最近ガンの論文を読んでいると、Precision Medicineという言葉をよく目にする。我が国の中村祐輔さんがテイラーメイド医学と呼んでいたものに近い概念で、ゲノム情報を使って患者さんを正確に分類し、効くことが予想できた薬剤だけを使う、と言った意味で使われている。今日紹介するハーバード大学からの論文はPrecision Medicineの可能性を肺がんで確かめた研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「EZH2 inhibition sensitizes BRG1 and EGFR mutant lung tumors to topoII inhibitors (EZH2阻害により、BRG1やEGFR遺伝子に突然変異のある肺がんはTopoII阻害剤に感受性になる)」だ。見慣れない略語が並んで読む気がなくなると思うが、EZH2はH3K4ヒストン分子の２７番目のリジンをメチル化する遺伝子エピジェネティック制御に関わる分子だ。これまでのデータから、EZH2を発現す腺癌は予後が悪いことが知られていおり、この研究ではEZH2阻害剤を使うときのPrecision Medicineの確立を目指している。同じように、TopoIIも肺がんでよく使われる薬剤エポトシドの標的分子で、DNAのよじれを直す働きを持ち、複製には必須の分子だ。この研究では、がん細胞株を使って、エポトシド治療の際にEZH2阻害がより効果がある腫瘍と、逆効果の腫瘍を分類している。そして、EZH2阻害剤が効果を示したガンの多くが、BRG１とEGFRの突然変異を持っている一方、逆効果だったほとんどのガンでこれらの遺伝子は正常であることを見つけている。BRG１もEGFRも肺腺癌で最も多く見られる突然変異で、EGFRは細胞の増殖レセプター、BRG1はエピジェネティックス制御に関わる分子で、それぞれ作用機序はまったく違う。しかしこの結果から、EZH2とエポトシドの効果は、EGFRとBGR1の突然変異の有無を調べることで予測可能で、この薬剤を使うPrecision Medicine は、まずどちらかに突然変異があるかを確認して治療を行う必要があると結論できる。これがこの研究の全てで、残りの実験ではメカニズムの解析が行われ、１）マウス肺がんモデルでBRG1,EGFRに突然変異のないガンではこの薬剤の組み合わせがガンの増殖を早める、２）EGFR突然変異によるガンでは大きな効果がある、３）EZH2阻害によりBRG1が誘導されTopoIIの効果を打ち消す、４）EGFRの突然変異はBRG1を抑制するためEZH2の効果があることなどが示されている。いずれにせよ、ゲノムを調べずこの治療を受けてしまうと、ガンがより増殖してしまうことは確かだ。私が医者になった時から４０年、肺がんは組織で分類し、その分類に応じた薬剤を使うことが続いてきた。確率の高い薬剤を試行錯誤で使うという方法だ。ガンのゲノム解析は、これを大きく変えつつあり、この結果に基づき薬剤を選択するPrecision Medicineへの期待は高い。しかし、このPrecision Medicineを我が国はどう実現しようとしているのか、我が国の政策からは全く見えてこない。

専門家以外の人がMDSと聞いてもなんのことかわからないだろう。これは骨髄異型性症候群（Myelodisplastic syndrome）の略で、文字通り骨髄細胞の形態異常を伴う貧血を主症状とする病気だ。まだまだ分からないところの多い病気だが、血液幹細胞に起こる突然変異で生じた異常細胞が、正常幹細胞を骨髄から追い出し貧血が起こると考えられている。最終的に白血病化することが多く、今では白血病の一種として治療が行われる。もともと年齢とともに増加する病気だが、高齢化した被爆者の方では、さらに発症頻度が上がり、被爆国の我が国が重点的に取り組むべき病気だ。特に高齢者では骨髄移植等、根治的な治療は望めなかったが、最近レナリドマイド（Ikarosという転写因子を分解する）やDNAメチル化阻害剤が使われるようになり、根治は難しいものの少しづつ病気のコントロールが可能になってきていた。特にDNAメチル化阻害剤がこの疾患に効くことが報告されたときは私も大変驚いた。グローバルにメチル化を阻害してどうしてMDSが改善するのか？私たちもこれを調べたいと、阻害剤の一つデシタビンの第1/2相治験に合わせてMDS細胞のメチル化状態を調べるべく着々と準備をしていた時、突然我が国での治験中止が決まり、全てがご破算になって大慌てした思い出がある。この時使われたプロトコルは、20mg/平米を週３−４回投与するものだったと思う。治験が先行していたアメリカでの結果をうけて中止が決まったのだが、今日紹介する米国Taussig癌研究所からの論文はこのデシタビン使用量をさらに落とすことで、より高い効果が得られるという驚くべき結果を示す研究だ。タイトルは、「Evaluation of  noncytotoxic DNMT1-depleting therapy in patients with myelodysplastic syndromes （MDS患者に対する非細胞障害性DNMT１除去療法を検証する）」で、１月２６日号のJournal of Clinical Investigationに掲載されている。治験という観点からはさじ加減が多く、対照群はなく、予備的実験と位置付けたほうがいい。ただ考え方ははっきりしている。デシタビンの用量を細胞障害性のないところまで落として、長期に使えば、DNAメチル化に対する効果だけが得られるはずだと考えている。このため、これまでよりはるかに少ない用量、0.1-0.2mg/kg(3.5-7mg/平米)を週2日だけ毎週皮下に投与するプロトコルだ。実際には、患者さんの状態に合わせていろいろさじ加減を行っている。ただこの量だと、８０歳を越す高齢者でも吐き気もなく、長い人では１６１週、ほぼ３年にわたって同じ治療を続けている。効果だが、４３％に効果がみられ、そのうち４例で完全寛解が見られている。また、効果がなかったグループも36%で病気の進行が抑えられている。また、これまで予後因子として知られていた分子マーカーの発現に関わらず効果がある。ただ、完全寛解のグループでもデシタビンを中止すると再発するので、薬剤を飲み続ける必要があると言う問題はあるが、安い、副作用が少ない、効果がある、長期に続けられるという良い事づくめの結果だ。多くの患者さんに光が差したと思う。現役の時調べたいと思ったのは、まさにこの状態だった。なぜゲノム全体のメチル化を低下させるとMDSの異常が治るのか？残念ながら、私自身は参加できないが、ぜひ詳しい解析が進むことを願う。この結果、ガンのエピジェネティックスだけでなく、正常造血を理解する鍵も得られること間違いないと期待している。

これまで何回も紹介した、光を使って特定の脳細胞を刺激することを可能にした光遺伝学によって、生理学と解剖学の統合は全く新しいレベルに到達したようだ。研究を見ていると、特に行動や情動に関わる神経について、これまで証明が難しかったことが、続々わかってきたという印象を受ける。今日紹介するコロンビア大学からの論文は、渇きの感覚に応じて水を飲むという行動に関わる神経細胞の特定を光遺伝学で行った研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Thirst driving and suppressing signals encoded by distinct neural populations in the brain （渇きを誘導するシグナルと抑制するシグナルは脳の異なる細胞によって調節されている）」だ。この手法を使う研究は、まず調べたい過程に関わる神経の特定、その細胞特異的分子マーカーの特定、分子マーカー遺伝子座の操作、そして光を当てた時の行動観察と続く。この研究ではまず、渇きに反応する神経領域CVO(脳室周囲にある神経器官)のうちで渇きに反応する神経を特定し、その神経がCamKIIという分子を発現することを特定している。次に、このCamKII遺伝子座にCreという遺伝子を導入する。最後に、CVOをめがけて光に反応してチャネルが開くチャンネルロドプシン遺伝子をアデノウィルスベクターで注入すると、Creを発現している細胞だけでチャンネルロドプシンが発現し、光を当てると興奮するようになる。さて、こうして用意したマウスは、光を当てると、渇きとは無関係に水を飲む。なんと、体重の８％ぐらいは平気で飲むようになる。ところが、液体だったらなんでも飲むわけではない。水とは違う苦みや蜂蜜には光を当てても飛びつかない。また、水の中に強い苦みや濃い濃度の食塩が入っていると水と区別して飲まない。したがって、この神経が刺激されると、ともかく水に近いものを選択的に飲むようになる。この研究では、CamKII陽性細胞以外に、同じ領域に渇きで活性化される２種類の神経細胞を特定している。一つは、ETV-1遺伝子を発現しており、もう一つはVgat分子を発現している。この神経の機能を調べるため、今度はそれぞれの細胞にCreを導入して、そこにチャンネルロドプシンベクターを注入して、反応を調べた。このうちETV-1の発現はCamKIIと重なっており、この細胞を刺激してもマウスは水を飲むので、渇きに刺激される水を飲む行動を調節するのはETV-1/CamKII陽性細胞であると結論している。一方Vgat細胞を刺激すると、今度は水を飲む行動が極端に抑制される。しかし、塩や砂糖に対しては普通に反応するので、この神経は渇きに反応して、その感覚を抑える働きがあるのだろうと結論している。もちろんこの研究で私たちの渇きの全てがわかったわけではない。実際、水だけを選んで飲むというのはかなり複雑な反応だ。イオン濃度のセンサーから、行動開始、行動終了までまだまだ複雑な回路が想定される。しかし、光遺伝学はこの回路を全て明らかにするだろうと期待させるテクノロジーだ。だたもう少しすると大型動物、そしてヒトに応用した論文が出そうな気がする。今から身構えつつ期待しよう。

もっとも古くから知られているリン酸化酵素の一つにPKCがある。神戸大学の西塚・高井らによって精製されて以降、おそらく何千もの論文がこの分子について発表されたはずだ。このため、私たちはPKCのことならなんでもわかっていると思ってしまう。特にガンについては発がんプロモーターとして知られたフォルボルエステルがPKCを活性化することから、PKCはガンの増殖を促進するという常識が確立する。その後ガンのゲノム研究が進み、多くのガンでPKCの突然変異が発見された。これを見て私たちは「なるほど、PKCが突然変異を起こすと、多くのリン酸化酵素と同じでガン遺伝子として働くのか」と納得してしまう。幸い科学では、こんな時ドグマが本当かどうか確かめようとする疑い深い人が必ず現れる。今日紹介するカリフォルニア大学サンディエゴ校からの論文は、常識は疑えという教えを地で行く研究で、１月２９日豪のCell誌に掲載された。当然だと思う。タイトルは「Cancer-associated protein kinase C mutations reveal kinase’s role as tumor supperssor（ガンで見られるPKC 突然変異はPKCによるリン酸化がガン抑制に働いていることを明らかにした）」だ。常識といったが、遺伝子導入でガンができる一部のPKC（９種類の異なるPKCが存在する）を除いては、本当にPKCが発ガン遺伝子として働いているのかは明確ではなかったようだ。そこでこの研究では初心に戻って、様々なガンで同定されたPKCの突然変異が、実際にPKC活性を亢進させているのかどうか生化学的に調べるところから始めている。PKCの様々な場所に見つかった突然変異のPKC活性への影響を全部で４６種類調べたところ、驚くことに、全て活性化ではなく、機能が消失、あるいは低下している突然変異であることがわかった。さらに、がん細胞を使った細胞レベルの実験から、PKCの活性が低下するとがん細胞の増殖が亢進し、逆にPKCの活性が亢進するとガンの増殖が抑制されることを示している。すなわち、PKCは予想に反してガン遺伝子ではなく、ガン抑制遺伝子として重要な役割を演じていることが明らかにされたことになる。論文で明確に示されているのはこれだけで、PKCがガン抑制遺伝子として働くメカニズムについては幾つかの可能性が示されるにとどまっている。例えば発ガンと密接に関わることが明らかなp53の活性をWTというタンパク質を通して高めることでガンを抑制する可能性や、KRASガン遺伝子の活性をリン酸化を通して直接抑える可能性だ。実際p53やrasの突然変異が、PKC機能が低下するガンで多いことなど、様々な説得材料が示されると、なるほど常識は間違っていたと納得する。この結果を知った上で、ガンに対してPKC阻害剤の治験が行われ、散々な結果だったことを聞くと、特に患者さんに使うときにはなんでも疑ってかかることの大事さを再認識した。重要な論文だと思う。

交通事故で意識を失った子供に毎日お母さんが話しかけているうちに、ある時意識を取り戻すというのはドラマの定番だ。直感的には話しかけると脳が刺激されて、意識の回復が早まりそうなきがする。しかし、本当に話しかけることの効果があるのかを調べるためには、科学的検証が必要だ。今日紹介するノースウェスタン大学からの論文は、これに挑んだ研究で１月２３日号のNeuro-rehabilitation and neural repair誌に掲載された。タイトルは「Placebo-controlled trial of familiar auditory sensory training for acute severe traumatic brain injury:A preliminary report（知り合いの声によるトレーニングの脳外傷への影響をプラシーボ群と比較する：予備的研究）」だ。研究では、脳外傷で回復見込みがあるが、植物状態、あるいは意識障害の患者さんを無作為に２群に分け、片方にはヘッドフォンで知り合いの声、コントロールには何も聞かさないで、意識の回復を見ている。もちろん耳が聞こえているなど基本的な検査をしているので、最初５０人からスタートして、最後までフォローできた人は実験群４名、コントロール５名に減っている。そのため、統計的に有意差かどうかが明確でないため、予備的研究とタイトルに明記している。さて、聞かせた声だが、患者さんのよく知っている人に、患者さんとの共通の経験を１０分程度話してもらい、それを録音する。そのテープを１日４回、ノイズキャンセリングがついたヘッドフォンで６週間続けて聞かせた後、意識状態検査、および機能的MRIによる様々な音刺激に対する反応を検査し、回復状態を調べている。まず驚くのは、知り合いの声を聞かせた患者さんは全て意識が回復したが、コントロールでは５名中１名だけしか回復していない。次に、CNCと呼ばれる意識レベルのテストでも治療開始後２週ぐらいから意識レベルが回復する。最後に機能的MRI検査でも聴覚を通した認知機能が回復している。残念ながら、患者さんの数から考えると統計的には何も言えないようだが、私たちの直感に即した治療で、副作用もあるとは思えない。ぜひどんどん試したらと思う、清々しい研究だ。ただ一つ気になったのは、コントロール群の患者さんの家族もまた、普通の時間にはいろんな語りかけをしたのではないかと想像する。こういう研究は、最終的には統計的有意差を追求するより、結果を積み重ねるほうが理にかなっているような気がする。今後何を聞かせるか、誰の声で聞かせるかなど、調べたいことは多い。

無生物から生命が誕生する過程と同じく、言語の発生は間違いなく２１世紀科学の最重要課題だ。ただ、この問題は短い論文で切り込めるほど簡単ではなさそうで、私のような分野外の人間の目に触れるようになる論文は、どうしても生理学的視点から言語を調べている研究が多い。特に、言語成立と複雑な音声を可能にする発生のための解剖学的構造は研究が進んでいる。今日紹介するマイアミ大学を中心に、ドイツ、オランダが参加した共同論文もそんな例でアメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載された。「Climate, vocal folds and tonal languagees: connecting the physiological and geographic dots （気候、声帯、声調言語：生理学と地理学のデータを結合させる）」という興味を引くタイトルで思わず読んでしまった。現在実際に使われている言語の地理学は政治や民族の移動に影響されることが多く、気候の影響を受けることはないとされている。とはいえ私の直感でも、気候は確かに影響があると思う。同じラテン語系のオペラでも、口を大きく開けられるイタリア語と比べて口を閉じたように話すフランス語の歌は歌いにくいのではと思う。また、英国英語のほうが米国の英語と比べて明らかに口の開け方が少ない。おそらく寒いほど口を開けない言語になるのだろうと勝手に思っていた。この研究では気候、特に湿気と言語の関連を調べている。タイトルの声調言語（Tonal languagee）とは中国語の四声のように、音の調子を使って単語を区別する言語で、中国語以外にもタイ語など東南アジアの言語はこれに属している。まずこのグループは文献調査を中心に、声調言語のような微妙な音の高低の使い分けには声帯が常に湿っていることが重要であると結論している。その上で、ドイツマックスプランク研究所が収集した世界の言語地図に、複雑な声調を使うかどうかを重ね合わせ、複雑な声調言語のほとんどが高温多湿地帯に分布していることを示している。実際、声調の複雑と湿度が相関することや、モンテカルロ法を使ったシミュレーションで温度と湿度との相関を検証して、彼らの仮説の確かさを確認している。これらの結果から、声調言語は多湿でないと維持できないとい事、低温地区でも空気が乾燥しているため、複雑な声調言語の可能性は少ないなどの結論を引き出している。内容はこれだけだが、この論文を読むと声調言語が中国、東南アジアだけではなく、インドネシア、カシミール地区、そしてサハラ以南のアフリカに集積していることがわかり、物知りになる。その多くは消滅の危機にあるだろう。これを集め、データベースを作っているマックスプランク研究所にも敬意を抱く。しかし、声調言語がこれほど気候に影響されるとすると、地球温暖化の影響で言語がどう変わっていくかも今後は面白いテーマになるように感じた。中国語の未来を予想するのもまた言語生理学の使命だろう。

一般の人の興味を引くことはないテーマだが、ガン研究や生活習慣病の分野ではDNAのメチル化の重要性が広く理解されるようになってきた。これは、ゲノム全体にわたってDNAメチル化の状態を知ることができるようになり、重要な遺伝子の発現調節がメチル化の違いで狂わされていることが明らかになってきたからだ。ただ、膨大なゲノムに広く分布するメチル化部位を調節し、また維持しているメカニズムについてはわかっていないことが多い。DNMT1, DNMT3a,  DNMT3bがDNAを直接メチル化する酵素で、DNA複製時にすでに確立したメチル化部位を正確に新しく出来るDNA鎖に写し取っていくDNMT1についてはメカニズムも分かっているが、他の２つの酵素についてはわからないことが多かった（少なくとも私の頭の中での整理はついていなかった）。その意味で、今日紹介するスイス・バーゼルにあるフリードリッヒ・ミーシャー研究所からの論文は私の頭の整理には大変役立つ研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Genomic profiling of DNA methyltransferases reveals a role for DNMT3b in genic methylation （DNAメチル化酵素の結合部位のプロフィルの解析により遺伝子メチル化でのDNMT3bの役割が見えてくる）」だ。この研究の鍵は、DNMT3bなどのメチル化酵素が結合しているゲノム上の領域を解析できるようにしたことだろう。もちろん酵素をDNAに結合した状態で回収して、結合部分を特定する方法(Chip法と呼ばれている）はすでに広く普及しており、現役時代は私の研究室でも普通に行っていた。その意味で、どうしてDNMT3bの結合部位の解析が行われていなかったのか不思議だが様々なテクニカルな問題があったのだろうと想像する。この研究では、DNMT3bや他の遺伝子に標識をつけた細胞を使って、これらの分子が結合しているゲノム領域が調べられるようにしている。得られたプロファイルは他の分子の結合プロフィルと比べると、ピークがぼけていて、確かに解析は難しそうだ。そこをなんとか判読することができるようにするのは大変だったと思う。幸い、理研発生再生総合研究センターの岡野さんたちが樹立した全ての酵素が欠損したES細胞をコントロールとして用い、その細胞にDNMT3bだけを戻す実験から、DNMT3bの結合部位をよりはっきりと確かめることができている。このような道具を組み合わせて得られた結論をまとめると次のようになる。１）DNMT3bとDNMT2aの結合部位は異なっている、２）DNMT3bは転写が活発な部位に結合する、３）しかしプロモーターやエンハンサーなどの転写の中心には結合しない、４）DNMT3bはH3K36me3（３６番目のリジンがメチル化されたヒストン）に結合してその近くをメチル化する、５）こうしてメチル化される部位はgene bodyと呼ばれる遺伝子が転写されている場所に集中している。もし結論が正しければ、頭がすっきりして新しい想像が湧いてくる研究だと思った。少し専門的になるが、例えばこのgene bodyのメチル化はRNAを切り張りするスプライシングに関わるのではないかと想像されている。とすると、多くのガンで、RNAスプライスに関わる分子の異常が見られることとも関係するのかもしれない。バラバラだった現象が徐々に一つの話にまとまっていく気分が味わえる論文だった。ただ、プロファイリングの解釈は恣意的過ぎるかもしれないという懸念はある。それでも私としては、一つの視点が得られることで十分だ。バラバラで整理されずに現象が散らばっているより、ずっとましだ。

遺伝は、背の高さも含めて、私たちの体の様々なサイズを決める重要な要因になっている。背の高さと遺伝的多形についての研究はこれまでも数多くあり、例えば2010年にはNature Geneticsに、４０００人、３０万近いSNPから身長の多様性を説明する論文まででている。同じように、脳各部のサイズの決定にも遺伝的要因が関わる可能性を想像することはできるが、身長や体重と違って測定が大変で、ほとんど研究はない。今日紹介する２００近い施設が参加するコンソーシアムからの論文は、まさにこの大変な脳の測定を１３０００人というスケールで行った研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Common genetic variants influence human subcortical brain structures(ヒトの脳構造に影響を及ぼコモン遺伝的変異)」だ。繰り返すがこの研究では１３０００人というヨーロッパ人の全ゲノムレベルの遺伝子多型検査と、MRIを用いた脳各部の計測を行い、脳各部のサイズと相関する一塩基多形を探索している。大変な力仕事で、２００近い機関の協力が欠かせないのも理解できる。このプロジェクトの名前はENIGMA(enhancing neuro imaging gentics through meta analysis)で、多施設が独立で集めた脳イメージや脳機能検査結果を統合するコンソーシアムだ。エニグマというと、アラン・チューリングにより解読された第２次大戦中解けないとされたドイツの暗号機を思い出すが、おそらくこのプロジェクトもこのエピソードをかけて名前をつけているのだろう。結果だが、脳各部の大きさと相関する１０近くのコモンSNPが特定されている。この結果はすべて、他の１７０００人近いデータで調べ直して、確認している。研究自体はこれで終わりだが、一応見つかったSNPの意義について考察しているので、簡単に紹介しておこう。まず、これまで知られている脳疾患と相関するSNPとの関わりはほとんどなく、脳形態に関わる多形はそのまま病気に関わるものではないことが明らかになった。もっとも強い相関が見られたのがKTN1という遺伝子の近くに見つかった多形と脳幹部被殻のサイズだった。この遺伝子は小胞体輸送に係わる分子だ。他にも、軸索伸長に係わるDCC遺伝子座、神経細胞死を防ぐBCL2L1、シナプスのチャンネルの密度を決めるDLG2などの遺伝子座のSNPが、被殻のサイズと相関している。他にも海馬や脳幹尾部のサイズと相関するSNPも発見されている。これらの分子が脳各部のサイズ決定にどう関わるかは今後の課題だが、見つかった多形のほとんどは脳発生に関わる遺伝子で、発生過程での多様性を説明するための第一歩になるだろう。最後に、KTN1下流で見つかったSNPについて少し詳しく調べ、SNPがKTN1遺伝子の発現に関わっていること、この遺伝子の量が細胞自体の大きさを決めていること、これにより特定の被殻の構造変化が起こることを示している。まだまだはっきりしたシナリオが書けるというところまで行っているわけではないが、大変な量の仕事で、このようなコンソーシアムが進むヨーロッパは羨ましいと思う。どの本で読んだのかもう忘れたが、有名な脳科学者Brocaはフランス人の脳の容積が、ドイツ人の脳容積より大きいことを示すために、脳容積の正確な測り方の開発に執心したようだ。科学が大衆に迎合することの危険を教えてくれるエピソードだが、このコンソーシアムを見るとヨーロッパはこのようなナショナリズムを科学で乗り越えていることがよく理解できる。

米国において、2014年中にFDAが新たに稀少難病治療薬として承認した41品目の治療薬の抄録を公表しましたので、それにAASJで補ってEXCELに纏め掲載いたします。「商品名/一般名」をクリックすると、FDAホームページのODD(稀少難病薬指定)での各薬物の情報にリンクします。

2013年が32品目であったのに対して、昨年は41品目と22%増加しています。

これらの薬物の日本での適応症の状況を、難病情報センターのデータ( http://www.nanbyou.or.jp/ )を参照して、特定疾患治療研究事業(56疾患)および難治性疾患克服研究事業(130疾患：新たに公表された指定難病110疾患とも実質的に一致している）との関連について、現状を備考欄に記入しました。

これら41品目の適応症は、日本では未承認ですが、米国で承認されて、未承認薬等検討会議での検討必要要件を満たしましたので、我が国としての治療効果や疾病の実情を検討して、必要なら早急に対応すべきと思います。同検討会議は患者団体等からの追加承認の要望を常時受け付けています。　　　　　　　(田中邦大)

150119_OphanDrugApprovalsIn2014(FDA)

あらゆる分野の論文を乱読していると、「ここまでわかっていたのか」と感心する一方、「こんなこともわかっていなかったのか」と驚くこともしばしばだ。今日紹介するメリーランド大学からの論文は、加齢黄斑変性症の発症過程についての新説で、アメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載された。タイトルは「Identification of hydroxyapatite sperules provides new insight into subretinal pigment epithelial deposit formation in the aging eye（ハイドロオキシアパタイトの特定から生まれる、加齢に伴う目の色素上皮でおこる沈着物の形成に新しい考え）」だ。もともと加齢黄斑変性症は網膜色素上皮下に老廃物が沈着して起こると考えられてきたが、発症初期過程の解析はあまり行われず、加齢という言葉でおしまいにしていた。「どうしてこんなこともわかっていなかったのか？」と感じたと言ったが、この研究自体はかなり古典的で、特に変わった方法も使わずこの初期過程に焦点を当て解析している。このグループは色素上皮下に蓄積される沈着物の成因に興味を持っていたようだ。屍体から眼球を集め沈着物共通の物質がないかX線回折を用いて分析を進めるうち、不溶性のリン酸カルシウムであるハイドロオキシアパタイトを特定した。この発見が研究の全てで、あとはこれが黄斑変性症などにすすむ可能性を追求しているだけだ。まずこのハイドロオキシアパタイトは網膜色素上皮と脈絡膜の間に形成される。おそらくなんらかの原因で微小ではあってもリン酸カルシウムの結晶がまず形成される。次にこれが核となって、コレステロール、アミロイド、ヴィトロネクチン、補体因子などの分子が集まり沈着物を作る。もちろん同じ沈着物は黄斑部にも存在するため、おそらく変性症のトリガーになるだろうと推察している。残念ながら、実際の黄斑変性症でこのような構造がどのように存在しているのか、浸出型や萎縮型といった病系との関わりなどは全く示されていない。今後、実際の病眼を用いた研究が必要だろう。しかしこんな結晶が本当に存在するなら、早期診断も可能なはずだ。単純な発想と、古典的な方法で明らかになってきた現象は、臨床応用も簡単だと思う。ぜひ加齢黄斑変性症を防ぐという方向に研究が進んでくれることを期待する。