胎児の発生は妊娠中のさまざまなストレスにより大きく影響される。これは放射線のように遺伝子の変化によるものより、遺伝子発現を調節するエピジェネティックな変化が誘導される場合の方が多い。最も有名なのは第二次大戦時に強い飢餓状態にさらされた妊婦さんから生まれた子供に認められた変化で、例えば中年を越してからインシュリン分泌が低下する形の糖尿病が多発したことが知られている。もちろん妊娠中の飲酒も胎児のエピジェネティックスに影響して本来抑えられていた内因性ウイルスが活性化されることが知られている。しかし、まだまだ研究が必要で、特にメカニズムについては動物モデルでの研究が重要だ。

今日紹介するトロント大学からの論文はビタミンC不足の胎児発生、特に生殖細胞発生について調べた研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Maternal vitamin C regulates reprogramming of DNA methylation and germline development （母親のビタミンCはDNAメチル化をプログラムし直し生殖細胞発生に影響する）」だ。

エピジェネティックスの変化を誘導する要因の一つがDNAメチル基をハイドロオキシ化するTET酵素だが、このレベルがビタミンCにより変化することがすでに知られていた。この研究では妊娠前３日から胎生１３日まで、マウスのビタミンC摂取を制限したい時発生への影響を見ている。

驚くことに、ビタミンCを制限しても胎児発生自体は正常に進むが、唯一生殖細胞数だけが、減数分裂の進行が抑えられるために強く抑制されることを発見する。さらに、ビタミンC欠損下で発生したマウスの生殖細胞を調べると、卵子の形成が低下しており、さらに妊娠しても着床が低下し、また流産が多いことを確認している。すなわち、ビタミンCの摂取不足は胎児発生自体は見た目正常でも、特に卵子の発生が抑制され、卵子の機能も異常であることが明らかになった。また、この異常は１３日以降ビタミンC摂取を元に戻しても元に戻らない、胎児期のエピジェネティックな変化によることも確認している。

次にメカニズムを調べる目的で胎児DNAのメチル化状態を調べ、Tet1ノックアウトマウスと同じようなメチル化異常が誘導されていることを明らかにし、またビタミンC不足により組織のハイドロオキシメチルDNAが低下することから、ビタミンC不足による以上の一因がTET1の発現低下によることを示唆している。

実際メチル化の異常により変化する遺伝子の多くは、卵子分化過程でメチル化が外れることが知られる遺伝子で、この結果減数分裂時に必要な遺伝子の発現が抑えられ卵子発生の異常が誘導されると結論している。

結果は以上で、ビタミンC不足といった非特異的な変化でも、DNAメチル化の大きな再構成が進む生殖細胞がエピジェネティックなストレスにさらされやすいことを示した、臨床的には重要な研究で、今後他の要因についても、子供世代の生殖能力についての研究が必要であることを示唆する臨床的には重要な研究だと思う。

1990年ぐらいから様々な血管形成に関わる因子が明らかにされ、またノックアウトマウス技術も広く普及したため、血管生成の研究は急速に進んだ。そのとき多くの研究者が焦点を当てた分子がTie1とTie2と呼ばれる受容体と、そのリガンドで、もちろんどちらをノックアウトしてもマウスは胎生致死になった。ただ、リガンドが特定されているTie2と比べると、Tie1は現在もなお明確なリガンドが特定されておらず、血管新生への関与はTie2と膜上で結合してダイマーを形成することが主ではないかと考えられてきた。

今日紹介する中国広州南医科大学からの論文は肝臓繊維化の研究から繊維化促進因子として発見されたLECT2がTie1と結合して肝臓の血管形成に大きく影響することを示して、長年の謎を明らかにした研究で９月５日号のCellに掲載された。タイトルは「LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis （Tie1のリガンドLECT2は肝臓の繊維形成に決定的な役割を演じている）」だ。

おそらくこのグループはTie1を念頭に置かず、人間の肝硬変の程度と強く相関する分子マーカーとして、LECT2を特定し、この分子の機能を調べ始めたと思う。

まず４塩化炭素を用いて肝硬変を誘導すると。LECT2レベルは上昇する。またこのモデル系でLECT2遺伝子をウイルスベクターで過剰発現させると、肝硬変は悪化するし、逆にノックアウトしておくと肝硬変は軽減される。すなわち実験的にLECT2が肝硬変を促進する分子であることを確認する。

そしてこの肝硬変の背景に肝臓の類洞の毛細血管増生が起こる一方で。門脈系の血管低形成が存在し、この結果肝臓への血流が低下し、繊維化が起こること考えている。この、類洞の構築が壊れて毛細血管化するという現象はTie２の関与を疑わせる。

そして、LECT2とTie1がリガンドと受容体として直接相互作用すること、またノックアウトやノックダウンでLECT2の作用はTie1が必要であることを明らかにする。ついにTie１と結合する分子が同定され、これが血管形成に関わることが確認された。

次はLECT2のシグナル伝達機構に取り組み、LECT2がTie1/Tie2の結合を阻害してTie2/Tie2の結合を安定化させることで、Tie2へのシグナルを促進し、血管内皮の移動や管腔形成を抑え、同時に門脈形成を抑制すると結論している。肝臓には、一般の血液系と門脈系が存在するが、それぞれがLECT2に対して異なる反応を示すのは面白いが、メカニズムについてはさらに研究が必要だ。

最後に、様々な肝硬変モデルをLECT2のshRNAを肝臓に導入することで肝硬変を抑制できることを示し、この経路を肝硬変の治療標的として使えることを示している。

まだまだメカニズムについては明らかにする点が多いと思うが、Tie1に直接結合するリガンドとしてLECT2を特定し、しかも肝硬変に血管新生異常が強く関わっているというこの結果は、血管形成の研究でもまだまだ新しい分子の道程が必要なことを物語るように思えた。

ホモ・サピエンスは、ほぼ10万年かけて先住民のネアンデルタール人やデニソーワ人と交雑を繰り返しながら、地球全体に広がり、各地で独自の民族を形成した。各地に分かれていたとしても、他の類人猿と同じで、その土地にあった狩猟採取民として独立して生活していた。各民族間での交流・交雑があったことはゲノム的にも、考古学的にも明らかになっているが、大きな民族構成の変化はなかったと言っていい。

しかし、その後農業の発生に端を発する文明の変化によって、文明の再構成が起こったことがわかっている。わかりやすく言えば、植民地化されたアフリカやアメリカが文化的（例えば言語や宗教）に統合された状況を考えればいい。この文化的統合の際、中南米では交雑が進み、白人のゲノムの流入が強く見られたが、アフリカではそれほどでもないように思える（これは検証なしの私の印象）。このように、文明の拡大には民族のゲノムの置き換えを伴う場合と、置き換えがほとんどない場合の２種類あり、この理由がわかれば歴史的に面白い。

今日紹介するゲノム解析による先史時代の解析の大御所、ハーバード大学Reich研究室からの論文は、中央アジアからインドにかけて、文明が勃興した時代を、中央ヨーロッパ、イランからインダスにまたがる遺跡から回収した500人を超すDNAについて全ゲノムを解析した膨大な研究で、９月６日号のScienceに掲載された。タイトルは「The formation of human populations in South and Central Asia （南および中央アジアの民族形成）」だ。

人ゲノム解析の成功が公表された2004年にはまだ、こんな日が来るとは想像だにできなかったが、この研究ではなんと約１万年前から紀元前1000年まで中央アジアからインドを中心にユーラシア全体にわたる遺跡から出土した骨のDNAを解析して、すべての全ゲノム解析と、アイソトープによる年代測定を行なって、それぞれの場所に形成された民族の交流を明らかにしようとしている。

基本的には、ゲノムデータを用いて民族間の系統性および交雑を調べ、それと出土した年代を組み合わせて、文明の伝搬を明らかにしようとしている。524人の全ゲノム解析というだけあって、データは膨大で、実際にはこの論文だけで簡単に終わらせられるはずもなく、一種の中間報告と考えたほうがいいように思えた。今後他の地域の古代ゲノムの解析が進むと、さらに大きな歴史が描かれるような予感がする仕事だ。

全部を紹介できるとは到底思はないので、個人的に興味を持った点だけを箇条書きにしてまとめた。

• インドヨーロッパ語と言われるように、カスピ海と黒海に挟まれた領域に発生したYamnaya民族の言語を共通に有している民族がヨーロッパからインドまで広い範囲に広がっている。これまでの研究では、西ヨーロッパへの伝搬は、Yamnaya民族のゲノムが先住民のゲノムを置き換える形で進み、ヨーロッパ民族のYamnaya民族ゲノムの割合は50%近くに登る。この研究では、同じYamnaya由来言語を話すインドについても詳しい解析が行われ、確かにYamnayaゲノムは流入しているが、極めて少なく、西ヨーロッパのようにYamnaya人のゲノムでゲノムが置き換わるということはなかった。
• 中央アジアの民族は2000年BCEまではイランから移ってきた農耕民が中心だったが、2000年BCE以降Yamnaya民族のゲノムに急速に置き換わってきてカザフスタンを中心とするトゥーラン民族を形成する。
• このYamnayaゲノムを多く受け継いだ中央アジアの民族が南インド民族と交流して、2000-1000BCEにインダス民族を形成する。すなわち、現在のインド民族は、イランからの農民、Yamnaya、そして南インドの先住民のゲノムを中心に構成されていることになる。
• 最後に最も興奮したのは、現在のインドのカーストが、Yamnayaゲノムの割合と強く相関しているという発見で、カーストのトップを占める言語を管理する役目を担ってきた僧侶階級にYamnayaゲノムの割合が高いことは、言語を通した古代の支配関係が、そのまま民族内のカーストとして維持されている現実を見ることができ、民族の形成とは、階級の形成でもあることがよくわかった。

他にも多くの発見が述べられている論文だが、私の好みの結果だけを紹介した。いずれにせよ、新しい歴史学の時代が来たことを実感される力作だ。

我が国でも薬価が決まり、オプジーボとともに最も注目されているガン抗原に対する抗体とT細胞受容体シグナル伝達システムを組み合わせた受容体遺伝子を自己リンパ球に導入してガンを殺させるCAR-T療法も、特に小児の急性リンパ性白血病の治療には万能でないことがわかってきた。一番厄介なのがCAR=Tが抗原に反応して誘導されるサイトカインによる全身への影響とs脳神経の障害が副作用として多発する点だが、40−60％で再発が起こる。

今日紹介するロンドンにあるGreat Osmond Street Instituteと、Autolus Ltdが共同で発表した論文はこれまでのCAR-Tの問題の多くをなんとガン抗原として用いるCD19抗体の親和性をグッと下げたほうが効果が高く、副作用も少ない可能性を示す臨床研究でNature Medicineにオンライン出版された。タイトルは「Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR （小児のALL 治療に用いた低い親和性のCD19CAR―Tは従来のものと比べて体内での増殖と持続が促進される）」だ。

この研究ではガン抗原に結合したまま離れない場合、T細胞が疲弊する可能性があると考え、現在臨床に使われているよりCD19に対する親和性が40倍低い抗体分子を用いたCAR-Tを作成し、CATと名付け、現在利用されているCAR-Tと比較している。

おそらく抗原との結合・乖離を繰り返すことが可能になるため、試験管内で調べると白血病への細胞障害性が高く、またTNFの分泌効果も高い。

次に、モデルガン細胞を移植したマウスを用いた系にCAR―Tを注射して比べると、調べたほとんどのテストで従来のCAR-T(FMC63)のパーフォーマンスを上回ることがわかった。

この結果を受けて、骨髄移植を含む様々な治療にも関わらず再発した最終ステージの小児のALL患者さん17人にこの治療を試みている。このうち、CAR-Tを患者さんの末梢血から作成できたのが14人で、この患者さんたちの経過が詳しく述べられている。ただ、無作為化や偽治療などは行わない一種の観察研究だが、CAR-T治療の場合はこれが標準になっていると思う

さて結果だが、14人の内、白血病細胞が癌遺伝子で見ても完全に消えたケースは12例で、２例は全く反応しなかった。従って、低い親和性の抗体でも期待通り高い効果が得られる。しかし、ガンがCD19の発現を抑えてCAR-Tからの攻撃をする抜けて起こる再発が６例に見られる。これはガン自体の問題で、CAR-Tでは解決できないと思うが、今後この問題にどう対処するのか研究が待たれる。

フォローアップ期間がまちまちなので、最終結論を下すのは難しいが、2年目での生存率を５割程度と予想している。これはFMC63と大体同じレベルだが、最も大きな違いは、白血病が消えた後も多くの患者さんでCAR-Tが長期に維持されていることで、記憶型CAR-T細胞が出現したのではと議論している。

もう一つ重要な違いはFMC63と比べて副作用が低い点で、サイトカイン遊離による症状はグレード２まで、同じく、神経障害もグレード３まで行くのが１例だけだった。ただ、白血球減少症や、感染症などは同じようにおこる。

以上が結果で、まだ少数例だが十分期待できると思う。今後さらに多くの治療例を加えて最終結果が出ると思う。生存期間で見ると、大きく改善とはいかないようだが、多くのCAR-Tが競合できる環境が生まれるのは、患者にとってはありがたい。決してカルテルなど結ばず、効果と価格で競争して欲しいと思う。

私たちの認識は強く言語に影響されている。実際に網膜から入ってきたインプットは連続的な色彩として感じられているのだが、人間ではこれを様々な不連続な色の名前としてカテゴリー化して認識している。実際思い出す時色彩を鮮やかに頭の中に再現するのは、芸術家以外には簡単ではないと思うが、言葉を合わせて「服は何色だったか？」などと言語を組み合わせることで、過去のイメージもおおよそ思い出すことができる。

今日紹介するフランス ソルボンヌ大学を中心とするドイツ、英国３カ国からの共同論文は色は感じているのにその名前を言えなくなった一人の患者さんを解析して、色の表象と言語がどう連結されているのかを調べたいわゆる一例報告だが９月３日発行のCell Reportsに掲載された。タイトルは「Color Categorization Independent of Color Naming （色のカテゴリー化は色の名前を述べることとは独立している）」だ。

この研究は、脳梗塞により言語野を含む左側頭葉が広く障害されたフランスに長く在住している54歳のポルトガル人の症例解析で、急性症状の回復後も話はできるが読むことができない失語症とともに、色の名前だけが思い出せないという稀な症状を示すようになった。

これまでの研究で、言語が発達する前に色のカテゴリーが脳内で形成されることが知られていたが、その後言語が発達すると、言語によってカテゴリー共々再構成されるのではないかと考えられていた。とすると、この色の名前が出てこない患者さんを詳しく調べれば、色のカテゴリー、言語の関係をはっきりさせられるのではと期待して、一人の患者さんではあるが詳しく検討している。

まずこの患者さんが色の名前は出てこないが、黒とか灰色など色彩がないと名前は正常に出てくることを確認している。その上で、彼らが開発した色のカテゴリーが形成されているかどうかを調べるテスト（詳細は割愛する）を行い、色のカテゴリー化能力は卒中によっても全く障害されていないことを発見する。

実際、患者さんに空色を見せると、「これは空の色」と理解するし、赤を見せると「血の色」と言えるようにカテゴリーとしては理解できていることが予想されていた。

以上の結果から、言語は、私たちの色の認識をカテゴリーも含めて完全に再構成して、大人では言語と色認識の連結がまず最上位にくることが明らかになった。タイトルにあるように、言語化はカテゴリーとは独立していることになる。

最後にこの患者さんの脳の機能やネットワークを詳しく調べ、色認識のカテゴリーは両方の脳半球に分布しているのに対して、色の名前を声に出して告げるための言語野と色認識を連結させるハブが今回障害された左脳の側頭野に存在することがわかった。面白いことに、このハブを用いる認識の言語化は色だけで、色彩がないと灰色とか黒とか、問題なく名前が出てくることから、黒から白まで様々な段階の言語化は全く別のハブを使っていることもあきらかになった。

以上、言語について色々考えてきた私にとっては（HPの生命科学の現在）大変面白い論文だった。言語はもともと一つの単語は他の様々なイメージと連結されることでカテゴリー化する能力とともに発達する。その意味で、この患者さんには申し訳ないとは思うが、さらに様々なテストにより言語とは何かを考えるヒントが生まれることを期待する。

20世紀の後半に急速に進んだ免疫学によって、様々なクラスの抗体が抗原に合わせて産生され、時によってはアナフィラキシーショックなどが起こる細胞・分子メカニズムについてはかなり明らかになった。と思っているのは自分だけで、まだまだ抗体産生でもよくわかっていなかったことをこの論文を読んで思い知らされた。

今日紹介するイェール大学からの論文は、アナフィラキシーに関わる抗原に対する高い親和性を持ったIgEは、これまでIgE産生メカニズムとして提唱されていた、GTAT3によりIL-4産生に特殊化したヘルパーT細胞がB細胞のIgE産生へのスイッチを誘導するとする考えとは異なるメカニズムで誘導されることを示した研究で8月30日号のScienceに掲載された。タイトルは「Identification of a T follicular helper cell subset that drives anaphylactic IgE （アナフィラキシーに関わる濾胞性Tヘルパー細胞のサブセットの同定）」だ。

一般的な免疫反応は低下しているのに、アナフィラキシーだけが起こりやすい、逆説的な症状がDock8の突然変異で起こることが知られているが、このメカニズムは従来のIgE産生に関する考え方では説明つかなかった。この研究では、まずこの現象をマウスで再現しようと、Dock8がT細胞、B細胞で特異的に欠損したマウスを作成し、T細胞でDock8が欠損すると、高IgE血症が起こることを明らかにし、Dock8ノックアウトによりT細胞に起こる変化とそのIgE産生との関わりを詳細に調べている。膨大なデータが示されており、読み応えがある力作だが、ここでは全て割愛して、結論だけを箇条書きにする。

• T細胞でDox8が欠損すると、普通の免疫方法で抗原投与を行なっても、親和性の高いIgEが産生され、アナフィラキシーを起こす。この時、正常マウスにはほとんど存在しないIL4陽性、IL13陽性で、濾胞T細胞の特徴を持つT細胞サブセットが出現し、 B 細胞のIgEへのスイッチを誘導する。この時IL13とIL4の両方を同時に発現することが重要で、IL4だけではアナフィラキシーは起こせない。
• T細胞でIL21により誘導されるDock8は、このTサブセットが通常の免疫反応で出現してB細胞が必要のない時にIgEにスイッチさせるのを防いでいる。
• IL13陽性の濾胞性T 細胞は、正常マウスで高い抗原親和性のIgEを誘導してアナフィラキシーを起こす免疫プロトコルで、上昇する。単一細胞のRNA発現を調べることで、IL13,IL4陽性細胞は独立したT細胞のサブセットであり、自然免疫システムに依存しない、IL21の誘導が少ない免疫プロトコルで誘導される。
• これまでIgEを誘導するとして用いられてきた寄生虫をアジュバントとして用いる方法では、IL13を分泌する濾胞型T細胞は誘導できず、IL4によりスイッチは起こっても、親和性の高いIgEは産生されない。

以上のデータに基づき、IgEへのクラススイッチには２タイプ存在し、IgM産生B細胞がIL4によりIgEへ直接クラススイッチする場合は、抗原親和性が低いIgEが産生される。寄生虫に対する反応がこのタイプの代表（確かに考えてみると、寄生虫でアナフィラキシーが起こっては困る）。

もう一つのタイプは、リンパ節濾胞IL13分泌T細胞が誘導され、すでにIgGへスイッチしたB細胞がこのT細胞が分泌するIL4とIL13両方の作用を受ける場合で、この場合は抗原への高い親和性を持つIgEが作られアナフィラキシーが起こる。ただ、通常の免疫ではIL21により誘導されるDock8によりこの経路は抑えられているというシナリオだ。

これまでIgEは寄生虫感染への対応として進化したと個人的には思っていたが、この研究で示された特殊なT細胞依存性にアナフィラキシーが起こるとすると、アナフィラキシーも生物学的意義を持っているのかもしれないと思う。実際説明を割愛したが、この細胞はIL5も分泌して好酸球を誘導している。このような特殊反応がどう進化したのか、面白い課題だと思う。いずれにせよ頭が整理できる素晴らしい研究だと感じた。

統合失調症は動物モデルがほとんどないため、メカニズムに基づく治療法の開発が簡単でない。それでもこのコーナーで紹介しているように、iPS細胞を使ったり、病理標本を使ったりと少しづつ輪郭が見えてきているという段階だろう（統合失調症でAASJホームページを検索してもらうと４０近い紹介記事が出てくると思う。このような論文を読んでいてなんとなくわかるのは、前頭前野、海馬などの介在ニューロンの発生が発症に重要で、これを早期に正常化できれば、長期の改善が期待できるような気がしてくる。

今日紹介するスイス・バーゼルにあるフレデリック・ミーシャ研究所からの論文はこの期待を裏付けるのではと思わせる研究で９月５日号のCellに掲載された。タイトルは「Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model （遺伝的統合失調症モデルの認知ネットワークの機能異常を持続的に正常化する）」だ。

この研究は面白いのだが、タイトルのつけ方などから野心的すぎてミスリードされる危険をはらんでいる。この研究で用いられたモデルマウスはLgDel(+/-)として知られる、人間の22Q11欠失症に相当するマウスモデルで、人間の場合心臓発生異常から知能障害まで多くの症状を示す。免疫学で有名なディ・ジョージ症候群もこの中に入る。ただ、この論文の場合このモデルを「統合失調症モデル」と一言で片付けており、その結果この研究で調べられている症状が全て統合失調症に集約するような錯覚を与えるので注意が必要だろう。

少し批判的に書いたが、前頭前野、海馬（CA1,vH）で高周波の脳波の異常を指標にするなど、十分人間の統合失調症に対応させられる。この研究ではまず、LgDelモデルマウスで50Hz以上の高周波数の脳波発生が統合失調症と同じように前頭前野で低下していること、shifting taskと呼ばれる行動テストや社会性テストがやはり統合失調症と同じで落ちていることを確認している。

もちろん症状だけでLgDelを統合失調症モデルといってしまうと問題はあるが、著者らは前頭葉の皮質に存在する介在ニューロンでParvalbminを強く発現した集団が思春期を越しても発達しないことを発見し、病理的にも統合失調症モデルとしても似ていること、またこの結果モデルマウスでは介在神経数は同じでも、活動が抑えられていることを発見する。さらに光遺伝学的に介在神経を抑制することでLgDelと同じ症状

そしてこの研究の最も重要な発見、すなわちこのPV陽性介在ニューロンの発生は、海馬では早く始まるが、前頭葉の皮質で異常が発生するのは生後60日目から120日目までの、人間で言えば思春期から大人になる過程であることが示される。この思春期から成人になる過程で異常が急速に発生するのは統合失調症の発症に似ており、もしこの過程をなんとか正常化させられれば、PV陽性介在神経の発生を清浄化できる可能性が生まれる。

そこで、まず介在神経の興奮が低下していることがわかった抑制型に傾いているLgDelマウスを統合失調症でも用いられるドーパミン受容体を抑制する薬剤を投与すると、一過性だがPVを高発現する介在神経が増えγ波が回復することを確認している。

この結果を受けて、PV神経の抑制・興奮バランスが形成され、γ波が発生する前から10日間ドーパミン受容体抑制剤を連続投与することで、PV神経バランスを正常型に戻し、γ波の発生を含む様々な異常を持続的に治せることを示している。

さらにこの治療効果のメカニズムを探るため、症状に最も関わる海馬のvHあるいは、前頭前野に薬剤を局所投与する実験を行い、驚くことにどいちらかでPVバランスを回復させると、この効果がネットワーク全体に及び、異常の発生を長期的に抑えられることを示している。

結果は以上で、魅力的な結果なので、少なくとも22Q11症候群の神経症状の治療に用いるための準備が進められる予感がする。ただ、難関はまだ異常が発生しない発達期の脳にドーパミン受容体の抑制剤を全身投与するための条件で、局所的な投与も許されるのならいつどこに投与するのかをはっきりさせるためのさらなる前臨床試験が必要だと思う。重要な研究だと思うが、まだまだ道は長そうだ。

昼間でも眠たくなる私には想像できないのだが、若い時からあまり寝なくとも何の問題もないという人たちがいるようで、しかもその一部は明らかに遺伝性があることがわかっているらしい。今日紹介するカリフォルニア大学サンフランスシスコ校のグループは、これまでも短い睡眠でも普通に生活できている（と言うより長い時間寝られない）家族の遺伝子を研究しており、これまでに概日周期に関わるDEC2遺伝子を特定していた。

今日紹介する論文は同じように睡眠の短い家族を解析して、β１アドレナリン受容体の突然変異が短い睡眠しかできないと言う形質を引き起こすことを示した論文で9月25日号のNeuronに掲載されている。タイトルは「A Rare Mutation of β1 -Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors （β１アドレナリン受容体の稀な突然変異が睡眠と覚醒の行動を変化させる）」だ。

５世代にわたって４−６時間しか寝られないメンバーが多発する家族の遺伝子を調べ、男女を問わずshort sleeperの全てがβ１アドレナリン受容体（bAR1）の最も保存されている187番目のアラニンがバリンに変わっていることを発見した。さらにこの変異により、bAR1分子が不安定になりcAMP産生が低下する（すなわち機能が低下する）ことを明らかにしている。

誰がみてもshort sleepがbAR1の変異とは全く予想外で、本当かどうかマウスのbAR1に同じ変異を導入して調べている。予想通り、変異マウスの睡眠時間は全体で１時間ほど短い。さらに、起きている時間は普通のマウスより元気に動くこともわかった。すなわち、人の睡眠行動を再現できたことになる。

次にbAR1が発現している脳領域の中で睡眠に関わることが知られている脳のponsに焦点を当て、bAR1を発現している神経細胞の活性が覚醒時とREM睡眠中に高く、ノンREM睡眠時には活動しないことを発見する。すなわちPons背側の細胞が、覚醒を調節している可能性が示された。

これを確かめるため光遺伝学的にこの神経を刺激すると、覚醒時刺激が高まってもほとんど変化はないが、ノンREM睡眠時に活性化すると覚醒することがわかり、この神経興奮が覚醒を誘導することが明らかになった。

つぎにbAR1分子を不安定にする変異の脳生理学的検討を行い、夜間のpons背側神経の活動が高まることを発見し、bAR1の変異によりponsの活動の抑制されており、これが外れることで突然変異を持つ人はPons背側の活性が高まり、睡眠時間が低下すると結論している。

一つの家族の解析から、睡眠についての面白いシナリオを導き出すと言う面白い研究だと思う。人間でないと気づかないことがあることがよくわかる仕事だ。

大正時代にわが国で考案された神経症の治療方法、森田療法は現在も多くの精神科医に採用され、受けることができる。治療の要点は、神経症で現れる不安を取り除こうとせず、自分で認識してそれについて話をするように指導する。他にもプログラムに従った作業療法が行われるが、ようするにありのままの自分を知ることが核になっている。

もちろんこの時、自分の脳の活動を知ることはないが、最近脳の活動を見ながら自分で自分の行動を理解することで症状を取り除くNeurofeedbackと呼ばれるが注目を浴びている。内省的に自分を知るのではなく、主に脳波などを通して記録されている脳の活動を通して自分の脳を知りながら、自分でこの活動をコントロールする方法を習得することで、薬を使わない新しい治療法になるのではと期待されている。

今日紹介するイェール大学からの論文は、原因不明のチック症状を示すトゥレット症候群の症状を、機能的MRIでの脳の活動画像を見せることで治療しようとする試みで、Biological Psychiatryオンライン版に掲載された。タイトルは「Randomized, sham-controlled trial of real-time fMRI neurofeedback for tics in adolescents with Tourette Syndrome （リアルタイムのfMRIを用いたNeurofeedbakのトゥレット症候群の青年のチック治療の、無作為化試験）」だ。

この研究では通常用いられる脳波の代わりに、もっと正確に脳の特定の領域の活動がモニターできるfMRIを用いている。頭以外の場所で常に経験して困っているチックを自分で再現してもらい、その時活動する補足運動野を特定する。

次にこの領域の活動を見ながら、この活動をコントロールして、自分の思うようなパターンになるよう努力してもらう。コントロールの人には、脳の活動とは関係ない最もらしいパターンを見せ、コントロールを試みるように促す。

セッションが終わると、見たのは自分の脳の活動家、それともフェークのパターンかを聞いて、コントロールできるという意識が生まれているかを調べている。

結果は驚くべきもので、コントロールと比べると、チックの回数が約５％低下している。すなわち、チックが起こる運動野をコントロールしようと活動を見ながら努力するだけで、チックの回数を減らすことができると結論している。

実際には、治療中にどのような過程が進行しているのか、もう一つはっきりしない点もあるが、脳波よりはよりピンポイントで活動のコントロールを試みさせる点が、成功の秘訣かもしれない。

その原理はともかく、脳の活動を自覚してチックのような不随意運動を減らすことができるとは驚きで、これが本当なら全く新しい時代が始まった気がする。病気だけでなく、記憶力をあげたり、運動能力を高めたり、いろいろ新手が出てきそうな予感がする。

痛み受容体として最も有名なのはカプサイシンや熱に反応するイオンチャンネルTRPV1、これ以外にも様々な刺激に反応するTRPA1がある。例えば、玉ねぎを刻んで涙が出たり、ワサビでヒリヒリするのはこの受容体の反応であることがわかっている。

今日紹介するカリフォルニア大学からの論文はTRPA1(ワサビ受容体と呼ぶ)を強く刺激する物質の一つに黒サソリの毒があること、またその刺激メカニズムを解明した研究で、9月5日号のCellに掲載された。タイトルは「A Cell-Penetrating Scorpion Toxin Enables Mode-Specific Modulation of TRPA1 and Pain（細胞内に侵入するサソリの毒はTRPA1と痛みを様式特異的に変化させる）」だ。

この研究では様々な生物毒を集め、培養細胞に発現させたワサビ受容体の刺激をカルシウム流入で検出する実験系でスクリーニングし、強い毒素としてオーストラリアのblack rockサソリが分泌するペプチドを特定し、ワサビ受容体トキシン（WaTx）と名付けている。そしてこの分子を欠損したマウスを用いて、WaTxがワサビ受容体特異的であることを確認している。

次に、作用メカニズムを、膜の裏表を区別したパッチクランプ法で調べ、WaTxは細胞膜上で反応するのではなく、先ず細胞膜を通過して細胞内に入った後、ワサビ受容体の構造変化に重要な連結部に結合して、チャンネルの開いた状態を維持することで、神経を興奮させることを明らかにする。

WaTxは炎症を全く誘導せずに痛みだけを誘導することができるという、全くユニークな痛み誘導因子としての性格を持っている。同じようにワサビ受容体を刺激できるたとえばマスタードのオイルなどは、痛みを誘導すると同時に必ず炎症が起こる。

話は以上だが、WaTxが発見されたことで、他の複合因子の影響を完全に排除して、純粋にワサビ受容体による末梢神経細胞の興奮メカニズムを研究することが可能になる。しかし、サソリの毒がワサビの味とは驚いた。