5月16日:疾患iPSを用いる脳高次機能解析の困難(Molecular Psychiatry5月号掲載論文)
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5月16日:疾患iPSを用いる脳高次機能解析の困難(Molecular Psychiatry5月号掲載論文)

2014年5月16日
現役時代、iPS/ES研究の助成方針について意見交換のためアメリカNIHに行った時、iPSを用いた認知機能研究をテーマに助成をスタートすると言う話を聞いて、ずいぶん野心的プロジェクトだと驚いた。その後アメリカからこの方向性に沿った研究が発表されるのを見て、「細胞で認知機能の何がわかる」と決めつけないことが重要であること教えられた。アメリカでこの分野の先頭に立つのがFred Gageで、ヒトと比べる目的で、ゴリラ、ボノボ、チンパンジーのiPSを樹立するなど柔軟な発想でiPS利用を進めている。中でも2011年、統合失調症の患者さんから樹立したiPS由来の神経細胞を比べ、神経突起の結合性が統合失調症の患者さんでは低下しており、それをClozapineなどの治療薬で改善できると言う驚くべき結果を発表した。しかしその後音沙汰がないので、論文のための論文かと思っていたら、今日紹介する論文が5月号のMolecular Psychiatryに発表された。筆頭著者は2011年と同じでタイトルは「Phenotypic differences in hiPSC NPC derived from patients with schizophrenia(統合失調症患者由来のiPSから誘導した神経前駆細胞(NPC)の示す形質の違い)」だ。今度の仕事も以前と内容はほぼ同じで、4例の患者iPSから神経を誘導し、遺伝子、蛋白、機能を正常と比べている。今回は、彼らの方法でiPSから誘導される神経細胞が6週例の胎児脳に近いことを示した点が先ず新しい。これには以前紹介したアレン研究所で進むヒト胎児脳の遺伝子発現データベースの寄与が大きい。長期的視野を持つデータベース作りは見習う所が多い。遺伝子発現、蛋白発現についても以前よりは大規模な研究を行っている。結局個々の細胞のバリエーションが大きいためか、結果は以前の物と大分違っている印象がある。ネットワーク解析など以前とは異なる方法を用いた今回の比較結果で一番目立ったのが神経接着に関わる遺伝子の発現変化だ。また、蛋白発現の解析から、酸化ストレスと細胞骨格に関わる分子の発現に大きな差を見つけている。この分子発現と一致して、患者iPS由来神経細胞は移動性が低く、またミトコンドリアの障害と酸化ストレスが亢進していることが見つかっている。これらの結果は、統合失調症の患者さんの神経細胞は発生段階から異常があることを示唆している。ただ今回の結果は以前の結果と矛盾はしないが、しかし今回の論文で示された異常はClozapineなどの薬で全く改善しない。また本来行ってしかるべき以前の結果との比較はこの論文でほとんどされていない。幾つかの点で結果の一貫性がないことは明らかだ。多分著者達も解釈に困ったはずだ。しかしこの方向の研究に困難があるのは当然だ。全くめげる必要はないと思う。到底不可能と考えられることに挑戦する人達が多く出てくることが最も重要だ。私は両方の論文を評価したい。
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5月15日:自由意志(Psychological science オンライン版掲載論文)

2014年5月15日
先日京都大学の白眉プロジェクト主催のパネルディスカッションに参加した時、若手のコンピューター科学者が「自由意志」が本当にあるかどうかという問題を提起したのを見て、「自己と他」の問題をまじめに考えている若者がいるのだと少し喜んだ。私もデカルト以来克服できていない2元論や主観の問題は21世紀の重要な研究課題になると思っている。さて今日紹介する論文は、頭の中に形成された認識が,自分の発した言葉にどの程度影響されるのかを調べたスウェーデンウプサラ大学からの興味深い研究で、Psychological Scienceオンライン版に掲載された。タイトルは「Speaker’s acceptance of real-time speech exchange indicates that we use auditory feedback to specify the meaning of what we say(話し手は発語された自分の言葉を受け入れてしまう事から、自分が何を話したかを特定するのに音によるフィードバックを使っているようだ)」だ。心理学研究では問題を説くためどれだけ説得力のある実験プロトコルを考えるかが命だ。この研究では、画面に示される色を見てその色を言葉にした時、つぶやいた言葉の聴覚認識が、視覚情報によって脳内に形成された認識にどの程度影響するかを調べるための実験系がデザインされている。先ず被験者はパソコン画面の前に座り、自分のつぶやいた音も含め回りの音を完全に遮断するヘッドフォーンを装着する。その上で、250語ストループテストを行う。このテストは脳への入力間の干渉を見るテストで、この場合画面の文字を見たことによる入力と、それを発語した音を聞き直すことによる入力との干渉だ。最初は発語された音がヘッドフォーンを通してそのまま耳に入るようにし、途中で「今何と言った?」と質問を行い、被験者が認識している内容を確認する。最初のうちに被験者のつぶやきを録音し、後半は録音した音だけ画面の文字と連動させてヘッドフォーンを通して聞かすようにする。このとき、スウェーデン語の「灰色 [ɡɹoː]」と「緑[ɡɹoːn]」の発音が似た2語は音をすり替えて聞かせ、「今何と言った?」と聞いた時、耳で聞いた音のに影響される程度を調べている。つぶやきを聞かせるタイミングを決める必要があるなど実験的詳細が重要だが全て割愛する。要するにつぶやいた音によって、視覚的に入って来た認識がどう影響されるかを見るためにはうまくデザインされたプロトコルだ。結果は予想通り(?)で、聞こえたぶやきの意味をそのまま答える被験者が4割に達し、さらに答えが最終的に視覚から得た認識と同じ場合も、自信がないそぶりを示したケースが4割に達している。合わせると、耳から入った音に影響されたケースが8割に達することになり頭の中で最初に形成されたイメージがいかに不安定かを明確に示す結果だ。しかし私たちはこのことを経験的に知っている。例えば、電車の最前列車両に乗ると、運転手さんの点呼の声が聞こえるのはこの証拠だ。しかし科学的に一つ一つ経験的事実が確認されるのは素晴らしいことだ。詳しくは紹介できないが、最近読んだ論文の中に、自分の認識に割り込んでくる他人の脳内にあるイメージを扱った面白い研究があった。The Journal of Neuroscience4月30日号に掲載されたコーネル大学からの仕事で、「On the same wavelength:Predictable language enhances speaker-listener brain-to-brain synchrony in posterior superior temporal gyrus (波長があう:言葉が予測できると、話し手の脳と、聞き手の脳が後部上側頭回で同調する)」と言う論文だ。内容は、簡単な図を見た後、その図についての他人の説明を聞くと、次に同じ絵を見た時の脳上側頭回の反応が話し手と聞き手で同調すると言う結果だ。他人に影響され易いのはわかっていたが、しかしMRIによる測定結果として示されると不思議と納得する。苦労しながらも脳の根本問題に対して様々な取り組みが行われているのを実感して楽しんでいる。
カテゴリ:論文ウォッチ

5月14日:瀰漫性胃がんのエクソーム解析(Nature Medicineオンライン版掲載論文)

2014年5月14日
胃がんは日本人に多いがんだったが、がんの中でも治療成績がよく進行がんも含めて5年生存率は6割を超える。しかし胃がんの中でスキルスがんとして知られる瀰漫性のタイプは発見が難しく、また進行も早いため5年生存率は2割を切るのではないだろうか。昨年友人をやはり瀰漫性胃がんで失ったが、発症から半年で亡くなってしまった。この瀰漫性胃がんのエクソーム解析が東大のグループからNature Medicineオンライン版に報告された。タイトルは「Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse type gastric carcinoma (瀰漫性胃がんに高頻度に見られるRHOAの活性型突然変異)」だ。元々このタイプのがんは組織反応が強く、がん細胞だけを集めるのが難しい。そのため解析が遅れていたようだが、この研究でも得られたサンプルに含まれるがん細胞の比率は高い場合でも60%、低い場合だと20%しかない。この問題を克服しながら、正常細胞とがん細胞を比べている。当然これまで胃がんで知られていた突然変異が瀰漫性胃がんにも見つかっている。ただ見た所、間違いなく新しい創薬標的の可能性のある分子はこの中には含まれていない。この研究のハイライトは、普通の胃がんには全く見つかっていなかったRHOAと言う分子を活性化させる突然変異が25%の患者さんに見つかり、さらにこの分子の関わるシグナル経路の分子の突然変異も入れると4割近い患者さんで、RHOA経路の活性化が見つかっていると言う点だ。カドヘリンと呼ばれる接着分子の突然変異も瀰漫性に特異的な突然変異だ。私はもちろん胃がんについては素人だが、しかし、瀰漫性胃がんでこの2つの遺伝子に突然変異があると示されると妙に納得する。何故かと言われると困るが、RhoAは細胞骨格の変化と細胞増殖の両方に関わる事が知られており、瀰漫性の胃がんで活性化されている分子としての資格は十分だ。一方細胞間の接着に関わるカドヘリンも、組織からがん細胞がこぼれて増殖する性質を説明する。残念ながら今回の仕事では瀰漫性胃がんでなぜ組織反応が強いのかを説明する事は出来なかったようだ。この性質は膵臓がんにも見られる、予後の悪いがんの特徴なので是非この原因も突き止めて欲しいと期待する。いずれにせよ、RhoAシグナルについては薬剤開発の可能性が十分ある。論文でも、この分子の発現が抑制されるとがんの増殖を抑制できる事が示されており、期待したい。胃がんについて全ゲノムも含め更に包括的に行われた研究がファイザー製薬と香港大学のグループからNature Medicineに掲載されていたが、エクソームから得られる以上の驚くべき結果が示される所までは至っていないようだ。今後ゲノム分野の情報処理技術の一段の進歩が必要だろう。しかしファイザーと聞くと、我が国の製薬企業がゲノムに対して真剣に取り組んでいるのか大いに心配だ。
カテゴリ:論文ウォッチ

5月13日老化の体液説(Nature Medicineオンライン版掲載論文)

2014年5月13日
ヒポクラテス、ガレヌスといった昔の医学では身体の中の体液のバランスの乱れが病気の原因とされていた。このため治療では、瀉血やヒルに血液を吸わせるなど、このバランスを戻す事が重視された。その後臓器別の疾患概念、あるいは細胞病理学が主流になるとともに、体液説は医学から消えて行った。しかし今でも書店に行けば一種体液説とも言える観点に立って病気を解説する本が多く売られており、私たちの意識の中に根強く体液説は生きている観がある。驚く事に、体液説は一般人だけに受け継がれているわけではなく、科学者の中には現代版体液説を研究している人達がいる。このグループは通常パラビオーシスと呼ばれる方法、即ち2匹のマウスの血管をつないで体液を共有させる方法を使う。特に研究が進んでいるのが、若い体液で老化組織を若返らせる事が出来るかについての研究だ。これまでパラビオーシスにより様々な組織の幹細胞が若返る事が示されて来た。今日紹介する論文は記憶に関わる脳の海馬の神経結合の可塑性がパラビオーシスや若い動物の血液を注射する事で若返ると言う事を示すカリフォルニア大学サンフランシスコ校研究で、Nature Medicine オンライン版に紹介された。タイトルは「Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice(若い血液は老化に伴う認知機能とシナプス可塑性の低下を元に戻す)」だ。研究では先ず若いマウスと年寄りマウスをパラビオーシスで結合して5週間待ち、海馬での遺伝子発現を調べ、遺伝子の発現パターンが若返っている事を見つけている。特に脳の可塑性に関わる遺伝子の発現が元にもどった事から、神経軸索から出ている突起を調べると、突起は増加し若返りが観察される。この分子・細胞上の変化が実際の生理機能に反映されているのかを生理学的に調べると、確かに電気生理学、記憶テストなどで改善が見られている。特に記憶は、パラビオーシスではなく、若いマウスの血清を毎日注射する事でも改善する事から将来脳の若返り薬を開発する可能性を期待させる。薬剤開発までには分子メカニズムを明らかにする事が必要だが、残念ながら若い血液が神経細胞のCrebと言う分子のリン酸化を高める事でシナプス可塑性を促進している事以外は明らかでない。特に若返り血清成分についてはまだ闇の中だ。論文を読んで、体液説の伝統が科学にも受け継がれている事を実感する。しかしドラキュラ伝説もまんざらウソではなさそうだ。
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5月12日:ダーウィンフィンチの自助努力を助ける(Current Biologyオンライン版掲載論文)

2014年5月12日
多くの野生生物が絶滅の危機にあるが、ほとんどは私たち人間が原因を造っている。人間の生活圏の拡大による環境破壊は主要な原因だが、野生生物が保護されている場合でも、様々な人的原因で野生生物は危機にさらされる。今日紹介する論文は、ダーウィンの名前がついているダーウィンフィンチを守るためのユタ大学のグループの研究で、オンライン版のCurrent Biologyに掲載された。タイトルは「Darwn’s finches combat introduced nest parasites with fumigated cotton(人間が持ち込んだ害虫に対してダーウィンフィンチは消毒された綿を使って戦う)」だ。ガラパゴスに住むダーウィンフィンチの大きな多様性にダーウィンは強い感銘を受けたと言う。ただガラパゴスのダーウィンフィンチも今は人間によってガラパゴスに持ち込まれた様々な害虫に悩まされているらしい。中でも巣に卵を産みつけるイエバエの幼虫に血液を吸われる事で、無事に育つヒナの数が減っている。このグループはこれまでの生態観察に基づき、このハエを巣から退治する名案を思いついた。消毒薬のついた綿を巣の近くに置いておき、フィンチの巣作りの際この綿を使うようにしむける戦略だ。結果は予想通りで、消毒薬がついているかどうかに関わらず、フィンチは綿を巣のクッションとして利用する。ヒナが育った後巣を回収して調べると、消毒薬で処理した綿を使った巣のなかの害虫は半減しており、消毒済み綿が1g以上使われた場合はほぼ絶滅に成功している。もちろん人工的に造って消毒薬を噴霧した巣を用意する事も出来、その効果は確かめられているのだが、今回示された巣作りの際の材料として消毒薬が噴霧された綿を提供する方が多くのフィンチに対応できる。地道な努力が科学的に進んでいる事を実感した。
カテゴリ:論文ウォッチ

5月11日:ゾウリムシの自己(Natureオンライン版掲載論文)

2014年5月11日
今日は少し難しい話だが、誰でも知っている生物ゾウリムシの話だ。皆さんはゾウリムシはどれも同じだと思っているだろうが、本当は奇数(O)と偶数(E)と呼ぶ2種類が存在している。ゾウリムシで雄、雌にあたる組み合わせだ。更に驚く事にそれぞれのゾウリムシには核が二つあり、生殖核(小核),栄養核(大核)と呼ばれている。ゾウリムシが活動するために働いているのは栄養核だけで、栄養核にある遺伝子だけが転写、翻訳されている。一方生殖核は生殖時まで全く動かず、活動は抑制されている。またO,Eの区別があっても生殖核ゲノムには差がなく、栄養核が出来る時にこの差が新しく継承される。言って見れば私たちの身体の体細胞と生殖細胞の区別が、継承されるゲノムに存在するのではなく、遺伝子編集で接合の都度それぞれ独自の型を持った栄養核へとリプログラムしている。接合が起こると生殖核が活性化され、減数分裂(2つになる)し、2つの核の一つを互いに交換。交換後、2つの核を融合。そして出来た新しい生殖核から新しい栄養核の形成と古い栄養核の消去。この過程で遺伝子編集を行うという複雑な過程が進む。あまり研究者はいないのではと思われるだろうが、ゲノム解析が容易になった事で急速に研究が進んでいる生物だ。今日紹介する研究は先ず、E,Oの区別が接合後も片方の細胞だけに継承されるメカニズムを明らかにしようと試みたフランスからの研究で、Nature オンライン版に掲載された所だ。タイトルは「Genome-defence small RNA exapted for epigenetic mating-type inheritance(ゲノムを守るためのsmall RNAは接合タイプのエピジェネティックな継承にも流用されている)」だ。研究では先ずE型でだけ発現している遺伝子mtAを特定し、これらの遺伝子をきっかけに、なぜ接合後、片方がE、もう片方がOになるメカニズムを追求している。詳しい実験は省いて最終結果だけを紹介しておく。先ずこmtAはE型個体の繊毛に発現されており、O型だけを選んで接合するための必須分子だ。E型だけにmtAが発現している事は、当然栄養核の遺伝子の違いを反映している。即ちE型だけでmtA遺伝子の転写が起こっている。ではなぜE型でだけで転写が起こるのか。調べてみると、転写を指令する遺伝子部分(プロモーターと呼ぶ)がE型では正常なのに、O型ではプロモーター部分の特定部分が除去されてしまって機能しない事がわかった。ではなぜこの差が生まれるのか。実はゾウリムシの生殖核には栄養核にはない短い配列が何万も存在している。一部は生殖核の活動を押さえるために存在する生理的な配列で、残りはトランスポゾンと呼ばれる機能のない動く遺伝子だ。この挿入配列のため正常の遺伝子がズタズタに中断されており、そのままでは遺伝子が機能せず転写が起こらない。そのため生殖核から栄養核が出来るとき正確に一つ残らず削除される。このとき栄養核に必要な部分とそうでない部分を決め、介在配列を除去するために極めて巧妙なメカニズムが働いている。まず接合が起こると生殖核から全ゲノムをカバーする短いRNAが転写される。つぎにこのRNAは栄養核のDNAと反応し、結合するRNAは古い栄養核とともに全て取り除かれる。この引き算の結果栄養核に必要でない部分のRNAだけが残るが、この残ったRNAが今度は生殖核が栄養核になる時生殖核由来のDNAと反応し、反応部分を除去する。これにより、生殖核ゲノムから栄養核に必要な配列以外は全て正確に排除される。ゾウリムシで自己を決めているのは栄養核の遺伝子で、生殖核の遺伝子はこの編集過程を経て前の栄養核と同じ自己遺伝子だけを発現するようになる。このメカニズムを、生殖核ゲノムを交換した後も、E型はE型、O型はO型だけになるために使う。即ち、生殖核のmtA遺伝子のプロモーターの端にある短い介在配列がE型では自己(栄養核にある)として認識され除去されないが、O型では他(栄養核にない)と認識され除去される。結果、生殖核の遺伝子配列は同じでも、E型ではmtA遺伝子のプロモーターが長いまま、O型では機能のない短いプロモーターが常に自己として栄養核に再生産される。このようにゲノムは同じでも、異なる遺伝子の発現パターンを安定に継承するためのメカニズムなので、この論文は「エピジェネティックな継承と」タイトルをつけている。生物の多様性に本当に感心する。しかし、私の説明ではチンプンカンプンだと立腹されている読者を感じる。生命のメカニズムを知るためには、かなりの予備知識が必要な事も多い。是非リケジョのメンバーにゆっくり話して見たいテーマだ。
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5月10日:手術中流れ出した自己血液をその場で再利用する心臓手術(6月発行予定Anesthesia and analgesia誌掲載論文)

2014年5月10日
読んで驚いたので紹介しておく。体外循環システムを使う心臓手術には大量の血液が必要だ。しかし我が国でも輸血用血液は慢性的に不足している。また、輸血自体保存による血液の変化で問題が起こる。これに対応するために手術中に出血した自分の血液を回収して使ったらと誰でもが考える。私は自分で手術をした経験がないが、横で見ていてやはり手術をしながら血液も回収してと言うのは手間がかかり過ぎ、手術がおろそかになる危険もある。とは言え背に腹は代えられなく、これに挑んだのが今日紹介する論文で、6月に出版される麻酔科の雑誌Anesthesia and Analgesiaに掲載された。タイトルは「Impaired red blood cell deformability after transfusion of stored allogenei blood but not autologous salvaged blood in cardiac surgery patients (心臓手術の際、保存他家輸血では起こる赤血球の形態異常は術中回収自己血輸血では見られない)」だ。2−3時間体外循環が必要な心臓手術を、術中回収自己血のみ、他家血主体+自己血、自己血主体+他家血の組み合わせで行い、術中及び術後1、2、3日で以上赤血球の数を調べている。結果は明瞭で、術中回収血液だけで十分手術が可能な事だけでなく、他家輸血で起こる以上赤血球の出現はほとんどなかったと言う結果だ。私は我が国でどの程度この方法が使われているのかよく知らないが、「モッタイナイ」の思想が血液ドナー不足を補ってくれる事は間違いない。保険収載を是非考えるべきだと思う。
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5月10日:シロクマの進化(5月8日号Cell誌掲載)

2014年5月10日
ゲノム研究によって生物の種が分岐する過程がかなりの確度で理解できるようになって来た。分岐してそれほど時間がたっていない生物種を選んでゲノムを比べる事が今世界中で行われている。例えば、私たちとネアンデルタール人やデニソーバ人のゲノムを比べる事で、40万年前に分岐した後も交雑が起こっていた事などが確認できた。今日紹介する研究はシロクマとヒグマのゲノムを調べて、両者が分岐した後シロクマがより極地に適応して行った過程を明らかにしようと試みている。深センにあるBGIとアメリカやデンマークのグループの共同研究で5月8日号のCell誌に掲載された。タイトルは「Polulation genomics reveal recent speciation and rapid evolutionary adaptation in polar bears(集団ゲノム科学によりシロクマの種分化は最近起こり、また急速に適応進化を遂げた事が明らかになる)」だ。研究では世界各地からシロクマ、ヒグマのDNAサンプルを集め、全ゲノムを解読後、様々な情報処理方法を駆使して種分化の様々な問題にチャレンジしている。結果をまとめると、シロクマとヒグマが分岐したのは以外と新しく、約50万年前と計算できる。私たちがネアンデルタール人と別れた位の時間なので、人間とクマの比較は今後重要になるのではないだろうか。シロクマは30万年前急速に数が減少している。すなわち強い選択圧にさらされその間に極地への適応が進んだようだ。極地へと完全に移動するのは大体10万年前後で、それ以前にはシロクマからヒグマへの遺伝子流入が見られる。一方、ヒグマの集団サイズは比較的安定に保たれ、その後10万年位に急速に増大している。次に極地への適応に必要だった遺伝子を明らかにするため、ヒグマから大きく変化している遺伝子、即ち選択圧にさらされた遺伝子をリストしている。先ず、ApoB、LDLなど悪玉コレステロールと関わるとして心配する遺伝子がリストされてくる。シロクマの皮下脂肪は厚く、血中コレステロール値は高い性質に一致する変化だ。脂肪の高い食事を処理し、寒冷に耐える身体を作る事が極地への適応に重要であった事がわかる。一種適応的動脈硬化を起こしているように思えるが、事実それに対応するように心筋の機能に関わる遺伝子が変異しており、その中には心筋症の原因である事がわかっている遺伝子も含まれている。最後に無論メラニン産生に関わる遺伝子も変化する。私はこの分野は少しわかるが、色素に関わる遺伝子の中には生命機能に重要な物が多い。しかしシロクマではうまく重要性の低い遺伝子が選ばれ変異している。いずれにせよ40万年と言う短い期間にこの様な大きな動物が大きな遺伝子変化を遂げる事が出来たのには感心する。今後極地で埋もれた熊の化石などが得られる事だろう。事実70万年前の馬の化石の全ゲノムが解読されている事を考えると、進化研究にとってわくわくする情報が出てくる期待がある。この論文を読んでもう一つ感心したのは、北京ゲノム研究所(BGI)の躍進だ。神戸にも支所があり、日本でも安価にゲノムシークエンスを提供するので重宝されている。多くの人は安いシークエンスサービス会社と誤解しているかもしれないが、この研究所の活動はサービス提供を超えて拡がり、素晴らしい研究集団が生まれている事を感じる。Nature communication誌の最新号にはやはりGDIからクモゲノムの研究が発表されていた。ゲノム情報処理を実際に行うなかでしかゲノムから様々なヒントを得る能力がある人材は育たない。翻って我が国を見ると、この分野でのシェアはどんどん落ちており、人材が枯渇して行く心配が大きい。この分野では中国の力と戦略性に脱帽する。
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5月9日:臍帯血幹細胞の試験管内増幅(5月8日号Journal of Clinical Investigation掲載論文)

2014年5月9日
山中iPS論文の影響は多能性幹細胞へのリプログラミングを超えて拡がりを見せている。4月26日に紹介した分化した血液細胞の幹細胞への若返りの論文を読むと、長い伝統を誇る血液幹細胞研究分野でも理屈はともかくリプログラミングを試してみることも有りかなと言う気持ちにさせる。今日紹介する論文もそんな一編で、ヒストン脱アセチル化阻害剤(HDACI)が染色体のリプログラムを介して臍帯血の試験管内増幅を可能にする事を示す論文だ。NYマウントサイナイ病院からの論文で5月号のJournal of Clinical Investigationに掲載され、「Epigenetic reprogramming induces the expansion of cord blood stem cells(エピジェネティックリプログラミングにより臍帯血幹細胞の増幅が誘導される)」がタイトルだ。タイトルにリプログラミングと書かれていても、山中さんのように多能性細胞に発現する遺伝子を導入したわけではない。VPAと呼ばれるヒストン脱アセチル化阻害剤(HDACI)を使って、DNA鎖とヒストンの結合を強めるアセチル化を阻害する事でヒストンの結合を弱め、遺伝子の転写を促進する方法が使われている。乱暴に言うと、DNAの転写を全般的に高めただけの方法だが、がんの治療などにも利用されている。実験自体は簡単だ。通常血液増殖因子を用いて臍帯血を試験管内で増殖させると、幹細胞が失われて行く。この系にVPAを加えて効果を見たのが研究の骨子だ。結果は期待以上で、VPAを加えた時だけ血液幹細胞が維持され増殖する。示されたデータのほとんどは、機能的幹細胞が確かに増幅している事を示すための実験結果で、これでもか、これでもかと実験が行われている。最終的には免疫不全マウスに注入したとき長期にヒトの血液細胞を造り続ける幹細胞の頻度が測定され、幹細胞が30倍に増幅している事を確認している。そしてiPSと同じ様なメカニズムが臍帯血増幅にも働いている可能性を示している。もちろんヒストンがゆるみ、遺伝子発現が乱されるだけでもリプログラミングと言ってもいいのだが、この論文ではVPA処理によりESやiPSに発現するOct4, Sox2, Nanogの多能性因子が発現し、更にこの発現を止めると臍帯血の増幅が出来ないことを示している。無論、ES/iPSまで戻るわけではないが、この結果に基づいて、たしかに「リプログラミング」がこの現象のメカニズムである事を強調している。骨髄移植と比べると臍帯血移植はドナーの負担がなく、骨髄ドナーが慢性的に不足している我が国で特に普及が著しい。しかし得られた臍帯血中の血液幹細胞の数が少ないため、成人の骨髄移植には一人のドナーからの臍帯血では足りないと言う問題がある。もしこのような簡単な方法で幹細胞が増幅するなら、臍帯血移植の用途は格段に拡がり、特に我が国が受ける恩恵は大きい。もちろん問題もある。多能性因子の発現により安全性が損なわれないか。VPA処理自体は特異的なリプログラミング誘導法ではない。なぜ都合よく多能性に関わる遺伝子が選択的に発現するのか、STAP細胞と同じ様な問題が残る。他にも私がレフリーなら、成人の骨髄細胞でも同じ事が言えるのか、マウスではどうかなど情報を求めるだろう。とは言え、4月26日に紹介した論文も含め、培養血液幹細胞による骨髄移植の実現は確実に近づいている事を実感する。
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第19回未承認薬等検討会議 (厚労省)

2014年5月8日

4月22日に掲題「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」が開催され、昨年8月1日~12月27日に募集した「第3回開発要望(第1期)」(なお、今回から随時受け付けが加味され、短期間に集中的に応募を求めた第1~2回開発要望とは募集方法が変えられた。)の応募結果が報告された。

今回は約40の学会や団体から80件の要望と、募集期間の長期化にも拘らず、これまでの開発要望募集に比べて数分の一と大幅に減少している。この内、未承認薬8件と適応外薬2件の計10件については、今回から導入された「優先的に取り扱う対象」とされている。この数字を同検討会議は「未承認薬の問題が解消してきたことが実感できる」と評価しているが、応募対象薬物に対する厳しい条件から、条件を満たす候補薬物は世界を見渡しても見つけにくくなっており、そのとおりなのであろう。

いわゆる「ドラッグラグ」の解消を目的にした、過去5年間の厚労省と未承認薬等検討会議の尽力の成果であるが、「開発の必要性あり」とされたそれぞれ候補薬物の評価書の詳細、精緻、的確な内容とその後の開発と承認の結果を見ると、各難病治療の第一人者や開発経験者による審査体制の構築・確立も大いなる成果に挙げられる。

一方、我が国にも治療方法や治療剤が全くない数千種の稀少難病と数百万人のそれらの患者が存在するが、乏しい国内に対して欧米にはこれら稀少難病に対する新しい原理や機作に基づく候補化合物や稀少薬指定され治験中の薬物が多数存在し、バイオベンチャー各社において活発に開発が進められているものの、海外で既登録が要件とされこれら物質の応募は門前払いされるため、本未承認薬等検討会議で審理されることはない。今回構築された世界に誇りうる高度な当該審査とフォロー体制をもってすれば、他国でのデータ、審査と承認を要件とする現在の未承認薬等検討会議での採択条件を緩和し、開発中の稀少難病治療用薬物に対しても我が国独自の基準と能力で審理・判断して選択し、「開発の必要性あり」との決定も十分できるものと思われ、またこの決定を拠り所に開発に踏み出すベンチャー企業が現れるのを期待できる。

小児の稀少難病は、殆どが進行性であり、治療方法もなく日々悪化をおそれて生活し介護されている。遺伝性の疾病であることが多く、人種や環境に関係なく等しく一定の確立で発症して、国内のみならず世界中の難病患者と家族が治療薬の出現を熱望している。遺伝性疾患であることは、ゲノム創薬や分子標的薬など最新の創薬手法に馴染むとされ、創薬研究や薬効評価の対象の一端に何れかの稀少難病も加えられることを切望する。アベノミクスで成長戦略を担う日本版NIHにおけるテーマとしても取り上げて欲しい。因みにここ数年に出現した国内の新薬ブロックバスターは稀少難病治療薬で占めており、世界的にもブロックバスターのかなりが稀少難病治療薬である。

この機会に参考資料として、 以下に厚労省が発表した第1回~第3回未承認薬等検討会議での検討結果と進捗の纏めを引用します:

(1)第1回未承認薬等検討会議(募集期間:2009.6.18~8.17)。応募374件、評価186件、開発要決定(未承認薬57件:適応外薬129件)。

開発・承認状況:http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-11121000-Iyakushokuhinkyoku-Soumuka/0000035155.pdf

(2)第2回未承認薬等検討会議(募集期間:2011.8.2~9.30)。応募290件、評価140件、開発要決定(未承認薬20件:適応外薬60件)。開発・承認状況:http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-11121000-Iyakushokuhinkyoku-Soumuka/0000044392.pdf

(3)第3回未承認薬等検討会議(募集期間(第1期):2013.8.1~12.27)。応募80件。募集結果:

http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-11121000-Iyakushokuhinkyoku-Soumuka/0000044388.pdf    (田中邦大)