NatureやScienceは一昨年、昨年の重要ニュースに脊髄性筋萎縮症のRNA薬が認可され効果を上げていることを取り上げた。これに続いて、新しい様々な遺伝子治療やRNA薬の開発についての話が論文として発表されるのではと、個人的に期待している。実際、MECP2重複症のように、マウスでは遺伝子治療の効果が明確になっている様な病気は多い。あとは、治療薬として開発する意図と、患者さんに広く利用できるコストをどう実現するかが問題になる。今日は、そんな期待を頭に置きながら、最近読む機会があった2編の論文を紹介したいと思う。

最初はペンシルバニア大学眼科を中心とするグループがNature Medicineに発表した先天性黒内症の遺伝子治療の報告でNature Medicineオンライン版に掲載予定だ。タイトルは「Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect （硝子体内へのアンチセンス・オリゴヌクレオチド注入の、視細胞のシリアの欠損によるLeber先天性黒内症の視力への影響）」だ。

Leber congenital amaurosは眼球振盪、瞳孔異常、そして重症の視力障害を伴う小児の遺伝的病気の総称で、現在では多くの原因遺伝子が特定されている。今日紹介する論文では、そのうちのcenter-Somalia protein290のイントロンの突然変異によりスプライシングがうまくいかず、視細胞でこのタンパク質の合成が阻害され、その結果視細胞の繊毛形成が障害され視力を失うケースを標的にしている。

このような強いスプライスドナーサイトの変異には、この部分を阻害するアンチセンスRNA を用いることで、正常のスプライシングが回復して病気を治療することができる。この治療は、したがって一回きりの治療で、定期的に遺伝子治療が必要になる。これまでの治験で、アンチセンスRNAの硝子体注射の効果を示す結果が出ており、この研究はこれをさらに十人の患者さんに拡大して効果を調べた第1相の治験だ。ともかく、効果をテストするため、視覚回復について詳細な検討がされているが、その詳細について深く理解するのは専門家でないと難しいだろう。もちろん私も専門家ではない。ただ、結果を見ると、一人の患者さんは自覚的にも他覚的にも著しい改善を見せ、光がみえるという段階から見ているものの輪郭がわかるほどになっている。この患者さんと比べると、残りの人の改善の程度は低いが、それでも様々な視覚を調べる指標が明確な改善を示すという結果だ。

面白いのは、RNAを注射してすぐにスプライシングが正常化しmRNAが生成されると考えられるが、実際の回復は3ヶ月後にようやくはっきりするという事実だ。なぜ一人の患者さんだけで著しい改善が見られたのか、あるいはこの回復までの時間経過の意味などな、今後さらに研究が必要だと思うが、眼科領域は遺伝子を局所に止めておけるという利点があり、遺伝子治療や核酸薬が最も利用される分野になる様な気がする。。

さて、遺伝子をデリバリーするためのキャリアーの研究も進んでいる。デリバリーというとすぐにリポソームなどが頭に浮かぶが、目的に合わせて本当に多様な開発が行われているということをうかがわせるのが今日紹介するマサチューセッツ工科大学からの論文で、核酸をネブライザーで肺の上皮に届かせる、肺の上皮特異的な遺伝子治療法の開発研究で、タイトルは「Inhaled Nanoformulated mRNA Polyplexes for Protein Production in Lung Epithelium（mRNAを吸入できる様にしたナノポリプレックスによる肺上皮でのタンパク質剛性）」だ。

ここでいうポリプレックスというのは、カチオン性のポリマーと核酸が複合体になった構造で、やはり核酸のデリバリーに用いられる手法で、すでに吸入による遺伝子治療の方法として開発が進んでいた。特に肺は嚢胞性線維症と呼ばれる遺伝子疾患を治す核酸薬の開発が進んでおり、これを吸入で肺上皮に届けたいと思うのは当然で、これまでも吸入用のカチオンポリプレックスが開発されていた。しかし、これまで開発されていたポリプレックスは長期間肺内に留まるため、さまざまな問題を引き起こすことが示唆されていた。この研究では、同じようなアミンの重合体だが、 生体内で分解されるポリプレックスを作ることに成功している。研究では、こうして完成させたポリプレックスがmRNAを肺上皮に導入し、タンパク質を合成できるか、ルシフェラーゼとCre組み換え酵素をマウス肺に導入する実験を行い、高い効率で肺の隅々までmRNAを細胞へ導入できることを示している。すなわち、安全で効率の高い吸入による遺伝子導入法が開発できたという結論だ。

しかし、元胸部内科医の直感でいうと、気管支拡張が進み、慢性感性が進むと、この治療は簡単でないように思う。すなわち感染により、吸入がうまくいかない可能性はある。したがって、遺伝子導入を感染が始まる前に行い、感染が起こるのを止めることが重要になるだろう。また、Cre組み換え酵素のmRNAを導入した実験をデータとして示しているが、この方がモデル動物の肺特異的遺伝子操作にも使えることを示したいのだと思う。臨床だけでなく、広く肺の研究に利用されていくように思う。

以上、遺伝子治療や核酸薬の開発が加速しており、一つでも多く遺伝子病が克服できることを祈っている。