイルスDNAを用いている)を脳に感染させ、基本的には感染部位の自然免疫が一過性に高まった状況を作っている。

この方法では生後１週間でも3−4週に感染させてもLCMV特異的なT細胞を同じ程度に誘導することができる。ところが成熟してから同じマウスに多発性硬化症を引き起こすT細胞を移入すると、幼児期に一過性の感染を経験したマウスは、症状でも病理的にも強い炎症が起こる。

この原因が、一過性の感染を起こした脳細胞自体になんらかの変化が誘導され、ニッチとして機能しているのかどうか、感染時にラベルする実験で、感染細胞を全て除去する実験を行なっているが、病気の発症は抑えられない。

結局、幼児期に感染したマウスの脳を、4週で感染させたマウスの脳と比べる実験から、CCL5ケモカインが浮上し、最終的にCCL5ケモカインを発現する局所メモリーT細胞が、幼児期に感染した病巣（すでに治癒している）を認識して止まって、全身に存在する自己抗原に反応するT細胞を脳内に流入させている可能性を突き止めた。また、このメモリーT細胞を局所にとどめているのが、クラスII MHCを発現する抗原提示細胞であることも示している。

すなわち、幼児期に細胞障害性でないウイルス感染が起っただけで、脳内に一種の入れ墨の様に抗原提示細胞とメモリーT細胞のセットが維持され、CCL5を分泌して自己免疫性のT細胞を脳に呼び入れるという話だ。最後にこの仮説を頭に実際の患者さんの組織を調べると、ほとんどの患者さんでメモリー型T細胞の存在が見られている。

遺伝子操作による細胞標識を駆使することで、幼児期の感染場所がわかる様にしたことで、メモリーT細胞と以前の病巣の相関が明らかにできたわけだが、細胞障害性がないウイルス感染だけでこの様なことが起こるとすると、まず発見することはできない。また、同じことは１型糖尿病などの他の組織の自己免疫病でもおこる可能性も高い。この入れ墨とも言えるマクロファージ＋リンパ球の局在を誘導し、維持する機構を是非明らかにして欲しい。

自閉症スペクトラム（ASD）との相関が示されている遺伝子は100を超えるため、個々の変異遺伝子の機能とASDの因果性についての研究は意外と遅れている。また、変異遺伝子の多くはクロマチン構成やシナプス機能のサポートのような、多くの細胞で働く遺伝子が多く、症状との因果性を調べるのは難しい。

ところが今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、分子機能とその発現がはっきりした分子、すなわち電位依存性ナトリウムチャンネルの変異による電気生理学的異常からASDの発症を説明しようとした研究で8月21日号のNeuronに掲載される予定だ。タイトルは「The Autism-Associated Gene Scn2a Contributes to Dendritic Excitability and Synaptic Function in the Prefrontal Cortex （自閉症と関連づけられるScn2a(電位依存性ナトリウムチャンネル)は、前頭前皮質の樹状突起の興奮性とシナプス機能に寄与する）」だ。

Scn2a 遺伝子が片方の染色体で失われるとASDと知能障害が起こることがわかっている。この分子はグルタミン酸作動性の錐体細胞の軸索起始部に発現して神経の興奮に関わっていることがわかっている。そこでこの研究では、片方の染色体のScn2a遺伝子が欠損したマウス(Scn2a+/-マウス)を作成し、錐体細胞の興奮の変化により神経ネットワーク形成が障害される過程を探っている。

結果をまとめると次の様になる。

• 脳の発達過程では、Scn2aは軸索の根元で発現しており、局所の神経興奮の強さを調節している。発現量の低下により興奮の引き金が入りにくくなる。しかし、この異常は成熟とともに、正常化する。
• 成熟後は、錐体神経の樹状突起のシナプスに発現がみられ、樹状突起への興奮の広がりが障害され、樹状突起の先端に行くほど興奮性が低下する。
• この結果新皮質でのシナプス形成の細胞学的異常がおこる。すなわち、スパインと呼ばれる突起が長く弱々しく、成熟しきれていない。
• しかし、この異常は発生過程で形成されるものではなく、Scn2aの発現の量的な低下による直接の効果を反映している。
• Scn2aの発現異常を誘導したマウスでは、学習障害と、社会性の異常を示す。
• 従って、シナプスの機能さえ取り戻せれば、症状を改善させることができる。

ナトリウムチャンネルは神経細胞のイロハで、軸索を通って興奮が伝播することをホジキン、ハックスレーが発見し、沼先生のグループによって遺伝子がクローニングされた。自分の頭の中で極めて単純にイメージしていたナトリウムチャンネルが、特異的で微妙な神経興奮調整に関わり、ちょっとした変化がASDにつながることがよくわかった論文だった。

今後、このスキームが他の遺伝子の異常でも起こっているのか知りたい。またうまく特異的な刺激剤が開発できれば、治療可能性も生まれる。古典的分子がまた表舞台に登場する様な気がする。