千人規模のゲノム研究が可能になったおかげで、元々個別の個性を持つガンの共通性と特殊性を調べることが可能になった。実際気がついてみると、トップジャーナルに掲載されるガンの研究の多くが、つい先日紹介した京大小川研からの研究のように、1000人を超す対象を調べる研究になっている。とは言え、これらのガンの背景に、さらに100億人規模の人間の遺伝的多様性が存在することを考えると、ガンのゲノム多様性と形質について理解することは簡単でない。

今日紹介するイェール大学、エジンバラ大学、そしてハイデルベルグガン研究所からの論文は、ガンの多様性に寄与する遺伝的バックグラウンドについて、もう一度遺伝的に揃ったマウスの実験系へ戻って検討し直した研究で、7月22日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution（遺伝的バックグラウンドが実験的発ガンの方向性を決める）」だ。

この研究では一般的なマウス系統 C3H と B6 に加えて、東南アジアに分布するクリイロハツカネズミ (cast) 、及び同じく我が国では沖縄と東南アジアに分布するオキナワハツカネズミ (caoli) の4種類に発ガン剤を投与、発生してくる肝臓ガンのゲノムとRNA発現を調べ、発ガンに関わるホストの遺伝的バックグラウンドを調べている。この時環境面もコントロールするなど、かなり徹底した条件管理が行われている。

自然発ガンで見ると、C3H、B6、 cast、caroli の順番でガンになりやすく、caoli では通常発ガンを認めることはない。これに発ガン剤を投与すると、caoli でも肝臓ガンを誘導出来るが、600日潜在期間が必要だ。一方 C3H では200日、B6 と cast では300日ぐらいになり、発ガンに遺伝的バックグラウンドが大きく関わることがわかる。

ガンの変異には様々なタイプが分類されているが（人間ではSBS） 、これがマウスの系統により異なる。特に caroli では DEN1a と名付けたタイプが中心で、DEN1b は少ない。また、DEN2 タイプの背景には修復遺伝子の発現の差があることも示している。詳しいメカニズムはほとんど調べられていないが、このように突然変異の起こり方が遺伝的バックグラウンドで異なる。

変異遺伝子の染色体分布を見ていくと、他の系統では全く見られない、腫瘍内でのゲノム重複が caroli だけで高率に見られる。最も可能性の高い理由は、caroli でテロメアが短いことがこの異常に繋がっていることがわかる。Caroli がガンになりにくい理由も関係しているはずで、昔から言われているがテロメアも遺伝的バックグラウンドとして重要であることがわかる。

次にドライバー遺伝子を見ると、EGFR、Hras、Braf を中心とする MAPK 経路の活性化が全ての系統でドライバーになっていることがわかる。しかし、３種類のうちどの遺伝子変異が中心に来るかは遺伝的バックグラウンドが強く影響しており、例えば cast では EGFR 変異が選択される確率が高い。また、Hras 変異のうちどのアミノ酸変異が選択されるかを調べると、例えば C3H では全く起こらないアミノ酸変異が特定できる。おそらく、この変異はガンのネオ抗原として免疫サーべーランスに引っかかる可能性がある。

これまでのガン研究との絡みで重要なのは、MAPK ドライバー変異と相互作用する遺伝子発現 signature で、それぞれの系統で特徴的な転写パターンを認めることができる。特に、p53 を含むストレス応答、及び TGFβ を含む炎症反応に関わる転写パターンが系統ごとに異なり、ガンの性質を決めていることがわかる。

最後に、ガン細胞のクローン進化のパターンも変化することを示している。例えば C3H では最初のガンがあまり変化しないが、他の系統ではガン自体が多様化することがわかる。 結果は以上で、こんな簡単な遺伝的バックグラウンドの違いだけでここまで大きな変化が起こることに驚く。人間の遺伝的バックグラウンドを含めてガンを理解することの難しさを、改めて思い知らされた。時には実験の原点、単純化も重要だと思う。